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Werden in mRNA-Impfstoffen kodierte Proteine ​​glykosyliert?

Werden in mRNA-Impfstoffen kodierte Proteine ​​glykosyliert?


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Der jüngste Hype um den neuen mRNA-Impfstoff gegen COVID-19 (oder sars-ncov-2) brachte mich dazu, über das Prinzip des mRNA-Impfstoffs nachzudenken. Aus meiner biochemischen Ausbildung habe ich entnommen, dass menschliche Proteine ​​normalerweise glykosyliert sind.

Ich dachte, dass, wenn die mRNA-Impfstoff-kodierten Proteine ​​durch die menschliche posttranslationale Maschinerie glykosyliert würden, ein anderes Epitop als das nicht glykosylierte aufweisen würde.

Obwohl ich verstehe, dass die polyklonalen Antikörper auf viele verschiedene Epitope abzielen, scheint mir, dass die Leistung des auf diese Weise erhaltenen Antikörperschutzes begrenzt sein könnte.

Ich habe dies ein wenig recherchiert und es scheint Techniken zu geben, um die Glykosilierungsmaschinerie zu vermeiden.

Meine Fragen sind im Wesentlichen:

  • Würden Proteine, die von mRNA-Impfstoffen kodiert werden, glykosyliert (wenn nicht abgeschwächt)?
  • Wenn ja, wenden die Impfstoffentwickler dann einige Methoden an, um die Glykosylierung zu umgehen?
  • Wenn ja und keine Mitigation implementiert wurde, zählen wir dann nur auf den Zufall, dass zumindest ein Teil der Proteinoberfläche das gleiche Epitop wie das ursprüngliche Zielprotein aufweist?

Gefundene Quellen:

Bitte verzeihen Sie mir mein Englisch und eventuelle Tippfehler. :)


Experten warnen: mRNA-Impfstoffe können irreversible DNA-Schäden verursachen

LilaSkyz

Experten warnen: mRNA-Impfstoffe können irreversible DNA-Schäden verursachen

HAF
4. Dezember 2020

von Cassie B.
Es gibt viele Gründe, die vielen COVID-19-Impfstoffe zu vermeiden, die uns aufgedrängt werden, aber Robert F. Kennedy Jr. von Children’s Health Defense hat kürzlich auf einige der besorgniserregendsten Aspekte dieser Impfstoffe aufmerksam gemacht.
Seine größte Sorge ist die Tatsache, dass die Boten-RNA- oder mRNA-Impfstoffe die ersten Impfstoffe in der Geschichte sind, die direkt in das genetische Material von Patienten eingreifen und es verändern, was gesundheitliche, ethische und moralische Probleme aufwirft.

Bei diesen Impfstoffen wird eine Sequenz von genetischem RNA-Material, das in einem Labor hergestellt wurde, in den Körper injiziert, wo es in die Zellen eindringt und ihre proteinerzeugenden Ribosomen übernimmt, um das berühmte Spike-Protein des Coronavirus zu produzieren, das ihm das kronenähnliche Aussehen verleiht das hat seinen Namen inspiriert.
Dann sollte Ihr Körper, zumindest theoretisch, darauf trainiert werden, das Virus zu bekämpfen, wenn er später darauf stößt.
Kurz gesagt, diese Impfstoffe verwandeln Ihre Körperzellen in Fabriken, die Proteine ​​​​produzieren, die eine erregerspezifische Immunantwort auslösen.
mRNA-Impfstoffe werden in einigen Kreisen für ihre bahnbrechende Technologie gefeiert, und obwohl sie einige Vorteile gegenüber herkömmlichen Impfstoffen haben, bleibt die Tatsache bestehen, dass wir einfach nichts über ihre langfristigen Auswirkungen wissen.
Obwohl wir definitiv nicht herunterspielen wollen, wie verheerend diese Krankheit für einen kleinen Prozentsatz der Patienten sein kann, könnten die massiven Impfkampagnen, die viele Länder auf der ganzen Welt starten möchten, einen großen Prozentsatz der Bevölkerung einem großen Teil der Bevölkerung aussetzen von unbekannten Problemen.


Zusammenfassung des Autors

Obwohl im 19. Jahrhundert die erste erfolgreiche Impfung gegen die Tollwutvirusinfektion von Louis Pasteur durchgeführt wurde, erliegen jedes Jahr etwa 50.000 Patienten, vor allem Kinder, einer Tollwutinfektion, da weltweit keine wirksamen kostengünstigen Impfstoffe zur Verfügung stehen. Die hier vorgestellte Arbeit beschreibt die Schutzfähigkeit eines solchen Impfstoffkandidaten basierend auf einer nicht-replizierenden Boten-RNA (mRNA). Hier heben wir die Wirksamkeit dieses Impfstofftyps in einem Mausmodell mit einer sehr tödlichen Virusinfektion hervor und demonstrieren die Induktion akzeptierter Schutzkorrelate bei Hausschweinen. Die Ergebnisse erweitern und verstärken unsere bisherigen Arbeiten zu mRNA-basierten Impfstoffen zum Schutz vor Influenza. Die Daten aus Tollwut- und Influenza-Studien, zusammen mit der erhöhten Thermostabilität (Manuskript in Vorbereitung) und der geplanten Kosteneffizienz der Produktion legen nahe, dass nicht-replizierende mRNA-basierte Impfstoffe ein attraktives und vielversprechendes Format für die Entwicklung schützender Impfstoffe gegen eine breite Reihe von Infektionskrankheiten.

Zitat: Schnee M, Vogel AB, Voss D, Petsch B, Baumhof P, Kramps T, et al. (2016)Ein mRNA-Impfstoff, der das Tollwutvirus-Glykoprotein kodiert, induziert Schutz vor tödlicher Infektion bei Mäusen und Korrelate des Schutzes bei erwachsenen und neugeborenen Schweinen. PLoS Negl Trop Dis 10(6): e0004746. https://doi.org/10.1371/journal.ptd.0004746

Editor: Charles E. Rupprecht, Wistar Institute, VEREINIGTE STAATEN

Empfangen: 4. Januar 2016 Akzeptiert: 6. Mai 2016 Veröffentlicht: 23. Juni 2016

Urheberrechte ©: © 2016 Schnee et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License vertrieben wird und die uneingeschränkte Verwendung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium gestattet, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle angegeben werden.

Datenverfügbarkeit: Alle relevanten Daten sind in der Veröffentlichung und den Begleitinformationen enthalten.

Finanzierung: Die Arbeit wurde durch folgende KMU-innovativ-Stipendien unterstützt: 0315802, 031A061A und 031A061C. KMU-innovativ ist ein Innovationsprogramm des Bundes-Ministeriums für Bildung und Forschung (BMBF Deutschland) für KMU (Website: https://www.bmbf.de/de/kmu-innovativ-561.html). Die Geldgeber spielten keine Rolle beim Studiendesign, der Datenerhebung und -analyse, der Entscheidung zur Veröffentlichung oder der Erstellung des Manuskripts.

Konkurrierende Interessen: Ich habe die Richtlinien der Zeitschrift gelesen und die Autoren dieses Manuskripts haben die folgenden konkurrierenden Interessen: MS, DV, BP, PB und TK sind oder waren Angestellte von CureVac. Die Autoren MS, TK, BP und LS werden als Erfinder einer Patentanmeldung für einen Tollwutimpfstoff von CureVac genannt.


