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11.5: Wirkstoff-Targets auf Prokaryoten-Mikroorganismen - Biologie

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Lernziele

  • Beschreiben Sie die Wirkmechanismen von Arzneimitteln, die die Zellwandbiosynthese, Proteinsynthese, Membranfunktion, Nukleinsäuresynthese und den Stoffwechselweg hemmen.

Eine wichtige Eigenschaft eines antimikrobiellen Arzneimittels ist die selektive Toxizität, was bedeutet, dass es mikrobielle Ziele selektiv abtötet oder deren Wachstum hemmt, während es dem Wirt nur minimalen oder keinen Schaden zufügt. Die meisten derzeit in der klinischen Anwendung befindlichen antimikrobiellen Arzneimittel sind antibakteriell, da die prokaryontische Zelle im Vergleich zu Pilzen, Parasiten und Viren eine größere Vielfalt an einzigartigen Zielen für selektive Toxizität bereitstellt. Jede Klasse von antibakteriellen Arzneimitteln hat einen einzigartigen Wirkmechanismus (die Art und Weise, wie ein Arzneimittel Mikroben auf zellulärer Ebene beeinflusst). Diese sind in Abbildung (PageIndex{1}) und Tabelle (PageIndex{1} zusammengefasst. ).

Tabelle (PageIndex{1}): Häufige antibakterielle Medikamente nach Wirkungsweise
WirkungsweiseZielWirkstoffklasse
Zellwandbiosynthese hemmenPenicillin-bindende Proteineβ-Lactame: Penicilline, Cephalosporine, Monobactame, Carbapeneme
Peptidoglycan-UntereinheitenGlykopeptide
Transport von Peptidoglycan-UntereinheitenBacitracin
Biosynthese von Proteinen hemmen30S ribosomale UntereinheitAminoglykoside, Tetracycline
50S ribosomale UntereinheitMakrolide, Lincosamide, Chloramphenicol, Oxazolidinone
Membranen aufbrechenLipopolysaccharid, innere und äußere MembranenPolymyxin B, Colistin, Daptomycin
Nukleinsäuresynthese hemmenRNARifamycin
DNAFluorchinolone
AntimetabolitenEnzym zur Synthese von FolsäureSulfonamide, Trimethoprim
Enzym zur Synthese von MykolsäureIsonicotinsäurehydrazid
Mykobakterieller Adenosintriphosphat (ATP)-Synthase-HemmerMykobakterielle ATP-SynthaseDiarylchinolin

Inhibitoren der Zellwandbiosynthese

Mehrere verschiedene Klassen von Antibiotika blockieren Schritte in der Biosynthese von Peptidoglycan, wodurch Zellen anfälliger für die osmotische Lyse werden (Tabelle (PageIndex{2})). Daher sind antibakterielle Mittel, die auf die Zellwandbiosynthese abzielen, in ihrer Wirkung bakterizid. Da menschliche Zellen kein Peptidoglycan herstellen, ist diese Wirkungsweise ein hervorragendes Beispiel für selektive Toxizität.

Penicillin, das erste entdeckte Antibiotikum, ist eines von mehreren Antibiotika innerhalb einer Klasse namens β-Lactame. Diese Gruppe von Verbindungen umfasst die Penicilline, Cephalosporine, Monobactame und Carbapeneme und ist durch das Vorhandensein eines β-Lactamrings gekennzeichnet, der sich in der zentralen Struktur des Wirkstoffmoleküls befindet (Abbildung (PageIndex{2})). Die β-Lactam-Antibiotika blockieren die Vernetzung von Peptidketten während der Biosynthese von neuem Peptidoglykan in der Bakterienzellwand. Sie sind in der Lage, diesen Prozess zu blockieren, da die β-Lactam-Struktur der Struktur der Peptidoglycan-Untereinheit ähnelt, die von dem quervernetzenden Transpeptidase-Enzym, auch bekannt als Penicillin-bindendes Protein (PBP), erkannt wird. Obwohl der β-Lactam-Ring unverändert bleiben muss, damit diese Medikamente ihre antibakterielle Aktivität beibehalten, haben strategische chemische Veränderungen an den R-Gruppen die Entwicklung einer Vielzahl halbsynthetischer β-Lactam-Medikamente mit erhöhter Wirksamkeit, erweitertem Wirkungsspektrum und längerer Zeit ermöglicht Halbwertszeiten für eine bessere Dosierung, unter anderem.

Penicillin G und Penicillin V sind natürliche Antibiotika aus Pilzen und wirken vor allem gegen grampositive bakterielle Krankheitserreger und einige wenige gramnegative bakterielle Krankheitserreger wie z Pasteurella multocida. Abbildung (PageIndex{2}) fasst die halbsynthetische Entwicklung einiger Penicilline zusammen. Hinzufügen einer Aminogruppe (-NH2) zu Penicillin G schufen die Aminopenicilline (d. h. Ampicillin und Amoxicillin), die ein erhöhtes Aktivitätsspektrum gegen mehr gramnegative Pathogene aufweisen. Darüber hinaus erhöhte die Zugabe einer Hydroxylgruppe (-OH) zu Amoxicillin die Säurestabilität, was eine verbesserte orale Absorption ermöglicht. Methicillin ist ein halbsynthetisches Penicillin, das entwickelt wurde, um die Ausbreitung von Enzymen (Penicillinasen) zu bekämpfen, die die anderen Penicilline inaktivieren. Der Wechsel der R-Gruppe von Penicillin G in die sperrigere Dimethoxyphenylgruppe bot einen Schutz des β-Lactam-Rings vor enzymatischer Zerstörung durch Penicillinasen, wodurch wir das erste Penicillinase-resistente Penicillin erhielten.

Cephalosporine enthalten ähnlich den Penicillinen einen β-Lactam-Ring (Abbildung (PageIndex{2})) und blockieren die Transpeptidase-Aktivität von Penicillin-bindenden Proteinen. Allerdings ist der β-Lactam-Ring von Cephalosporinen mit einem sechsgliedrigen Ring kondensiert und nicht mit dem fünfgliedrigen Ring, der in Penicillinen gefunden wird. Dieser chemische Unterschied verleiht Cephalosporinen eine erhöhte Resistenz gegenüber enzymatischer Inaktivierung durch β-Lactamasen. Der Wirkstoff Cephalosporin C wurde ursprünglich aus dem Pilz isoliert Cephalosporium acremonium in den 1950er Jahren und hat ein ähnliches Wirkungsspektrum wie Penicillin gegen grampositive Bakterien, ist jedoch gegen mehr gramnegative Bakterien aktiv als Penicillin. Ein weiterer wichtiger struktureller Unterschied besteht darin, dass Cephalosporin C zwei R-Gruppen besitzt, verglichen mit nur einer R-Gruppe für Penicillin, und dies sorgt für eine größere Vielfalt bei den chemischen Veränderungen und der Entwicklung halbsynthetischer Cephalosporine. Die Familie der halbsynthetischen Cephalosporine ist viel größer als die der Penicilline, und diese Medikamente wurden hauptsächlich aufgrund ihres Wirkungsspektrums in Generationen eingeteilt, wobei das Spektrum von den Schmalspektrum-Cephalosporinen der ersten Generation zu den Breitspektrum-Cephalosporinen der vierten Generation zunimmt Cephalosporine. Es wurde ein neues Cephalosporin der fünften Generation entwickelt, das gegen Methicillin-resistente wirksam ist Staphylococcus aureus (MRSA).