Re: Thrombose nach Covid-19-Impfung

Sehr geehrter Herausgeber
Nachdem ich die Antworten, insbesondere von Camilo und Merchant, gelesen habe, muss ich mir mein Urteil über die relative Sicherheit von Astra Zeneca im Vergleich zu Pfizer vorbehalten.

Konkurrierende Interessen: Hatte zwei AstraZeneca-Jabs

Thrombose-, Spike- und Komplementaktivierung bei COVID19

Sowohl die Impfstoffe als auch CoVID19 induzieren eine sehr ähnliche atypische Koagulopathie (1). Da das Spike-Protein das einzige gemeinsame Merkmal ist, scheint es wahrscheinlich, dass der pathogene Mechanismus sowohl für die seltenen Nebenwirkungen des Impfstoffs als auch für die Infektion diese virale Komponente umfasst. Ein ungewöhnliches Merkmal des SARS-CoV2-Spikes besteht darin, dass das Protein sowohl in Viren als auch in Impfstoffen stark glykosyliert ist und die getragenen Glykosyleinheiten unterschiedlich von der Wirtszelle abhängen, in der das Protein exprimiert wird (2). Die Bedeutung der angeborenen Immunität bei der SARS-CoV2-Infektion ist allgemein anerkannt und umfasst neben der Interferon-Antwort auch eine Reihe anderer Plasmaproteine, allen voran das Komplement (3), das kürzlich mit der Aktivierung der Gerinnungskaskade in Verbindung gebracht wurde (4 ).

Es ist daher interessant festzustellen, dass einer der drei Wege der Komplementaktivierung über den alternativen Weg erfolgt, ausgelöst durch den Nachweis anomaler Glykosylierungsmuster, die sowohl in Wirtszellen als auch in Krankheitserregern gefunden werden (4). Somit ist ein einfacher pathophysiologischer Mechanismus für die Koagulopathie, die sowohl bei CoVID19 als auch bei den seltenen Impfreaktionen beobachtet wurde, besteht darin, dass die anomale Aktivierung des alternativen Komplementweges, ausgelöst durch das hyperglykosylierte Spike-Protein, und dies tatsächlich direkt nachgewiesen wurde (5).

Darüber hinaus ist es interessant festzustellen, dass in der Längsschnittanalyse der Immunantwortmarker bei CoVID19 die Aktivierung von Komplement bei leichten SARS-CoV2-Infektionen beobachtet wurde, bevor die Immunantworthersteller auftraten, die mit einer schwereren Erkrankung korrelieren (3)

1. Cines Douglas B., Bussel James B.. (2021) SARS-CoV-2-Impfstoff-induzierte immunthrombotische Thrombozytopenie. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMe2106315.
2. Brun J et al. Die Analyse der SARS-CoV-2-Spike-Glykosylierung zeigt die Freisetzung eines Impfstoffkandidaten bioRxiv 2020.11.16.384594 doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.16.384594
3.Bergamaschi L et al. Verzögerte Bystander-CD8-T-Zell-Aktivierung, frühe Immunpathologie und anhaltende Dysregulation kennzeichnen schweres COVID-19. medRxiv 2021.01.11.20248765 doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.11.20248765
4. Kenawy HI, Boral I Bevington Ein Komplement-Koagulations-Cross-Talk: Ein potenzieller Mediator der physiologischen Aktivierung des Komplements durch niedrigen pH-Wert. Frontiers in Immunology, 06. Mai 2015, 6:215. doi: 10.3389/fimmu.2015.00215
5. Yu J, Yuan X, Chen H, Chaturvedi S, Braunstein EM, Brodsky RA. Die direkte Aktivierung des alternativen Komplementweges durch SARS-CoV-2-Spike-Proteine ​​wird durch die Faktor-D-Hemmung blockiert. Blut. 2020 Okt 29136(18):2080-2089. doi: 10.1182/blood.2020008248.

Konkurrierende Interessen: Keine konkurrierenden Interessen

Re: Thrombose nach Covid-19-Impfung

Es wurden Vergleiche zwischen dem AstraZeneca-Impfstoff und der kombinierten oralen Kontrazeptiva im Hinblick auf die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines thrombotischen Ereignisses gezogen. Schätzungen zufolge betrifft eine Thrombose im Zusammenhang mit der kombinierten oralen Antibabypille etwa 1 von 1000 Frauen, was deutlich mehr ist als die des AstraZeneca-Impfstoffs – 1 von 25000 (Lantos, 2021). Es sollte beachtet werden, dass seit den Berichten über Thrombosen im AstraZeneca-Impfstoff keine weit verbreitete Kritik an der Pille aufgekommen ist, jedoch viele aufgrund der Berichte über diese seltenen thrombotischen Ereignisse zögerlich und sogar gegen die Verabreichung des Impfstoffs waren.

Vielleicht ist die landesweite Zurückhaltung gegenüber dem AstraZeneca-Impfstoff eher auf eine Voreingenommenheit in der Medienberichterstattung zurückzuführen. Diese Verzerrung könnte auf die einzigartige Situation des AstraZeneca-Impfstoffs zurückzuführen sein, der während einer beispiellosen Pandemie als einer der ersten klinische Studien mit einer solchen Geschwindigkeit durchlief, und die Geschwindigkeit der Einführung hat besondere Aufmerksamkeit auf seltene, aber schwere Nebenwirkungen gelenkt, die möglicherweise nicht auftreten zu anderen Zeiten von den Medien berichtet wurde. Ein verstärkter Fokus auf diese seltenen thrombotischen Ereignisse sollte in einen besseren Kontext gestellt werden.

Das Risiko einer zentralen Venenthrombose ist nach Covid-19 deutlich höher als nach Erhalt des AstraZeneca-Impfstoffs, und das Risiko von Hirnblutgerinnseln durch die Krankheit ist 10-mal höher als das des Impfstoffs (Torjesen, 2021). Die Impfzögerlichkeit war in jüngeren Gruppen am höchsten, wobei die Verbreitung von Fehlinformationen über soziale Medien ein wesentlicher Faktor war (Mehta, 2021). Die Zusammenfassung des Autors, dass die Öffentlichkeit den Impfstoff akzeptieren sollte, da die Vorteile die Risiken zu überwiegen scheinen, spiegelt die vom NHS geförderte Botschaft wider. Vielleicht würde dann eine ausgewogenere Erfassung der Statistiken und der Vorteile des Impfstoffs die Spekulationen und Resistenzen gegen den AstraZeneca-Impfstoff reduzieren. Beamte des öffentlichen Gesundheitswesens sind möglicherweise am besten in der Lage, mit den Medien zu interagieren, um dies der breiten Öffentlichkeit zu vermitteln.

Lantos, E., 2021. Covid: Frauen sollten die Pille angesichts der Angst vor einem Blutgerinnsel weiter einnehmen. [online] BBC-Nachrichten. Verfügbar unter: [Zugriff am 20. April 2021].
Torjesen, I., 2021. Covid-19: Das Risiko für zerebrale Blutgerinnsel durch Krankheiten ist zehnmal höher als durch Impfungen, Studienergebnisse. BMJ, S. 1005.
Mehta, A., 2021. COVID-19-Impfstoff zögern bei Schwarzen in britischen Hälften, neue Daten deuten darauf hin. [online] Sky-Nachrichten. Verfügbar unter: [Zugriff am 21. April 2021].