Die Carbapeneme und Monobactame besitzen ebenfalls einen β-Lactam-Ring als Teil ihrer Kernstruktur und hemmen die Transpeptidase-Aktivität von Penicillin-bindenden Proteinen. Das einzige klinisch verwendete Monobactam ist Aztreonam. Es ist ein Schmalspektrum-Antibiotikum mit Wirkung nur gegen gramnegative Bakterien. Im Gegensatz dazu umfasst die Familie der Carbapeneme eine Vielzahl halbsynthetischer Medikamente (Imipenem, Meropenem und Doripenem), die ein sehr breites Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative bakterielle Pathogene aufweisen.

Das Medikament Vancomycin, ein Mitglied einer Klasse von Verbindungen, die Glykopeptide genannt werden, wurde in den 1950er Jahren als natürliches Antibiotikum aus den Aktinomyceten entdeckt Amycolatopsis orientalis. Vancomycin hemmt ähnlich wie die β-Lactame die Zellwandbiosynthese und wirkt bakterizid. Im Gegensatz zu den β-Lactamen ähnelt die Struktur von Vancomycin jedoch nicht der von Zellwand-Peptidoglycan-Untereinheiten und inaktiviert nicht direkt Penicillin-bindende Proteine. Vancomycin ist vielmehr ein sehr großes, komplexes Molekül, das an das Ende der Peptidkette von Zellwandvorläufern bindet und eine strukturelle Blockade erzeugt, die den Einbau der Zellwanduntereinheiten in das wachsende N-Acetylglucosamin und N-Acetylmuraminsäure (NAM .) verhindert -NAG) Rückgrat der Peptidoglycan-Struktur (Transglycosylierung). Vancomycin blockiert auch strukturell die Transpeptidierung. Vancomycin ist bakterizid gegen grampositive bakterielle Krankheitserreger, aber nicht wirksam gegen gramnegative Bakterien, da es die schützende äußere Membran nicht durchdringen kann.

Das Medikament Bacitracin besteht aus einer Gruppe strukturell ähnlicher Peptidantibiotika, die ursprünglich aus Bacillus subtilis. Bacitracin blockiert die Aktivität eines spezifischen Zellmembranmoleküls, das für die Bewegung von Peptidoglycan-Vorläufern aus dem Zytoplasma zum Äußeren der Zelle verantwortlich ist, und verhindert letztendlich ihren Einbau in die Zellwand. Bacitracin ist gegen eine Vielzahl von Bakterien wirksam, einschließlich grampositiver Organismen, die auf der Haut vorkommen, wie z Staphylokokken und Streptokokken. Obwohl Bacitracin unter bestimmten Umständen oral oder intramuskulär verabreicht werden kann, hat es sich als nephrotoxisch (nierenschädigend) erwiesen. Daher wird es häufiger mit Neomycin und Polymyxin in topischen Salben wie Neosporin kombiniert.

Tabelle (PageIndex{2}): Medikamente, die die bakterielle Zellwandsynthese hemmen
WirkmechanismusWirkstoffklasseSpezifische MedikamenteNatürlich oder halbsynthetischAktivitätsspektrum
Interagieren Sie direkt mit PBPs und hemmen Sie die Transpeptidase-AktivitätPenicillinePenicillin G, Penicillin VNatürlichSchmalspektrum gegen grampositive und wenige gramnegative Bakterien
Ampicillin, AmoxicillinHalbsynthetischSchmalspektrum gegen grampositive Bakterien aber mit erhöhtem gramnegativem Spektrum
MethicillinHalbsynthetischSchmalspektrum nur gegen grampositive Bakterien, einschließlich Stämme, die Penicillinase produzieren
CephalosporineCephalosporin CNatürlichSchmalspektrum ähnlich wie Penicillin, aber mit erhöhtem gramnegativem Spektrum
Cephalosporine der ersten GenerationHalbsynthetischSchmalspektrum ähnlich wie Cephalosporin C
Cephalosporine der zweiten GenerationHalbsynthetischSchmalspektrum, aber mit erhöhtem Gram-Negativ-Spektrum im Vergleich zur ersten Generation
Cephalosporine der dritten und vierten GenerationHalbsynthetischBreites Spektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien, einschließlich einiger β-Lactamase-Produzenten
Cephalosporine der fünften GenerationHalbsynthetischBreites Spektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien, einschließlich MRSA
MonobactameAztreonamHalbsynthetischSchmalspektrum gegen gramnegative Bakterien, einschließlich einiger β-Lactamase-Produzenten
CarbapenemeImipenem, Meropenem, DoripenemHalbsynthetischBreitestes Spektrum der β-Lactame gegen grampositive und gramnegative Bakterien, darunter viele β-Lactamase-Produzenten
Große Moleküle, die an die Peptidkette von Peptidoglycan-Untereinheiten binden und die Transglycosylierung und Transpeptidierung blockierenGlykopeptideVancomycinNatürlichSchmales Spektrum nur gegen grampositive Bakterien, einschließlich multiresistenter Stämme
Blockieren Sie den Transport von Peptidoglycan-Untereinheiten durch die zytoplasmatische MembranBacitracinBacitracinNatürlichBreitband gegen grampositive und gramnegative Bakterien

Übung (PageIndex{1})

Beschreiben Sie die Wirkungsweise von β-Lactamen.

Inhibitoren der Proteinbiosynthese

Die zytoplasmatischen Ribosomen in Tierzellen (80S) unterscheiden sich strukturell von denen in Bakterienzellen (70S), was die Proteinbiosynthese zu einem guten selektiven Ziel für antibakterielle Medikamente macht. In diesem Abschnitt werden verschiedene Arten von Proteinbiosynthese-Inhibitoren diskutiert und in Abbildung (PageIndex{3}) zusammengefasst.

Proteinsynthese-Inhibitoren, die die 30S-Untereinheit binden

Aminoglykoside sind große, hochpolare antibakterielle Wirkstoffe, die an die 30S-Untereinheit bakterieller Ribosomen binden und die Korrekturfähigkeit des ribosomalen Komplexes beeinträchtigen. Diese Beeinträchtigung verursacht Fehlpaarungen zwischen Codons und Anticodons, was zur Produktion von Proteinen mit falschen Aminosäuren und verkürzten Proteinen führt, die in die zytoplasmatische Membran inserieren. Die Zerstörung der Zytoplasmamembran durch die fehlerhaften Proteine ​​tötet die Bakterienzellen ab. Die Aminoglykoside, zu denen Medikamente wie Streptomycin, Gentamicin, Neomycin und Kanamycin gehören, sind wirksame Breitspektrum-Antibiotika. Aminoglykoside haben sich jedoch als nephrotoxisch (schädigend für die Nieren), neurotoxisch (schädigend für das Nervensystem) und ototoxisch (schädigend für das Ohr) erwiesen.

Eine weitere Klasse antibakterieller Verbindungen, die an die 30S-Untereinheit binden, sind die Tetracycline. Im Gegensatz zu Aminoglykosiden sind diese Medikamente bakteriostatisch und hemmen die Proteinsynthese, indem sie die Assoziation von tRNAs mit dem Ribosom während der Translation blockieren. Natürlich vorkommende Tetracycline, die von verschiedenen Stämmen von produziert werden Streptomyces wurden erstmals in den 1940er Jahren entdeckt, und mehrere halbsynthetische Tetracycline, darunter Doxycyclin und Tigecyclin, wurden ebenfalls hergestellt. Obwohl die Tetrazykline ein breites Spektrum an bakteriellen Krankheitserregern abdecken, können Nebenwirkungen, die ihre Anwendung einschränken können, Phototoxizität, bleibende Verfärbung der sich entwickelnden Zähne und Lebertoxizität bei hohen Dosen oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sein.