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Re: Thrombose nach Covid-19-Impfung

Ist Tozinameran (der Pfizer/BioNTech-Impfstoff) sicherer als ChAdOx1 (der Oxford-AstraZeneca-Impfstoff)? Der Oxford-AstraZeneca-Impfstoff kann ein extrem seltenes und sehr ausgeprägtes Syndrom von zerebraler Venensinusthrombose, Thrombozytopenie und Antikörpern gegen den Thrombozytenfaktor 4 verursachen, wie Professor Hunter vorschlägt, aber wir müssen die Gesamtrisiken der Impfstoffe kennen, nicht dies spezifisches Risiko. Es ist unwahrscheinlich, dass wir die Reaktion aus spontanen Berichten über unerwünschte Arzneimittelwirkungen entdecken, die erfordern, dass der Berichterstatter einen Zusammenhang zwischen einem Schaden und einem Impfstoff vermutet und diesen dann meldet. Die Zahl der Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen bezüglich des Oxford-AstraZeneca-Impfstoffs stieg in der Woche bis zum 5. April 2021 um über 10 %, wahrscheinlich als Folge des Medieninteresses. Trotzdem zeigen die MHRA-Daten, dass nach ungefähr 15,4 Millionen Dosen des Pfizer/BioNTech-Impfstoffs 314 Berichte über tödliche Reaktionen (etwa 20 pro Million) vorliegen, während für den Oxford-AstraZeneca-Impfstoff nach 21,6 Millionen Dosen 521 tödliche Reaktionen aufgetreten sind ( etwa 24 pro Million) wurden gemeldet.

Solange nicht sorgfältig durchgeführte Kohorten- und Fallkontrollstudien das Gegenteil belegen, wäre es falsch, den Schluss zu ziehen, dass ein Impfstoff sicherer ist als ein anderer. Im Vergleich zu den meisten Arzneimitteln, bei denen eine Reaktion, die bei weniger als 1 von 10.000 auftritt, als „sehr selten“ eingestuft wird, scheinen Covid-19-Impfstoffe äußerst sicher zu sein. In der Zwischenzeit ist es am besten, jeden Verdacht auf eine schwerwiegende Nebenwirkung eines Covid-19-Impfstoffs zu melden.

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Zu früh, um dem AstraZeneca-Impfstoff den Verdienst einer Lockerung der Sperrung zuzusprechen, und sein Zusammenhang mit Thrombose ist immer noch besorgniserregend

In einem kürzlich erschienenen Leitartikel über Thrombose nach der Impfung des AstraZeneca Covid-19-Impfstoffs [1]⁠ zitiert Prof. Hunter leider die Ergebnisse einer Beobachtungsstudie von Public Health England (PHE), die als nicht begutachteter Vorabdruck verfügbar ist [2]⁠ , aus der hervorgeht, dass sich in der Studie eine Einzeldosis des AstraZeneca-Impfstoffs als wirksam zur Vorbeugung des Todes erwiesen hat. Die Studienautoren erklären stattdessen, dass „es aufgrund der späteren Einführung dieses Impfstoffs [im Vergleich zur Einführung des Pfizer-Impfstoffs] nicht genügend Follow-up gab, um die Wirkung [des AstraZeneca-Impfstoffs] auf die Sterblichkeit zu beurteilen“.

Der Leitartikel schließt mit der Aussage, dass „es nach wie vor der Fall ist, dass der Nutzen des AstraZeneca-Impfstoffs die Risiken für alle Erwachsenenaltersgruppen bei weitem überwiegt, insbesondere wenn das Potenzial für eine lange Covid-Erkrankung in Betracht gezogen wird“. In einem früheren Absatz schreibt Prof. Hunter jedoch, dass „die Ausnahme die Altersgruppe der 20-29-Jährigen ist, für die die Risiko-Nutzen-Gleichung feiner ausgewogen ist, wenn die Übertragung durch die Gemeinschaft gering ist.“ Anschließend wird das Risiko von Blutgerinnseln durch die Impfung mit dem Risiko durch die Einnahme der Antibabypille verglichen. Der Vergleich ergänzt nicht das Argument von Prof. Hunter, dass auch für jüngere Erwachsene die Schaden-Nutzen-Gleichung bei der Einnahme des AstraZeneca-Impfstoffs günstig ist. Die jeweiligen ungewollten Folgen der beiden Fälle, d. h. Tod durch Covid-19 und ungewollte Schwangerschaft, haben extrem unterschiedliche absolute Eintrittswahrscheinlichkeiten. Daher sind auch die jeweiligen Nutzenpotenziale von Präventionsmaßnahmen gegen sie sehr unterschiedlich.

Eine gesunde Frau in der Altersgruppe 20-29, die eine Schwangerschaft vermeiden möchte und gleichzeitig eine sexuelle Beziehung mit ihrem Partner voll genießen möchte, hätte ein maximal hohes 1-in-1-Risiko, schwanger zu werden, wenn sie die Antibabypille oder andere Verhütungsmaßnahmen nicht einnimmt (vorausgesetzt offensichtlich, dass das Paar reproduktiv gesund ist). Dieselbe Frau, die das Angebot des AstraZeneca-Impfstoffs ablehnt, hat stattdessen laut einem eigenen PHE-Bericht vom Januar 2021 [3]⁠ ein äußerst geringes Risiko, an Covid-19 zu erkranken und daran zu sterben, von weniger als 2 von 100.000. Die gesunde Frau hätte tatsächlich ein geringeres Risiko, da die meisten 20-29-jährigen Menschen, die an Covid-19 sterben, relevante Komorbiditäten haben. Darüber hinaus kann diese Frau die mit einer Covid-19-Pandemie verbundenen Risiken weiter reduzieren, indem sie ihr Verhalten in Bezug auf Infektionspräventions- und -kontrollmaßnahmen persönlich kontrolliert, selbst wenn sie den Impfstoff ablehnt. Umgekehrt verliert sie nach der Impfung die Kontrolle über die bekannten und unbekannten Schäden durch die Impfung. Ihr Körper, ihre Wahl.

Am wichtigsten ist, dass die Europäische Arzneimittel-Agentur jetzt im Abschnitt Nebenwirkungen der Packungsbeilage des AstraZeneca-Impfstoffs (jetzt in Europa in Vaxzevria umbenannt) angibt: „Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen) – Blutgerinnsel häufig an ungewöhnlichen Orten (z Gehirn, Darm, Leber, Milz) in Kombination mit einem niedrigen Blutplättchenspiegel“ [4]⁠. Daher wird dieses Risiko in Europa jetzt mit 1 zu 10.000 angegeben, im Gegensatz zu dem beruhigenderen 1 zu 250.000 im Vereinigten Königreich. Ich habe in einer früheren Schnellantwort kurz den Grund für die Diskrepanz dargelegt, der möglicherweise teilweise auf die Ineffizienz der britischen Pharmakovigilanz-Infrastruktur zurückzuführen ist [5]⁠.