Proteinsynthese-Inhibitoren, die die 50S-Untereinheit binden

Es gibt mehrere Klassen antibakterieller Wirkstoffe, die durch Bindung an die 50S-Untereinheit bakterieller Ribosomen wirken. Die antibakteriellen Makrolid-Wirkstoffe haben eine große, komplexe Ringstruktur und sind Teil einer größeren Klasse von natürlich produzierten Sekundärmetaboliten, den sogenannten Polyketiden, komplexen Verbindungen, die schrittweise durch die wiederholte Addition von Zwei-Kohlenstoff-Einheiten nach einem ähnlichen Mechanismus wie für Fettsäuresynthese. Makrolide sind bakteriostatische Breitbandwirkstoffe, die die Verlängerung von Proteinen blockieren, indem sie die Bildung von Peptidbindungen zwischen bestimmten Aminosäurekombinationen hemmen. Das erste Makrolid war Erythromycin. Es wurde 1952 von isoliert Streptomyces erythreus und verhindert eine Translokation. Halbsynthetische Makrolide umfassen Azithromycin und Telithromycin. Im Vergleich zu Erythromycin hat Azithromycin ein breiteres Wirkungsspektrum, weniger Nebenwirkungen und eine signifikant längere Halbwertszeit (1,5 Stunden für Erythromycin gegenüber 68 Stunden für Azithromycin), was eine einmal tägliche Dosierung und eine kurze 3-tägige Therapie ermöglicht (dh Zpac-Formulierung) für die meisten Infektionen. Telithromycin ist das erste Halbsynthetische innerhalb der Klasse der Ketolide. Obwohl Telithromycin eine erhöhte Wirksamkeit und Aktivität gegen Makrolid-resistente Krankheitserreger zeigt, hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) seine Anwendung auf die Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie beschränkt und verlangt die stärkste „Black-Box-Warnung“ für das Medikament wegen schwerwiegender Hepatotoxizität .

Die Lincosamide umfassen das natürlich produzierte Lincomycin und das halbsynthetische Clindamycin. Obwohl sie sich strukturell von Makroliden unterscheiden, ähneln Lincosamide in ihrer Wirkungsweise den Makroliden, da sie an die ribosomale 50S-Untereinheit binden und die Bildung von Peptidbindungen verhindern. Lincosamide sind besonders wirksam gegen Streptokokken- und Staphylokokkeninfektionen.

Das Medikament Chloramphenicol stellt eine weitere strukturell unterschiedliche Klasse von Antibiotika dar, die ebenfalls an das 50S-Ribosom binden und die Bildung von Peptidbindungen hemmen. Chloramphenicol, hergestellt von Streptomyces venezuelae, wurde 1947 entdeckt; 1949 wurde es das erste Breitbandantibiotikum, das von der FDA zugelassen wurde. Obwohl es ein natürliches Antibiotikum ist, lässt es sich auch leicht synthetisieren und war das erste antibakterielle Medikament, das synthetisch in Massenproduktion hergestellt wurde. Aufgrund seiner Massenproduktion, seines breiten Spektrums und seiner Fähigkeit, effizient in Gewebe einzudringen, wurde Chloramphenicol in der Vergangenheit zur Behandlung einer Vielzahl von Infektionen eingesetzt, von Meningitis über Typhus bis hin zu Konjunktivitis. Leider haben schwerwiegende Nebenwirkungen wie das tödliche Grey-Baby-Syndrom und die Unterdrückung der Knochenmarkproduktion seine klinische Rolle eingeschränkt. Chloramphenicol verursacht auch auf zwei verschiedene Arten Anämie. Ein Mechanismus beinhaltet das Targeting von mitochondrialen Ribosomen innerhalb hämatopoetischer Stammzellen, was zu einer reversiblen, dosisabhängigen Unterdrückung der Blutzellproduktion führt. Nach Beendigung der Chloramphenicol-Dosierung normalisiert sich die Blutzellenproduktion. Dieser Mechanismus unterstreicht die Ähnlichkeit zwischen 70S-Ribosomen von Bakterien und den 70S-Ribosomen in unseren Mitochondrien. Der zweite Mechanismus der Anämie ist idiosynkratisch (d. h. der Mechanismus ist nicht verstanden) und beinhaltet einen irreversiblen tödlichen Verlust der Blutzellenproduktion, der als aplastische Anämie bekannt ist. Dieser Mechanismus der aplastischen Anämie ist nicht dosisabhängig und kann sich nach Beendigung der Therapie entwickeln. Aufgrund von Toxizitätsproblemen ist die Verwendung von Chloramphenicol beim Menschen in den Vereinigten Staaten heute selten und auf schwere Infektionen beschränkt, die nicht mit weniger toxischen Antibiotika behandelt werden können. Da seine Nebenwirkungen bei Tieren viel weniger schwerwiegend sind, wird es in der Veterinärmedizin verwendet.

Die Oxazolidinone, einschließlich Linezolid, sind eine neue Breitbandklasse synthetischer Proteinsynthesehemmer, die an die ribosomale 50S-Untereinheit von grampositiven und gramnegativen Bakterien binden. Ihr Wirkmechanismus scheint sich jedoch etwas von dem der anderen bereits diskutierten Inhibitoren der 50S-Untereinheit-bindenden Proteinsynthese zu unterscheiden. Stattdessen scheinen sie die Bildung des Initiationskomplexes (Assoziation der 50S-Untereinheit, 30S-Untereinheit und anderer Faktoren) für die Translation zu stören, und sie verhindern die Translokation des wachsenden Proteins von der ribosomalen A-Stelle zur P-Stelle. Tabelle (PageIndex{3}) fasst die Proteinsynthese-Inhibitoren zusammen.

Tabelle (PageIndex{3}): Medikamente, die die bakterielle Proteinsynthese hemmen
Molekulares ZielWirkmechanismusWirkstoffklasseSpezifische MedikamenteBakteriostatisch oder bakterizidAktivitätsspektrum
30S-UntereinheitVerursacht Fehlpaarungen zwischen Codons und Anticodons, was zu fehlerhaften Proteinen führt, die sich in die zytoplasmatische Membran einfügen und diese zerstörenAminoglykosideStreptomycin, Gentamicin, Neomycin, KanamycinBakterizidBreites Spektrum
Blockiert die Assoziation von tRNAs mit RibosomenTetracyclineTetracyclin, Doxycyclin, TigecyclinBakterienhemmendBreites Spektrum
50S-UntereinheitBlockiert die Bildung von Peptidbindungen zwischen AminosäurenMakrolideErythromycin, Azithromycin, TelithromycinBakterienhemmendBreites Spektrum
Lincosamide

Lincomycin,

Clindamycin

Bakterienhemmend

Schmales Spektrum

Breites Spektrum

UnzutreffendChloramphenicolBakterienhemmendBreites Spektrum
Beeinträchtigt die Bildung des Initiationskomplexes zwischen 50S- und 30S-Untereinheiten und anderen Faktoren.OxazolidinoneLinezolidBakterienhemmendBreites Spektrum

Übung (PageIndex{2})

Vergleichen und kontrastieren Sie die verschiedenen Arten von Proteinsynthesehemmern.