Interessant ist übrigens, dass Nachrichten oft die tatsächlich extrem kleinen Zahlen des Schadensrisikos durch die AstraZeneca-Impfung darstellen, aber selten die tatsächlich extrem kleinen Zahlen der Wahrscheinlichkeit eines Impfnutzens angeben – was ganz anders ist als die gut beworbenen AstraZeneca Impfstoffwirksamkeitszahl – in bestimmten Bevölkerungsgruppen. Nur mit beiden Zahlen lässt sich eine Schaden-Nutzen-Gleichung abschätzen. Stattdessen werden oft nicht hilfreiche Vergleiche mit dem Risiko von Schäden durch übliche Erkrankungen oder Behandlungen wie die Antibabypille präsentiert, die nichts mit Covid-19 zu tun haben.

Schließlich schreibt Prof. Hunter, dass „ohne den AstraZeneca-Impfstoff zweifelhaft wäre, dass die Krankenhauseinweisungen in Großbritannien so stark zurückgegangen wären wie sie, was die Entlassung aus der Sperrung verzögert hätte.“ Aus den Zahlen des Amtes für nationale Statistik [6]⁠ geht jedoch hervor, dass der Rückgang der Todesfälle und Krankenhauseinweisungen, der kurz vor dem Frühjahr 2021 einsetzte, im Großen und Ganzen den Rückgang im Frühjahr 2020 widerspiegelt, der ohne die Verabreichung von Impfstoffen an Millionen von Menschen weltweit eingetreten war Bevölkerung, die vermutlich insgesamt eine geringe Immunität gegen Covid-19 aufwies. Daher könnte es ebenso sinnvoll sein, die jüngsten sinkenden Zahlen auf Lockdown-Maßnahmen, die bei beiden Gelegenheiten ergriffen wurden, oder auf ein Maß an Herdenimmunität zu verweisen, das durch frühere Infektionen seit dem Ausbruch der Pandemie oder durch natürliche Immunität erreicht wurde [7]⁠ . Oder vielleicht hat Covid-19 eine starke saisonale Komponente, die mit mehreren Faktoren zusammenhängen könnte [8]⁠, die möglicherweise zumindest einen Teil der Schwankungen in beiden Jahren erklären.

Die Unsicherheit über die wahre Ursache rückläufiger Todesfälle und Krankenhauseinweisungen ergibt sich aus dem Beobachtungscharakter der vorliegenden vorläufigen Analysen. Die Wahrheit ist wahrscheinlich, dass eine Kombination aller oben genannten Faktoren eine Rolle spielt. Mit den aktuellen Beweisen fühlt es sich jedoch wie reine Spekulation an, dem AstraZeneca-Impfstoff den Großteil des Verdienstes für die Lockerung der Sperrung zuzuordnen.

[1] P. R. Hunter, Thrombose nach Covid-19-Impfung., BMJ. 373 (2021) n958. https://doi.org/10.1136/bmj.n958.
[2] JL Bernal, N. Andrews, C. Gower, J. Stowe, C. Robertson, E. Tessier, R. Simmons, S. Cottrell, R. Roberts, M. O'Doherty, K. Brown, C. Cameron, D. Stockton, J. McMenamin, M. Ramsay, Frühe Wirksamkeit der COVID-19-Impfung mit BNT162b2-mRNA-Impfstoff und ChAdOx1-Adenovirus-Vektor-Impfstoff bei symptomatischen Erkrankungen, Krankenhauseinweisungen und Mortalität bei älteren Erwachsenen in England, MedRxiv. (2021) 2021.03.01.1252652. https://doi.org/10.1101/2021.03.01.21252652.
[3] Public Health England, COVID-19 bestätigte Todesfälle in England (bis 31. Januar 2021): Bericht, (2001). https://www.gov.uk/government/publications/covid-19-reported-sars-cov-2-. .
[4] Europäische Arzneimittel-Agentur, Anhang I – Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Vaxzevria), (2021). https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vaxzevria-pre. .
[5] M. T. Suadoni, Pharmakovigilanz muss verbessert werden (Rapid response to https://doi.org/10.1136/bmj.n931 ), BMJ. (2021). https://www.bmj.com/content/373/bmj.n931/rr-16.
[6] Amt für nationale Statistik, wöchentlich registrierte Todesfälle in England und Wales, vorläufig: Woche bis 2. April 2021, (2021). https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/birthsdeathsandmarri. .
[7] Britische Gesellschaft für Immunologie, Immunität und COVID-19, (2021). https://www.immunology.org/sites/default/files/BSI_Briefing_Note_2021_im. .
[8] K. O’reilly, J. Edmunds, A. Bennet, J. Reid, P. Horby, C. Noakes, Seasonality and its impact on COVID-19, Sage 63. (2020) 1–10.

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CoViD-19 Menorrhagie, Metrorrhagie oder postmenopausale Blutungen nach der Impfung und potenzielles Risiko einer impfstoffinduzierten Thrombozytopenie bei Frauen

Viele Frauen auf der ganzen Welt klagen nach der CoViD-Impfung über Unregelmäßigkeiten ihrer Menstruationsblutung, einige haben starke Menstruationsblutungen (Menorrhagie), einige Blutungen vor Fälligkeit ihrer Periode oder häufige Blutungen (Metrorrhagie/Polymenorrhoe), während einige über postmenopausale Blutungen klagen.

Ab dem 05.04.2021 gibt es

958 Fälle von Menstruationsstörungen nach der Impfung, einschließlich vaginaler Blutungen, die in den Berichten über unerwünschte Ereignisse der MHRA verzeichnet wurden. Mit dem CoViD-Impfstoff AstraZeneca traten zweimal mehr Fälle von Menstruationsstörungen auf als mit Pfizer (643 bzw. 315) [1]. Es wird erwartet, dass die tatsächlichen Fallzahlen viel höher sind als die in den Pharmakovigilanz-Systemen erfassten Zahlen, da sich viele Frauen in unterschiedlichen kulturellen Kontexten möglicherweise unwohl gefühlt haben, darüber zu sprechen, möglicherweise nicht dachten, dass es sich um eine Impfung handelt, oder von ihren Ärzten nicht dazu ermutigt wurden, einen offiziellen Bericht in das Meldesystem für unerwünschte Ereignisse einzureichen.

In jüngster Zeit gab es Berichte über Blutungen, Blutgerinnsel und Thrombozytopenie nach der Verabreichung von CoViD-19-Impfstoffen, die Bedenken hinsichtlich der Sicherheit genetischer Impfstoffe für Personen mit vorbestehenden Gerinnungsstörungen oder Personen, die bestimmte Medikamente einnehmen, aufkommen ließen. Aufsichtsbehörden haben Patienten und medizinisches Fachpersonal auch gewarnt, wachsam zu sein und unverzüglich medizinische Hilfe zu suchen, wenn sie typische Symptome einer zerebralen venösen Sinusthrombose (CVST), einem potenziell tödlichen Blutgerinnsel im Gehirn, auftraten [2,3]. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels überarbeitet und Thrombozytopenie (sehr niedrige Thrombozytenzahl) als „häufige“ Nebenwirkung (d. h. 1 von 100 bis 1 von 10) von Vaxzevria, d. h. dem CoViD-Impfstoff AstraZeneca, aufgeführt [4]. Die Pharmakovigilanz-Daten deuten auch darauf hin, dass Thrombozytopenie auch eine häufige Beobachtung ist, gefolgt von mRNA-CoViD-Impfstoffen wie Pfizer oder Moderna.

Die „starke Menstruationsblutung“ wurde bereits bei Frauen mit zugrunde liegenden Thrombozytenerkrankungen berichtet [5]. Es ist plausibel, dass die impfstoffinduzierte Thrombozytopenie eine Erklärung für die jüngsten Fälle schwerer Menstruationsblutungen bei Frauen in verschiedenen Ländern nach der CoViD-19-Impfung sein könnte. Der erhebliche Blutverlust bei vielen Frauen kann zu schwerer Anämie führen, die Thrombozytopenie weiter verschlimmern und daher das Risiko von Blutungen und Blutgerinnseln deutlich erhöhen.

Ärzten und medizinischem Personal an vorderster Front wird empfohlen, Frauen zu ermutigen, starke Menstruationsblutungen oder andere außergewöhnliche Blutungsereignisse nach der Impfung formell in das Meldesystem für unerwünschte Impfstoff-Ereignisse zu melden und unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen. Gesundheitsbehörden und Aufsichtsbehörden werden ebenfalls gebeten, diese Vorfälle zu untersuchen und weitere Warnungen herauszugeben, da dies möglicherweise ein frühes Anzeichen für eine potenziell tödliche durch Impfung induzierte prothrombotische Thrombozytopenie sein kann, die bei jüngeren Frauen zu seltenen CVST-Ereignissen führt. Einige Frauen mit Vorerkrankungen oder Frauen, die bestimmte Medikamente einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, nach der Impfung schwere Nebenwirkungen zu erleiden, und Frühwarnungen können dazu beitragen, Leben zu retten.

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Könnte die Verteilung von CoViD-Impfstoffen nach der Injektion im Gehirn die seltenen tödlichen Ereignisse der zerebralen venösen Sinusthrombose (CVST) erklären?

Die jüngsten Berichte über zerebrale venöse Sinusthrombose (CVST) nach der Verabreichung von CoViD-19 viralen Vektorimpfstoffen (AZ/Oxford und J&J/Janssen) weisen ein besonderes klinisches Erscheinungsbild mit Blutungen, Blutgerinnseln und Thrombozytopenie auf.

Wir haben zuvor einen Mechanismus vorgeschlagen [1-2], um die impfstoffinduzierte prothrombotische Immunthrombozytopenie (VIPIT) zu erklären und berichteten, dass die genetischen CoViD-19-Impfstoffe (sowohl auf viralen als auch auf nicht-viralen Vektor-basiert) Thrombozyten oder Megakaryozyten direkt infizieren können, die mRNA . auslösen Translation und nachfolgende Spike-Proteinsynthese intrazellulär. Dies kann möglicherweise zu einer Autoimmunreaktion gegen Blutplättchen und Megakaryozyten führen. Die daraus resultierende Thrombozytopenie kann zu inneren Blutungen und spontanen Blutgerinnseln führen. Wir schlugen auch vor, dass die erhöhten Kreislaufspiegel von Akute-Phase-Proteinen, wie sie in den präklinischen Impfstoffstudien an Tieren beobachtet wurden, ebenfalls dazu beitragen können, das hämostatische System auf ein erhöhtes thrombotisches Potenzial zu bringen [3].

Die Pharmakovigilanz-Daten bestätigten die CVST-Inzidenz bei allen genetischen Impfstoffen (viraler oder nicht-viraler Vektor). B. AstraZeneca und J&J/Janssen) als diejenigen, denen mRNA-Impfstoffe injiziert wurden. Wir haben uns daher die präklinischen Studien dieser Impfstoffe angesehen, um ihre Bioverteilung im Körpergewebe (z.

Obwohl die modernen viralen Vektoren, die in CoViD-Impfstoffen verwendet werden, stummgeschaltet (replikationsdefizient) sind, enthält jede Dosis des Impfstoffs eine sehr hohe Viruslast (z. B. 50 Milliarden Viruspartikel pro Dosis bei Ox/AZ oder J&J/Janssen CoViD- 19 Impfstoffe gegenüber 100 Milliarden Viruspartikeln pro Dosis beim Sputnik-V). Es ist unwahrscheinlich, dass die Viruspartikel an der Injektionsstelle auf die Muskeln beschränkt bleiben, die sie im Körper verteilen und durch das Lymphsystem abfließen können. Ihr scheinbares Verteilungsvolumen ist wahrscheinlich sehr hoch. Die Bioverteilung von ChaAdOx1-haltigem HBV in BALB/c-Mäusen (Studie 0841MV38.001) zeigte die höchsten Virusspiegel an der Injektionsstelle, jedoch wurden auch nach 24 Stunden Injektion in allen anderen Geweben (einschließlich Blut, Gehirn, Herz, Leistenlymphknoten, Niere, Leber, Lunge, Gonaden und Milz). Die proportionale Gewebeverteilung viraler Vektoren in den Körpergeweben abseits der Injektionsstelle nahm wahrscheinlich mit der Zeit zu, jedoch wurde die Bioverteilung über 24 Stunden nach der Verabreichung hinaus nicht untersucht. Die Bioverteilung von ChAdOx1, das für nCoV-19 kodiert, nach intramuskulärer Injektion in Mäuse (Studie 514559) war zum Zeitpunkt der behördlichen Zulassung noch im Gange [4]. Die Studie 514559 zielte darauf ab, die Bioverteilung von ChAdOx1 nCoV-19 im Knochenmark, Gehirn, Rückenmark, Ischiasnerv und anderen Körpergeweben zu untersuchen. Die Daten aus dieser Studie sind noch nicht öffentlich zugänglich, aber dies könnte Beweise für die Impfstoffabgabe im Gehirn liefern. Wir stimmen daher Ihrer Anmerkung zu, dass alle im Besitz der Aufsichtsbehörden befindlichen impfstoffbezogenen Daten und Analysen ohne weitere Verzögerungen vollständig veröffentlicht werden müssen.

In Ermangelung der Ergebnisse der Studie 514559 bestätigt die Bioverteilung von ChaAdOx1 HBV in Mäusen (Studie 0841MV38.001) jedoch die Abgabe des Impfstoffs in das Hirngewebe. Der Impfstoff kann daher die Gehirnzellen anregen, CoViD-Spike-Proteine ​​zu produzieren, die zu einer Immunantwort gegen Gehirnzellen führen können, oder er kann eine durch Spike-Protein induzierte Thrombose auslösen. Dies könnte die besonderen Vorkommnisse des tödlichen CVST erklären, die bei viralen Vektor-basierten CoViD-19-Impfstoffen beobachtet wurden. Es gibt sehr wenige öffentlich zugängliche Informationen, um die Bioverteilung aller genetischen Impfstoffe zu beurteilen. Es wird jedoch erwartet, dass, wenn sie für den im Impfstoff verwendeten viralen Vektor charakteristisch ist, die anderen Impfstoffe, die eine ähnliche Technologie verwenden, ebenfalls zu demselben führen können Sicherheits-Bedenken. Einige Beispiele für diese Impfstoffe umfassen AstraZeneca/Oxford (Adenoviraler Vektor des Schimpansen), J&J/Janssen (Adenoviraler Vektor des Menschen 26), CanSinoBio (Adenoviraler Vektor 5 des Menschen) und Sputnik V (Adenovirale Vektoren des Menschen 26 und 5).