Inhibitoren der Membranfunktion

Eine kleine Gruppe von Antibiotika zielt als Wirkmechanismus auf die Bakterienmembran ab (Tabelle (PageIndex{4})). Die Polymyxine sind natürliche Polypeptidantibiotika, die erstmals 1947 als Produkte von . entdeckt wurden Bacillus polymyxa; nur Polymyxin B und Polymyxin E (Colistin) wurden klinisch verwendet. Sie sind lipophil mit detergensähnlichen Eigenschaften und interagieren mit der Lipopolysaccharidkomponente der äußeren Membran gramnegativer Bakterien, wodurch letztendlich sowohl ihre äußere als auch ihre innere Membran zerstört und die Bakterienzellen abgetötet werden. Leider ist der Membran-Targeting-Mechanismus keine selektive Toxizität, und diese Medikamente zielen auch auf die Membran von Zellen in der Niere und im Nervensystem ab und schädigen sie, wenn sie systemisch verabreicht werden. Aufgrund dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen und ihrer schlechten Absorption aus dem Verdauungstrakt wird Polymyxin B in rezeptfreien topischen antibiotischen Salben (z Mikroben bei immungeschwächten Patienten oder bei Patienten, die sich bestimmten Bauchoperationen unterziehen. Das Auftreten und die Verbreitung multiresistenter Krankheitserreger hat jedoch dazu geführt, dass Colistin in Krankenhäusern vermehrt intravenös verabreicht wird, oft als letztes Mittel zur Behandlung schwerer Infektionen. Das antibakterielle Daptomycin ist ein zyklisches Lipopeptid, das von Streptomyces roseosporus das scheint wie die Polymyxine zu funktionieren, indem es sich in die bakterielle Zellmembran einfügt und diese zerstört. Im Gegensatz zu Polymyxin B und Colistin, die nur auf gramnegative Bakterien abzielen, zielt Daptomycin jedoch spezifisch auf grampositive Bakterien ab. Es wird typischerweise intravenös verabreicht und scheint gut verträglich zu sein und zeigt eine reversible Toxizität in der Skelettmuskulatur.

Tabelle (PageIndex{4}): Medikamente, die die Funktion der Bakterienmembran hemmen
WirkmechanismusWirkstoffklasseSpezifische MedikamenteAktivitätsspektrumKlinische Anwendung
Interagiert mit Lipopolysaccharid in der äußeren Membran gramnegativer Bakterien und tötet die Zelle durch die eventuelle Zerstörung der äußeren Membran und der zytoplasmatischen MembranPolymyxinePolymyxin BSchmales Spektrum gegen gramnegative Bakterien, einschließlich multiresistenter StämmeTopische Präparate zur Vorbeugung von Infektionen in Wunden
Polymyxin E (Colistin)Schmales Spektrum gegen gramnegative Bakterien, einschließlich multiresistenter StämmeOrale Dosierung zur Dekontamination des Darms zur Vorbeugung von Infektionen bei immungeschwächten Patienten oder Patienten, die sich einer invasiven Operation/einem invasiven Verfahren unterziehen.
Intravenöse Dosierung zur Behandlung schwerer systemischer Infektionen durch multiresistente Erreger
Setzt sich in die zytoplasmatische Membran grampositiver Bakterien ein, zerstört die Membran und tötet die ZelleLipopeptidDaptomycinSchmales Spektrum gegen grampositive Bakterien, einschließlich multiresistenter StämmeKomplizierte Infektionen der Haut und der Hautstruktur sowie Bakteriämie durch grampositive Erreger, einschließlich MRSA

Übung (PageIndex{3})

Wie hemmen Polymyxine die Membranfunktion?

Inhibitoren der Nukleinsäuresynthese

Einige antibakterielle Medikamente wirken, indem sie die Nukleinsäuresynthese hemmen (Tabelle (PageIndex{5})). Metronidazol ist beispielsweise ein halbsynthetisches Mitglied der Nitroimidazol-Familie, das auch ein Antiprotozoon ist. Es stört die DNA-Replikation in Zielzellen. Das Medikament Rifampin ist ein halbsynthetisches Mitglied der Rifamycin-Familie und wirkt, indem es die RNA-Polymerase-Aktivität in Bakterien blockiert. Die RNA-Polymerase-Enzyme in Bakterien unterscheiden sich strukturell von denen in Eukaryoten und sorgen für eine selektive Toxizität gegenüber Bakterienzellen. Es wird zur Behandlung einer Vielzahl von Infektionen verwendet, aber seine Hauptanwendung, oft in einem Cocktail mit anderen antibakteriellen Medikamenten, ist gegen Mykobakterien, die Tuberkulose verursachen. Trotz der Selektivität seines Mechanismus kann Rifampin Leberenzyme induzieren, um den Metabolismus anderer verabreichter Medikamente zu erhöhen (Antagonismus), was zu Hepatotoxizität (Lebertoxizität) führt und die Bioverfügbarkeit und therapeutische Wirkung der Begleitmedikamente negativ beeinflusst.

Ein Mitglied der Chinolon-Familie, einer Gruppe synthetischer Antibiotika, ist Nalidixinsäure. Es wurde 1962 als Nebenprodukt bei der Synthese von Chloroquin, einem Antimalariamittel, entdeckt. Nalidixinsäure hemmt selektiv die Aktivität der bakteriellen DNA-Gyrase und blockiert die DNA-Replikation. Chemische Modifikationen des ursprünglichen Chinolon-Rückgrats haben zur Bildung von Fluorchinolonen wie Ciprofloxacin und Levofloxacin geführt, die ebenfalls die Aktivität der DNA-Gyrase hemmen. Ciprofloxacin und Levofloxacin sind gegen ein breites Spektrum grampositiver oder gramnegativer Bakterien wirksam und gehören zu den am häufigsten verschriebenen Antibiotika zur Behandlung einer Vielzahl von Infektionen, einschließlich Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen, Bauchinfektionen und Hautinfektionen . Trotz ihrer selektiven Toxizität gegenüber DNA-Gyrase umfassen die mit verschiedenen Fluorchinolonen verbundenen Nebenwirkungen jedoch Phototoxizität, Neurotoxizität, Kardiotoxizität, Glukosestoffwechsel-Dysfunktion und ein erhöhtes Risiko für Sehnenrupturen.

Tabelle (PageIndex{5}): Medikamente, die die bakterielle Nukleinsäuresynthese hemmen
WirkmechanismenWirkstoffklasseSpezifische MedikamenteAktivitätsspektrumKlinische Anwendung
Hemmt die Aktivität der bakteriellen RNA-Polymerase und blockiert die Transkription, wodurch die Zelle abgetötet wirdRifamycinRifampinSchmales Spektrum mit Aktivität gegen grampositive und begrenzte Anzahl gramnegativer Bakterien. Auch aktiv gegen Mycobacterium tuberculosis.Kombinationstherapie zur Behandlung von Tuberkulose
Hemmt die Aktivität der DNA-Gyrase und blockiert die DNA-Replikation, wodurch die Zelle abgetötet wirdFluorchinoloneCiprofloxacin, Ofloxacin, MoxifloxacinBreites Spektrum gegen grampositive und gramnegative BakterienGroße Vielfalt an Haut- und systemischen Infektionen

Übung (PageIndex{4})

Warum zielen Inhibitoren der bakteriellen Nukleinsäuresynthese nicht auf Wirtszellen?

Inhibitoren von Stoffwechselwegen

Einige synthetische Medikamente kontrollieren bakterielle Infektionen, indem sie als Antimetaboliten wirken, kompetitive Inhibitoren für bakterielle Stoffwechselenzyme (Tabelle (PageIndex{6})). Die Sulfonamide (Sulfa-Medikamente) sind die ältesten synthetischen antibakteriellen Wirkstoffe und sind strukturelle Analoga von para-Aminobenzoesäure (PABA), ein frühes Zwischenprodukt der Folsäuresynthese (Abbildung (PageIndex{4})). Durch Hemmung des Enzyms, das an der Produktion von Dihydrofolsäure beteiligt ist, blockieren Sulfonamide die bakterielle Biosynthese von Folsäure und anschließend von Pyrimidinen und Purinen, die für die Nukleinsäuresynthese benötigt werden. Dieser Wirkmechanismus bewirkt eine bakteriostatische Wachstumshemmung gegen ein breites Spektrum grampositiver und gramnegativer Pathogene. Da der Mensch Folsäure aus der Nahrung aufnimmt, anstatt sie intrazellulär zu synthetisieren, sind Sulfonamide für Bakterien selektiv toxisch. Allergische Reaktionen auf Sulfonamide sind jedoch häufig. Die Sulfone sind Sulfonamiden strukturell ähnlich, werden aber heute außer zur Behandlung der Hansen-Krankheit (Lepra) nicht häufig verwendet.

Trimethoprim ist eine synthetische antimikrobielle Verbindung, die als Antimetabolit innerhalb des gleichen Folsäuresynthesewegs wie Sulfonamide dient. Trimethoprim ist jedoch ein strukturelles Analogon der Dihydrofolsäure und hemmt einen späteren Schritt im Stoffwechselweg (Abbildung (PageIndex{4})). Trimethoprim wird in Kombination mit dem Sulfa-Medikament Sulfamethoxazol zur Behandlung von Harnwegsinfektionen, Ohrenentzündungen und Bronchitis angewendet. Wie bereits erwähnt, ist die Kombination von Trimethoprim und Sulfamethoxazol ein Beispiel für eine antibakterielle Synergie. Bei alleiniger Anwendung verringert jeder Antimetabolit nur die Produktion von Folsäure auf ein Niveau, bei dem eine bakteriostatische Wachstumshemmung auftritt. Wenn sie jedoch in Kombination verwendet werden, verringert die Hemmung beider Schritte im Stoffwechselweg die Folsäuresynthese auf ein für die Bakterienzelle tödliches Maß. Aufgrund der Bedeutung von Folsäure während der fetalen Entwicklung sollten Sulfonamide und die Anwendung von Trimethoprim während der frühen Schwangerschaft sorgfältig erwogen werden.

Das Medikament Isoniazid ist ein Antimetabolit mit spezifischer Toxizität für Mykobakterien und wird seit langem in Kombination mit Rifampin oder Streptomycin zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt. Es wird als Prodrug verabreicht und erfordert eine Aktivierung durch die Wirkung eines intrazellulären bakteriellen Peroxidase-Enzyms, das Isoniazid-Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD) und Isoniazid-Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADP) bildet und letztendlich die Synthese der essentiellen Mykolsäure verhindert für mykobakterielle Zellwände. Mögliche Nebenwirkungen der Anwendung von Isoniazid sind Hepatotoxizität, Neurotoxizität und hämatologische Toxizität (Anämie).

Tabelle (PageIndex{6}): Antimetaboliten-Medikamente
Ziel des StoffwechselwegesWirkmechanismusWirkstoffklasseSpezifische MedikamenteAktivitätsspektrum
FolsäuresyntheseHemmt das Enzym, das an der Produktion von Dihydrofolsäure beteiligt istSulfonamideSulfamethoxazolBreites Spektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien
SulfoneDapson
Hemmt das Enzym, das an der Produktion von Tetrahydrofolsäure beteiligt istUnzutreffendTrimethoprimBreites Spektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien
MykolsäuresyntheseStört die Synthese von MykolsäureUnzutreffendIsoniazidSchmales Spektrum gegen Mykobakterium spp., einschließlich M. tuberkulose

Übung (PageIndex{5})

Wie zielen Sulfonamide und Trimethoprim selektiv auf Bakterien ab?

Inhibitor der ATP-Synthase

Bedaquilin, ein Vertreter der synthetischen antibakteriellen Wirkstoffklasse der Diarylchinolone, verwendet einen neuartigen Wirkmechanismus, der das Wachstum von Mykobakterien spezifisch hemmt. Obwohl der spezifische Mechanismus noch nicht aufgeklärt werden muss, scheint diese Verbindung die Funktion von ATP-Synthasen zu stören, möglicherweise durch Beeinträchtigung der Verwendung des Wasserstoffionengradienten für die ATP-Synthese durch oxidative Phosphorylierung, was zu einer verringerten ATP-Produktion führt. Aufgrund seiner Nebenwirkungen, einschließlich Hepatotoxizität und potenziell tödlicher Herzrhythmusstörungen, ist seine Anwendung schweren, ansonsten nicht behandelbaren Fällen von Tuberkulose vorbehalten.

Um mehr über die allgemeinen Prinzipien der antimikrobiellen Therapie und die Wirkungsweise von Bakterien zu erfahren, besuchen Sie die Antimicrobial Resistance Learning Site der Michigan State University, insbesondere die Seiten 6 bis 9.

Schlüsselkonzepte und Zusammenfassung

  • Antibakterielle Verbindungen zeigen selektive Toxizität, hauptsächlich aufgrund von Unterschieden zwischen prokaryotischen und eukaryotischen Zellstrukturen.
  • Inhibitoren der Zellwandsynthese, einschließlich der β-Lactame, das Glykopeptide, und Bacitracin, stören die Peptidoglycan-Synthese und machen Bakterienzellen anfälliger für osmotische Lyse.
  • Es gibt eine Vielzahl von bakteriellen Breitspektrum-Proteinsynthesehemmern, die selektiv auf das prokaryontische 70S-Ribosom abzielen, einschließlich solcher, die an die 30S-Untereinheit binden (Aminoglykoside und Tetracycline) und andere, die an die 50S-Untereinheit binden (Makrolide, Lincosamide, Chloramphenicol, und Oxazolidinone).
  • Polymyxine sind lipophile Polypeptidantibiotika, die auf die Lipopolysaccharidkomponente gramnegativer Bakterien abzielen und letztendlich die Integrität der äußeren und inneren Membranen dieser Bakterien zerstören.
  • Die Nukleinsäuresynthesehemmer Rifamycine und Fluorchinolone Ziel bakterieller RNA-Transkription bzw. DNA-Replikation.
  • Einige antibakterielle Medikamente sind Antimetaboliten, die als kompetitive Inhibitoren für bakterielle Stoffwechselenzyme wirken. Sulfonamide und trimethoprim sind Antimetaboliten, die die bakterielle Folsäuresynthese stören. Isoniazid ist ein Antimetabolit, der die Mykolsäuresynthese in Mykobakterien stört.