Für COVID-19-mRNA-Impfstoff (Pfizer oder Moderna) wurden keine Bioverteilungsstudien an Tieren durchgeführt. Die Surrogatstudien mit Luciferase und Festlipid-Nanopartikeln (Pfizer) bestätigen eine Bioverteilung in die Leber und andere Körpergewebe über die Verabreichungsstelle hinaus [5]. Für Moderna bestätigt die Bioverteilung von mRNA-1647 (kodierend für CMV-Gene), formuliert in einem ähnlichen Lipid-Nanopartikel-Abgabesystem, eine Bioverteilung über die Injektionsstelle hinaus, insbesondere wurde die Verteilung auf die Lymphknoten, die Milz und das Auge festgestellt [6]. Die detaillierte gewebespezifische Verteilung von mRNA-Impfstoffen, die für SARS-CoV-2-Spike-Proteine ​​(Pfizer oder Moderna) kodieren, ist jedoch nicht vollständig bekannt, was unschätzbare Einblicke in die potenzielle Sicherheit dieser Impfstoffe bei Menschen mit Vorerkrankungen oder solchen mit bestimmte Medikamente.

Die detaillierten Daten zur Bioverteilung einschließlich der Pharmakokinetik verschiedener CoViD-Impfstoffe wurden von den Impfstoffherstellern nicht durchgeführt, da die Studien zum Nachweis der Bioverteilung von Antigenen von den Aufsichtsbehörden unter der Prämisse als „nicht erforderlich“ angesehen wurden, dass Impfstoffe durch eine immunologische Reaktion als der klassische pharmakologische Ansatz wirken. Eine solche Ausnahme kann jedoch die herkömmlichen Impfstoffe kaum rechtfertigen, wie etwa diejenigen, die ganze inaktivierte Viren, Split-Virionen oder die Untereinheiten-Impfstoffe enthalten, die direkt eine Immunantwort nach der Injektion anziehen.

Im Gegenteil, moderne genetische Impfstoffe arbeiten unter der Prämisse der Genabgabe, daher ist eine detaillierte Bioverteilung und pharmakokinetische Bewertung des formulierten Produkts von unschätzbarem Wert, um die möglichen Auswirkungen der Impfstoff-kodierenden Gentransfektion in verschiedene Körpergewebe jenseits der Injektionsstelle zu verstehen. Impfstoffe sind eine der großen Entdeckungen in der Medizin, die die Lebenserwartung dramatisch verbessert haben. Sollten genetische Impfstoffe jedoch über die CoViD19-Pandemie hinaus aufrechterhalten werden, könnte ein gewebespezifischer Ansatz der richtige Weg sein, um die Verteilung des Antigens (das kodierende Gen) auf die beabsichtigten Gewebe zu begrenzen, nur um das Impfstoffsicherheitsprofil für eine weltweite öffentliche Einführung zu verbessern . Im Vergleich dazu haben die konventionellen Impfstoffansätze (klassische nicht-genetische Formulierungen) eine lange Geschichte der Verwendung beim Menschen in viel breiteren Altersgruppen (Säuglinge bis ältere Menschen) und haben trotz der aktuellen Herausforderungen bei der Antigenvermehrung und der großtechnischen Produktion ein etabliertes Sicherheitsprofil rechtzeitig mit herkömmlichen Methoden.


Wie funktionieren mRNA-Impfstoffe?

Die meisten Impfstoffe enthalten einen infektiösen Krankheitserreger oder einen Teil davon, aber mRNA-Impfstoffe liefern unseren Zellen die genetischen Anweisungen, um selbst virale oder bakterielle Proteine ​​herzustellen. Unser Immunsystem reagiert darauf und baut Immunität auf.

Messenger-RNA (mRNA) ist ein einzelsträngiges Molekül, das von Natur aus in allen unseren Zellen vorkommt. Es trägt die Anweisungen zur Herstellung von Proteinen aus unseren Genen, die sich im Zellkern befinden, in das Zytoplasma, den Hauptkörper unserer Zellen.

Enzyme im Zytoplasma übersetzen dann die in der mRNA gespeicherten Informationen und stellen Proteine ​​her.

Ein mRNA-Impfstoff liefert unseren Zellen die Anweisungen zur Herstellung eines bakteriellen oder viralen Proteins. Unser Immunsystem reagiert dann auf diese Proteine ​​und entwickelt die Werkzeuge, um auf zukünftige Infektionen mit dem Erreger zu reagieren.

Die mRNA-Impfstofftechnologie ist nicht neu, aber es gab bis vor kurzem keine mRNA-Impfstoffe, die für den Einsatz beim Menschen zugelassen waren.

Einige Impfstoffe verwenden ein ganzes Virus oder Bakterium, um unserem Körper beizubringen, wie man eine Immunität gegen den Erreger aufbaut. Diese Erreger werden inaktiviert oder abgeschwächt, also abgeschwächt. Andere Impfstoffe verwenden Teile von Viren oder Bakterien.

Die rekombinante Impfstofftechnologie verwendet Hefe- oder Bakterienzellen, um viele Kopien eines bestimmten viralen oder bakteriellen Proteins oder manchmal eines kleinen Teils des Proteins herzustellen.

mRNA-Impfstoffe umgehen diesen Schritt. Sie werden ohne Zellen oder Krankheitserreger chemisch synthetisiert, was den Herstellungsprozess vereinfacht. mRNA-Impfstoffe tragen die Informationen, die es unseren eigenen Zellen ermöglichen, die Proteine ​​oder Proteinfragmente des Erregers selbst herzustellen.

Wichtig ist, dass mRNA-Impfstoffe nur die Informationen enthalten, um einen kleinen Teil eines Krankheitserregers herzustellen. Aus diesen Informationen ist es unseren Zellen nicht möglich, den gesamten Erreger herzustellen.

Beide mRNA-COVID-19-Impfstoffe, die Pfizer/BioNTech und Moderna entwickelt haben, können COVID-19 nicht verursachen. Sie enthalten nicht die vollständigen Informationen für unsere Zellen, um das SARS-CoV-2-Virus herzustellen, und können daher keine Infektion verursachen.

Während das Konzept von mRNA-Impfstoffen einfach erscheinen mag, ist die Technologie ziemlich ausgereift.

RNA ist ein notorisch zerbrechliches Molekül. Die erfolgreiche Bereitstellung von mRNA an Zellen in unserem Körper und die Sicherstellung, dass Enzyme in unseren Zellen sie nicht abbauen, sind die wichtigsten Herausforderungen bei der Impfstoffentwicklung.

Chemische Modifikationen während des Herstellungsprozesses können die Stabilität von mRNA-Impfstoffen erheblich verbessern.