Mitwirkender

  • Nina Parker (Shenandoah University), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) und Brian M. Forster (Saint Joseph's University) mit vielen beitragende Autoren. Originalinhalt über Openstax (CC BY 4.0; Zugang kostenlos unter https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Arzneimittelresistenz bei eukaryontischen Mikroorganismen

Eukaryotische mikrobielle Krankheitserreger tragen weltweit wesentlich zu Krankheit und Tod bei. Obwohl ein Großteil ihrer Auswirkungen durch eine medikamentöse Therapie wie bei prokaryotischen Mikroorganismen kontrolliert werden kann, hat das Aufkommen von Arzneimittelresistenzen diese Behandlungsbemühungen bedroht. Hier diskutieren wir die Herausforderungen durch eukaryontische mikrobielle Krankheitserreger und wie diese den Herausforderungen der prokaryontischen Antibiotikaresistenz ähnlich sind oder sich von diesen unterscheiden. Die Therapien, die für mehrere wichtige eukaryotische Mikroorganismen verwendet werden, werden dann detailliert beschrieben und die Mechanismen beschrieben, die sie entwickelt haben, um diese Therapien zu überwinden. Das rasche Auftreten von Resistenzen und die begrenzte Pipeline neuer Arzneimitteltherapien stellen erhebliche Risiken für die globale Gesundheit dar und sind in den Entwicklungsländern besonders akut. Dennoch erläutern wir, wie die Integration neuer Technologien, biologischer Erkenntnisse, Epidemiologie und evolutionärer Analyse dazu beitragen kann, bestehende Therapien zu erhalten, das Aufkommen von Resistenzen zu antizipieren oder den Einsatz neuer Therapien zu optimieren.

Die Identifizierung und Anwendung von Antibiotika gehört zu den großen medizinischen Errungenschaften des 20. Jahrhunderts, die unzählige Leben retten konnten, indem sie das Infektionsrisiko durch Ansteckung, nach Verletzungen, Operationen oder bei immunsupprimierten Personen unter Kontrolle hielten. In nur 80 Jahren seit der Einführung von Penicillin haben sich jedoch Resistenzen gegen ein breites Spektrum von Antibiotika verbreitet, wobei das erhöhte Risiko durch multiresistente bakterielle Infektionen die Behandlungsmöglichkeiten stark einschränkt. Dies hat berechtigte Besorgnis und weltweite Aufmerksamkeit hervorgerufen, nicht nur in der medizinischen Fachwelt, sondern auch auf Regierungsebene, in den Medien und in der Öffentlichkeit 1 .

Obwohl es hauptsächlich zur Bekämpfung von prokaryontischen mikrobiellen Infektionen eingesetzt wird, wurde die Bedrohung durch eukaryontische Mikroorganismen auch durch therapeutische Medikamente eingedämmt – zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Krankheiten, die durch eukaryontische Parasiten und Pilze sowohl im Gesundheitsbereich von Mensch als auch von Tieren verursacht werden. These represent some of the most important disease-causing agents (Table 1), particularly in the tropics, where the distribution of a pathogen is frequently linked to the distribution of the arthropods that act as disease vectors. Such vector-borne parasites include malaria (Plasmodium spp.) and kinetoplastid parasites (Trypanosoma cruzi, which causes Chagas disease Trypanosoma brucei gambiense und T. b. rhodesiense, which cause human African trypanosomiasis (HAT) and 17 Leishmania spp., which cause a variety of cutaneous and visceral diseases). Other clinically important protozoan parasite species not considered here are transmitted either orally (Toxoplasma, Giardien und Entamoeba) or venereally (Trichomonas). Distinct from the many obligate eukaryotic unicellular parasites, opportunistic fungal pathogens are global in distribution and include Kandidat, Aspergillus spp., Cryptococcus und Pneumocystis spp.

The control of these eukaryotic pathogens has often involved therapies whose development predates the use of penicillin and which, in some cases, have unacceptable toxicity profiles 2 . Nonetheless, as with the rise of antimicrobial resistance in bacteria, resistance has emerged or is emerging against therapies targeting these eukaryotic microorganisms, with potentially devastating consequences for exposed populations. This has received far less attention than antibacterial resistance, despite some commonality in its underlying causes. Here, we detail how the control of eukaryotic microorganisms poses both similar and distinct challenges to that of bacterial pathogens, the drugs used to combat these pathogens, and the resistance mechanisms they are evolving. Finally, we discuss how the latest methodological approaches can anticipate the emergence of drug resistance and support new therapeutic approaches, either through the development of new drugs, the maintenance of existing therapies or through the use of alternative approaches to limit the spread of drug resistance.


14.5 Drug Resistance

Antimicrobial resistance is not a new phenomenon. In nature, microbes are constantly evolving in order to overcome the antimicrobial compounds produced by other microorganisms. Human development of antimicrobial drugs and their widespread clinical use has simply provided another selective pressure that promotes further evolution. Several important factors can accelerate the evolution of drug resistance . These include the overuse and misuse of antimicrobials, inappropriate use of antimicrobials, subtherapeutic dosing, and patient noncompliance with the recommended course of treatment.

Exposure of a pathogen to an antimicrobial compound can select for chromosomal mutations conferring resistance, which can be transferred vertically to subsequent microbial generations and eventually become predominant in a microbial population that is repeatedly exposed to the antimicrobial. Alternatively, many genes responsible for drug resistance are found on plasmids or in transposons that can be transferred easily between microbes through horizontal gene transfer (see How Asexual Prokaryotes Achieve Genetic Diversity). Transposons also have the ability to move resistance genes between plasmids and chromosomes to further promote the spread of resistance.

Mechanisms for Drug Resistance

There are several common mechanisms for drug resistance, which are summarized in Figure 14.18. These mechanisms include enzymatic modification of the drug, modification of the antimicrobial target, and prevention of drug penetration or accumulation.

Drug Modification or Inactivation

Resistance genes may code for enzymes that chemically modify an antimicrobial, thereby inactivating it, or destroy an antimicrobial through hydrolysis. Resistance to many types of antimicrobials occurs through this mechanism. For example, aminoglycoside resistance can occur through enzymatic transfer of chemical groups to the drug molecule, impairing the binding of the drug to its bacterial target. For β-lactams , bacterial resistance can involve the enzymatic hydrolysis of the β-lactam bond within the β-lactam ring of the drug molecule. Once the β-lactam bond is broken, the drug loses its antibacterial activity. This mechanism of resistance is mediated by β-lactamases , which are the most common mechanism of β-lactam resistance. Inactivation of rifampin commonly occurs through glycosylation , phosphorylation , or adenosine diphosphate (ADP) ribosylation, and resistance to macrolides and lincosamides can also occur due to enzymatic inactivation of the drug or modification.

Prevention of Cellular Uptake or Efflux

Microbes may develop resistance mechanisms that involve inhibiting the accumulation of an antimicrobial drug, which then prevents the drug from reaching its cellular target. This strategy is common among gram-negative pathogens and can involve changes in outer membrane lipid composition, porin channel selectivity, and/or porin channel concentrations. For example, a common mechanism of carbapenem resistance among Pseudomonas aeruginosa is to decrease the amount of its OprD porin, which is the primary portal of entry for carbapenems through the outer membrane of this pathogen. Additionally, many gram-positive and gram-negative pathogenic bacteria produce efflux pump s that actively transport an antimicrobial drug out of the cell and prevent the accumulation of drug to a level that would be antibacterial. For example, resistance to β-lactams, tetracyclines , and fluoroquinolones commonly occurs through active efflux out of the cell, and it is rather common for a single efflux pump to have the ability to translocate multiple types of antimicrobials.