Die Einkapselung von mRNA in Lipid-Nanopartikel ist eine Möglichkeit, um sicherzustellen, dass ein Impfstoff erfolgreich in Zellen eindringen und die mRNA in das Zytoplasma abgeben kann.

mRNA verweilt nicht lange in unseren Zellen. Sobald es seine Anweisungen an die Proteinherstellungsmaschinerie in unseren Zellen weitergegeben hat, bauen Enzyme, die Ribonukleasen (RNasen) genannt werden, die mRNA ab.

Es ist der mRNA nicht möglich, in den Zellkern einzudringen, da ihr die Signale fehlen, die ihr den Eintritt in dieses Kompartiment ermöglichen würden. Das bedeutet, dass sich RNA nicht in die DNA der geimpften Zelle integrieren kann.

Bei mRNA-Impfstoffen besteht kein Risiko langfristiger genetischer Veränderungen.

Die mRNA-COVID-19-Impfstoffe von Pfizer und Moderna wurden in klinischen Studien am Menschen Sicherheitstests unterzogen.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat nach Prüfung der Sicherheitsdaten von über 37.000 Studienteilnehmern eine Notfallgenehmigung (EUA) für den Pfizer-mRNA-Impfstoff erteilt.

„Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die normalerweise mehrere Tage andauerten, waren Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schüttelfrost, Gelenkschmerzen und Fieber“, schrieb die FDA in ihrer Erklärung. „Bemerkenswert ist, dass diese Nebenwirkungen nach der zweiten Dosis bei mehr Menschen aufgetreten sind als nach der ersten Dosis .“

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Im Inneren der neuen mRNA-Impfstoffe für COVID-19

UMass Medical School Communications

Mitarbeiter des Gesundheitswesens im ganzen Land sind diese Woche die ersten Amerikaner, die den neuen mRNA-Impfstoff von Pfizer/BioNTech zum Schutz vor COVID-19 erhalten, und der Moderna-Impfstoff scheint bald zu folgen, wobei die Notfallgenehmigung durch die Food and Drug Administration jeden Tag möglich ist . Die neuen mRNA-Impfstoffe sind die ersten ihrer Art und die Forscher der UMass Medical School gehören zu den führenden RNA-Biologen der Welt. Die Medizinische Fakultät ist die Heimat der RNA-Therapeutisches Institut, das Nukleinsäurewissenschaftler und Kliniker beschäftigt, um ein neues Paradigma für die Organisation der molekularen Forschung zu schaffen, das die schnelle Anwendung neuer biologischer Entdeckungen auf Lösungen für ungelöste Herausforderungen in der menschlichen Gesundheit ermöglicht.

Hier ist eine Einführung in die Funktionsweise von mRNA-Impfstoffen.

Das Immunsystem mobilisiert und erfasst die Form des SARS-CoV-2-Proteins.

In unseren Zellen werden die DNA-Sequenzen, die die Anweisungen für jedes der etwa 20.000 proteinkodierenden Gene im menschlichen Genom enthalten, zum Schutz sicher in den Zellkern eingeschlossen. Diese Nukleotidsequenzen, aus denen unsere Gene bestehen, enthalten die Blaupausen für den Aufbau von Proteinen, den langen Ketten von Aminosäuren, die die grundlegenden Funktionen des Lebens in einer Zelle erfüllen, einschließlich der DNA-Replikation, der Reaktion auf Reize, des Transports von Molekülen, der Durchführung von Stoffwechselaktivitäten und des Aufbaus von Zellen Strukturen. Da DNA jedoch so zerbrechlich und wichtig ist, muss ein Vermittler diese Informationen vom Zellkern, in dem sich das Genom befindet, ins Zytoplasma übertragen, wo die Aminosäuren und Moleküle, die die Bausteine ​​für diese Proteine ​​sind, gefunden werden .

Messenger-RNAs (mRNA) sind die Anweisungen zum Aufbau von Proteinen, die sich vom Zellkern in das Zytoplasma bewegen können. mRNAs werden als exakte Kopie des DNA-Segments erstellt, das sich entlang des Genoms befindet, das einem proteinkodierenden Gen entspricht. Im Gegensatz zur DNA kann die mRNA vom Zellkern in das Zytoplasma wandern. Im Zytoplasma der Zelle angekommen, liest die Maschinerie, die für den Aufbau von Proteinen verantwortlich ist, das Ribosom, die mRNA und macht sich an die Arbeit, Proteine ​​​​zu produzieren. Nachdem die mRNA gelesen wurde und der Aufbauprozess beginnt, wird die mRNA schnell von der Zelle zerstört. Die Zerstörung der mRNA sorgt dafür, dass die Zelle nicht zu viel von einer Proteinart herstellt.

Wissenschaftler nutzen das mRNA-Verfahren, um Impfstoffe gegen Viren wie SARS-CoV-2 zu entwickeln. Wenn ein Virus eine Zelle infiziert, verwendet es die Proteinherstellungsmaschinerie der Zelle, um seine eigenen Proteine ​​anstelle der Proteine ​​​​der Zelle herzustellen. Es verwendet dann diese viralen Proteine, um mehr aus sich selbst zu machen, sich zu replizieren und noch mehr Zellen zu infizieren. Das Immunsystem ist darauf ausgelegt, diese fremden Proteine ​​zu erkennen, aufzuwachen und sich zu verteidigen.

Die Idee hinter mRNA-Impfstoffen, wie sie Moderna und Pfizer für COVID-19 entwickelt haben, besteht darin, eine mRNA des Virus in eine Zelle einzubringen. Die Zelle würde diese mRNA dann in ein virales Protein umwandeln. Ein einzelnes virales Protein würde nicht ausreichen, um die Zelle zu schädigen oder den Wirt krank zu machen. Mit der richtigen mRNA und dem richtigen Protein kann es jedoch die Immunantwort aktivieren. In diesem Fall könnte das Immunsystem mit einer Reaktion beginnen und Antikörper gegen das Virus einsetzen, ohne infiziert zu werden. Der Körper wäre dann in der Lage, eine nachfolgende Infektion schnell und einfach abzuwehren, da bereits Antikörper vorhanden sind, die die Schwere der Erkrankung beseitigen oder mildern.

Die UMass Medical School ist die Heimat einiger der führenden RNA-Biologen der Welt. Im Jahr 2006 wurde Craig Mello, PhD, Howard Hughes Medical Institute Investigator, der Lehrstuhl für Molekulare Medizin der Blais University und angesehener Professor für RNA-Therapeutik und Molekulare Medizin, wurde mit dem Nobelpreis für Medizin oder Physiologie für seine Mitentdeckung von RNAi geehrt, einem natürlichen molekularen Prozess in Zellen, der kleine RNA-Moleküle verwendet, um die Translation von Genen in Proteine ​​zu stoppen. Diese kleinen RNA-Moleküle schalten ein Gen effektiv ab, indem sie die Protein-bildende Maschinerie innerhalb des Zell-&mdasha-Prozesses stoppen, den Wissenschaftler als Silencing bezeichnen.

Ein führendes Unternehmen in der RNA-Wissenschaft, Phillip D. Zamore, PhD, Howard Hughes Medical Institute Investigator, the Gretchen Stone Cook Lehrstuhl für Biomedizinische Wissenschaften und Lehrstuhlinhaber und Professor für RNA-Therapie, identifizierte die biochemische Maschinerie, die für die RNA-Stummschaltung verantwortlich ist, den Mechanismus, durch den kleine Teile des genetischen Materials bestimmte Gene ein- oder ausschalten können.