Target Modification

Because antimicrobial drugs have very specific targets, structural changes to those targets can prevent drug binding, rendering the drug ineffective. Through spontaneous mutations in the genes encoding antibacterial drug targets, bacteria have an evolutionary advantage that allows them to develop resistance to drugs. This mechanism of resistance development is quite common. Genetic changes impacting the active site of penicillin-binding proteins (PBPs) can inhibit the binding of β-lactam drugs and provide resistance to multiple drugs within this class. This mechanism is very common among strains of Streptococcus pneumoniae , which alter their own PBPs through genetic mechanisms. In contrast, strains of Staphylococcus aureus develop resistance to methicillin ( MRSA ) through the acquisition of a new low-affinity PBP, rather than structurally alter their existing PBPs. Not only does this new low-affinity PBP provide resistance to methicillin but it provides resistance to virtually all β-lactam drugs, with the exception of the newer fifth-generation cephalosporins designed specifically to kill MRSA. Other examples of this resistance strategy include alterations in

  • ribosome subunits, providing resistance to macrolides, tetracyclines, and aminoglycosides
  • lipopolysaccharide (LPS) structure, providing resistance to polymyxins
  • RNA polymerase, providing resistance to rifampin
  • DNA gyrase, providing resistance to fluoroquinolones
  • metabolic enzymes, providing resistance to sulfa drugs , sulfones , and trimethoprim and
  • peptidoglycan subunit peptide chains, providing resistance to glycopeptides .

Target Overproduction or Enzymatic Bypass

When an antimicrobial drug functions as an antimetabolite, targeting a specific enzyme to inhibit its activity, there are additional ways that microbial resistance may occur. First, the microbe may overproduce the target enzyme such that there is a sufficient amount of antimicrobial-free enzyme to carry out the proper enzymatic reaction. Second, the bacterial cell may develop a bypass that circumvents the need for the functional target enzyme. Both of these strategies have been found as mechanisms of sulfonamide resistance . Vancomycin resistance among S. aureus has been shown to involve the decreased cross-linkage of peptide chains in the bacterial cell wall, which provides an increase in targets for vancomycin to bind to in the outer cell wall. Increased binding of vancomycin in the outer cell wall provides a blockage that prevents free drug molecules from penetrating to where they can block new cell wall synthesis.

Target Mimicry

A recently discovered mechanism of resistance called target mimicry involves the production of proteins that prevent drugs from binding to their bacterial cellular targets. Zum Beispiel, fluoroquinolone resistance by Mycobacterium tuberculosis can involve the production of a protein that resembles DNA. This protein is called MfpA (Mycobacterium fluoroquinolone resistance protein A). The mimicry of DNA by MfpA results in DNA gyrase binding to MfpA, preventing the binding of fluoroquinolones to DNA gyrase.

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Multidrug-Resistant Microbes and Cross Resistance

From a clinical perspective, our greatest concerns are multidrug-resistant microbes (MDRs) and cross resistance. MDRs are colloquially known as “ superbugs ” and carry one or more resistance mechanism(s), making them resistant to multiple antimicrobials. In cross-resistance , a single resistance mechanism confers resistance to multiple antimicrobial drugs. For example, having an efflux pump that can export multiple antimicrobial drugs is a common way for microbes to be resistant to multiple drugs by using a single resistance mechanism. In recent years, several clinically important superbugs have emerged, and the CDC reports that superbugs are responsible for more than 2 million infections in the US annually, resulting in at least 23,000 fatalities. 19 Several of the superbugs discussed in the following sections have been dubbed the ESKAPE pathogens . This acronym refers to the names of the pathogens ( Enterococcus faecium , Staphylococcus aureus , Klebsiella pneumoniae , Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginosa und Enterobakterien spp. ) but it is also fitting in that these pathogens are able to “escape” many conventional forms of antimicrobial therapy. As such, infections by ESKAPE pathogens can be difficult to treat and they cause a large number of nosocomial infections.

Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)

Methicillin, a semisynthetic penicillin, was designed to resist inactivation by β-lactamases. Unfortunately, soon after the introduction of methicillin to clinical practice, methicillin-resistant strains of S. aureus appeared and started to spread. The mechanism of resistance, acquisition of a new low-affinity PBP, provided S. aureus with resistance to all available β-lactams. Strains of methicillin-resistant S. aureus (MRSA) are widespread opportunistic pathogens and a particular concern for skin and other wound infections, but may also cause pneumonia and septicemia . Although originally a problem in health-care settings (hospital-acquired MRSA [HA-MRSA]), MRSA infections are now also acquired through contact with contaminated members of the general public, called community-associated MRSA (CA-MRSA). Approximately one-third of the population carries S. aureus as a member of their normal nasal microbiota without illness, and about 6% of these strains are methicillin resistant. 20 21

Micro Connections

Clavulanic Acid: Penicillin’s Little Helper

With the introduction of penicillin in the early 1940s, and its subsequent mass production, society began to think of antibiotics as miracle cures for a wide range of infectious diseases. Unfortunately, as early as 1945, penicillin resistance was first documented and started to spread. Greater than 90% of current S. aureus clinical isolates are resistant to penicillin. 22

Although developing new antimicrobial drugs is one solution to this problem, scientists have explored new approaches, including the development of compounds that inactivate resistance mechanisms. The development of clavulanic acid represents an early example of this strategy. Clavulanic acid is a molecule produced by the bacterium Streptococcus clavuligerus . It contains a β-lactam ring , making it structurally similar to penicillin and other β-lactams , but shows no clinical effectiveness when administered on its own. Instead, clavulanic acid binds irreversibly within the active site of β-lactamases and prevents them from inactivating a coadministered penicillin.

Clavulanic acid was first developed in the 1970s and was mass marketed in combination with amoxicillin beginning in the 1980s under the brand name Augmentin. As is typically the case, resistance to the amoxicillin-clavulanic acid combination soon appeared. Resistance most commonly results from bacteria increasing production of their β-lactamase and overwhelming the inhibitory effects of clavulanic acid, mutating their β-lactamase so it is no longer inhibited by clavulanic acid, or from acquiring a new β-lactamase that is not inhibited by clavulanic acid. Despite increasing resistance concerns, clavulanic acid and related β-lactamase inhibitors (sulbactam and tazobactam) represent an important new strategy: the development of compounds that directly inhibit antimicrobial resistance-conferring enzymes.

Vancomycin-Resistant Enterococci and Staphylococcus aureus

Vancomycin is only effective against gram-positive organisms, and it is used to treat wound infections, septic infections, endocarditis, and meningitis that are caused by pathogens resistant to other antibiotics. It is considered one of the last lines of defense against such resistant infections, including MRSA. With the rise of antibiotic resistance in the 1970s and 1980s, vancomycin use increased, and it is not surprising that we saw the emergence and spread of vancomycin-resistant enterococci (VRE) , vancomycin-resistant S. aureus (VRSA) , and vancomycin-intermediate S. aureus (VISA) . The mechanism of vancomycin resistance among enterococci is target modification involving a structural change to the peptide component of the peptidoglycan subunits, preventing vancomycin from binding. These strains are typically spread among patients in clinical settings by contact with health-care workers and contaminated surfaces and medical equipment.

VISA and VRSA strains differ from each other in the mechanism of resistance and the degree of resistance each mechanism confers. VISA strains exhibit intermediate resistance, with a minimum inhibitory concentration (MIC) of 4–8 μg/mL, and the mechanism involves an increase in vancomycin targets. VISA strains decrease the crosslinking of peptide chains in the cell wall, providing an increase in vancomycin targets that trap vancomycin in the outer cell wall. In contrast, VRSA strains acquire vancomycin resistance through horizontal transfer of resistance genes from VRE, an opportunity provided in individuals coinfected with both VRE and MRSA. VRSA exhibit a higher level of resistance, with MICs of 16 μg/mL or higher. 23 In the case of all three types of vancomycin-resistant bacteria, rapid clinical identification is necessary so proper procedures to limit spread can be implemented. The oxazolidinones like linezolid are useful for the treatment of these vancomycin-resistant, opportunistic pathogens, as well as MRSA.

Extended-Spectrum β-Lactamase–Producing Gram-Negative Pathogens

Gram-negative pathogens that produce extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) show resistance well beyond just penicillins. The spectrum of β-lactams inactivated by ESBLs provides for resistance to all penicillins , cephalosporins , monobactams , and the β-lactamase-inhibitor combinations, but not the carbapenems . An even greater concern is that the genes encoding for ESBLs are usually found on mobile plasmids that also contain genes for resistance to other drug classes (e.g., fluoroquinolones , aminoglycosides , tetracyclines ), and may be readily spread to other bacteria by horizontal gene transfer . These multidrug-resistant bacteria are members of the intestinal microbiota of some individuals, but they are also important causes of opportunistic infections in hospitalized patients, from whom they can be spread to other people.

Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacteria

The occurrence of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) and carbapenem resistance among other gram-negative bacteria (e.g., P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii , Stenotrophomonas maltophila ) is a growing health-care concern. These pathogens develop resistance to carbapenems through a variety of mechanisms, including production of carbapenemases (broad-spectrum β-lactamases that inactivate all β-lactams, including carbapenems), active efflux of carbapenems out of the cell, and/or prevention of carbapenem entry through porin channels . Similar to concerns with ESBLs, carbapenem-resistant, gram-negative pathogens are usually resistant to multiple classes of antibacterials, and some have even developed pan-resistance (resistance to all available antibacterials). Infections with carbapenem-resistant, gram-negative pathogens commonly occur in health-care settings through interaction with contaminated individuals or medical devices, or as a result of surgery.

Multidrug-Resistant Mycobacterium tuberculosis

The emergence of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis ( XDR-TB ) is also of significant global concern. MDR-TB strains are resistant to both rifampin and isoniazid , the drug combination typically prescribed for treatment of tuberculosis. XDR-TB strains are additionally resistant to any fluoroquinolone and at least one of three other drugs ( amikacin , kanamycin , or capreomycin ) used as a second line of treatment, leaving these patients very few treatment options. Both types of pathogens are particularly problematic in immunocompromised persons, including those suffering from HIV infection. The development of resistance in these strains often results from the incorrect use of antimicrobials for tuberculosis treatment, selecting for resistance.


Abstrakt

The success of mechanism-based drug discovery depends on the definition of the drug target. This definition becomes even more important as we try to link drug response to genetic variation, understand stratified clinical efficacy and safety, rationalize the differences between drugs in the same therapeutic class and predict drug utility in patient subgroups. However, drug targets are often poorly defined in the literature, both for launched drugs and for potential therapeutic agents in discovery and development. Here, we present an updated comprehensive map of molecular targets of approved drugs. We curate a total of 893 human and pathogen-derived biomolecules through which 1,578 US FDA-approved drugs act. These biomolecules include 667 human-genome-derived proteins targeted by drugs for human disease. Analysis of these drug targets indicates the continued dominance of privileged target families across disease areas, but also the growth of novel first-in-class mechanisms, particularly in oncology. We explore the relationships between bioactivity class and clinical success, as well as the presence of orthologues between human and animal models and between pathogen and human genomes. Through the collaboration of three independent teams, we highlight some of the ongoing challenges in accurately defining the targets of molecular therapeutics and present conventions for deconvoluting the complexities of molecular pharmacology and drug efficacy.


​Chemical Mutagens

​Various types of chemical mutagens interact directly with DNA either by acting as nucleoside analogs or by modifying nucleotide bases. Chemikalien genannt nucleoside analogs are structurally similar to normal nucleotide bases and can be incorporated into DNA during replication (Figure 4). These base analogs induce mutations because they often have different base-pairing rules than the bases they replace. Other chemical mutagens can modify normal DNA bases, resulting in different base-pairing rules. For example, nitrous acid deaminates cytosine, converting it to uracil. Uracil then pairs with adenine in a subsequent round of replication, resulting in the conversion of a GC base pair to an AT base pair. Nitrous acid also deaminates adenine to hypoxanthine, which base pairs with cytosine instead of thymine, resulting in the conversion of a TA base pair to a CG base pair.

Chemical mutagens known as intercalating agents work differently. These molecules slide between the stacked nitrogenous bases of the DNA double helix, distorting the molecule and creating atypical spacing between nucleotide base pairs (Figure 4). As a result, during DNA replication, DNA polymerase may either skip replicating several nucleotides (creating a Streichung) or insert extra nucleotides (creating an Einfügen). Either outcome may lead to a Frameshift-Mutation. Combustion products like polycyclic aromatic hydrocarbons are particularly dangerous intercalating agents that can lead to mutation-caused cancers. The intercalating agents ethidium bromide und Acridinorange are commonly used in the laboratory to stain DNA for visualization and are potential mutagens.

Figur 3. (a) 2-aminopurine nucleoside (2AP) structurally is a nucleoside analog to adenine nucleoside, whereas 5-bromouracil (5BU) is a nucleoside analog to thymine nucleoside. 2AP base pairs with C, converting an AT base pair to a GC base pair after several rounds of replication. 5BU pairs with G, converting an AT base pair to a GC base pair after several rounds of replication. (b) Nitrous acid is a different type of chemical mutagen that modifies already existing nucleoside bases like C to produce U, which base pairs with A. This chemical modification, as shown here, results in converting a CG base pair to a TA base pair. Figur 4. Intercalating agents, such as acridine, introduce atypical spacing between base pairs, resulting in DNA polymerase introducing either a deletion or an insertion, leading to a potential frameshift mutation.​

11.5: Drug Targets on Prokaryote Microorganisms - Biology

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Editor’s Choice-Artikel basieren auf Empfehlungen der wissenschaftlichen Herausgeber von MDPI-Zeitschriften aus der ganzen Welt. Die Herausgeber wählen eine kleine Anzahl von kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Artikeln aus, die ihrer Meinung nach für Autoren besonders interessant oder in diesem Bereich wichtig sind. Ziel ist es, eine Momentaufnahme einiger der spannendsten Arbeiten zu geben, die in den verschiedenen Forschungsbereichen der Zeitschrift veröffentlicht wurden.


Schau das Video: Was sind Bakterien?? (Juli 2022).


Bemerkungen:

  1. Eberhardt

    Interessante Seite, aber Sie sollten weitere Informationen hinzufügen

  2. Duane

    Details sind dabei sehr wichtig, da Ihnen ohne sie sofort unnötiger Unsinn einfallen kann

  3. Golrajas

    Dein Beitrag hat mich zum Nachdenken gebracht, um viel nachzudenken * ...

  4. Tearle

    Ich kann mich jetzt nicht an der Diskussion beteiligen - keine Freizeit. Ich möchte frei sein - um ihren Standpunkt zu sichern.

  5. Rhadamanthus

    Ich verstehe diese Frage. Ich lade zur Diskussion ein.

  6. Pedro

    Schlechter Geschmack was es



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