Victor R. Ambros, PhD, der Silverman-Lehrstuhl für Naturwissenschaften und Professor für Molekulare Medizin, erhielt 2008 den Albert Lasker Award for Basic Medical Research für seine Mitentdeckung der microRNA, der sehr kurzen, einzelsträngigen RNA-Moleküle, von denen heute angenommen wird, dass sie eine entscheidende Rolle bei der Genregulation spielen.

Die UMMS-Wissenschaftlerin Anastasia Khvorova, PhD, the Remondi-Familienlehrstuhl für biomedizinische Forschung und Professor für RNA-Therapeutika, und Jonathan K. Watts, außerordentlicher Professor für RNA-Therapeutik und Biochemie und molekulare Pharmakologie, versuchen, diese natürlichen RNA-Moleküle in ein wirksames Therapeutikum für die Behandlung menschlicher Krankheiten zu verwandeln.


Chancen und Herausforderungen bei der Bereitstellung von mRNA-basierten Impfstoffen

In den letzten Jahren wurde der Einsatz von Boten-RNA (mRNA) als neue therapeutische Modalität zunehmend in den Fokus gerückt. Derzeitige klinische Bemühungen, die mRNA-basierte Medikamente umfassen, richten sich auf Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten, Krebsimmuntherapien, therapeutische Proteinersatztherapien und die Behandlung genetischer Krankheiten. Herausforderungen, die die erfolgreiche Translation dieser Moleküle in Arzneimittel behindern, bestehen jedoch darin, dass (i) mRNA ein sehr großes Molekül ist, (ii) sie intrinsisch instabil und anfällig für den Abbau durch Nukleasen ist und (iii) sie das Immunsystem aktiviert. Obwohl einige dieser Herausforderungen teilweise durch chemische Modifikation der mRNA gelöst wurden, stellt der intrazelluläre Transport von mRNA noch immer eine große Hürde dar. Die klinische Translation von mRNA-basierten Therapeutika erfordert Abgabetechnologien, die eine Stabilisierung der mRNA unter physiologischen Bedingungen gewährleisten können. Hier untersuchen wir (i) Chancen und Herausforderungen bei der Verabreichung von mRNA-basierten Therapeutika mit einem Schwerpunkt auf nicht-viralen Verabreichungssystemen, (ii) präsentieren den klinischen Status von mRNA-Impfstoffen und (iii) zeigen Perspektiven auf die Zukunft dieser auf vielversprechende neue Medizin.

Schlüsselwörter: Drug-Delivery-Systeme Lipide mRNA Nanomedizin Nanopartikel Polymere prophylaktische therapeutische Impfstoffe.

Interessenkonflikt-Erklärung

Die Autoren geben keinen Interessenkonflikt an.

Figuren

Wirkmechanismus von mRNA…

Wirkmechanismus von mRNA-Impfstoffen. 1. Die mRNA wird in vitro transkribiert…

Struktur von in vitro transkribierten…

Struktur von in vitro transkribierter (IVT) mRNA und häufig verwendete Modifikationsstrategien. Die…


Die Behauptung von Byram Bridle, dass COVID-19-Impfstoffe toxisch sind, berücksichtigt nicht die wesentlichen Unterschiede zwischen dem während der Infektion produzierten Spike-Protein und der Impfung, sondern stellt Studien falsch dar

Während des Interviews behauptete Bridle, dass das durch die COVID-19-Impfung produzierte Spike-Protein, das eine Immunität gegen die Krankheit erzeugt, in den Blutkreislauf gelangt und die Blutgefäße und das Gehirn schädigen kann. Wissenschaftler, die diese Behauptung für Health Feedback überprüft haben, fanden sie irreführend, weil sie die Ergebnisse wissenschaftlicher Studien falsch darstellte und auf ausgesuchten Informationen basierte.

Die Behauptung von Bridle beruhte auf drei Annahmen:

  1. Allein das Spike-Protein von SARS-CoV-2 ist die Hauptursache für Blutgefäßschäden bei COVID-19-Patienten.
  2. Das vom Impfstoff abgeleitete Spike-Protein schädigt den Körper auf die gleiche Weise wie das Spike-Protein, das während einer Virusinfektion produziert wird.
  3. Das vom Impfstoff abgeleitete Spike-Protein gelangt in den Blutkreislauf und reichert sich in schädlichen Mengen in Geweben wie Milz, Knochenmark, Leber, Nebennieren und Eierstöcken an.

In diesem Review erklären wir, warum diese drei Annahmen nicht durch aktuelle Evidenz gestützt werden.

Was ist das Spike-Protein?

Coronaviren sind eine große Familie von Viren, die bei Tieren und Menschen Atemwegserkrankungen verursachen. Sie erhalten ihren Namen von einer Krone (Corona, auf Latein) von Spikes aus Protein, die die Oberfläche des Virus bedecken, wenn sie unter einem Elektronenmikroskop betrachtet werden. Das Spike-Protein ermöglicht es dem Virus, in die Zellen einzudringen, indem es an einen Rezeptor namens Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) bindet, der sich auf der Oberfläche einiger Zellen befindet [1] .

Eine Immunantwort gegen das Spike-Protein könnte infizierte Zellen eliminieren, während gleichzeitig verhindert wird, dass das Virus in die Zellen eindringt und mehr Viruspartikel produziert. Aus diesem Grund zielen die meisten COVID-19-Impfstoffe auf dieses Protein ab [2] . Diese Impfstoffe wirken, indem sie den Körper dem Spike-Protein von SARS-CoV-2, dem Virus, das COVID-19 verursacht, aussetzen, wodurch das Immunsystem trainiert wird, schneller und effektiver zu reagieren, wenn es in Zukunft auf das Virus trifft.

Keiner der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für den Notfallgebrauch zugelassenen COVID-19-Impfstoffe enthält das Spike-Protein. Stattdessen weisen sie die Zellen an, das Protein selbst zu produzieren. Auf viralen Vektoren basierende COVID-19-Impfstoffe (Johnson & Johnson und der Oxford-AstraZeneca-Impfstoff, der in der Europäischen Union und anderen Ländern, jedoch nicht in den USA für den Notfallgebrauch zugelassen ist) liefern die genetischen Anweisungen für die Herstellung des Proteins in Form von DNA. Die genetischen Anweisungen werden in einer modifizierten, harmlosen Version eines Adenovirus, ähnlich dem, der eine Erkältung verursacht, geliefert. Im Gegensatz dazu verwenden mRNA-COVID-19-Impfstoffe (Pfizer-BioNTech und Moderna) mRNA in Fetttröpfchen, die als Lipid-Nanopartikel bezeichnet werden.

Der Beweis, dass das Spike-Protein von SARS-CoV-2 Herz-Kreislauf-Schäden verursacht, ist vorläufig

Obwohl COVID-19 in erster Linie eine Atemwegserkrankung ist, zeigten mehrere Studien, dass die Krankheit bei vielen Patienten Herz-Kreislauf-Schäden verursacht. Komplikationen wie unregelmäßiger Herzschlag, Blutgerinnsel, Herzinsuffizienz und Schlaganfall können auch nach der Genesung des Patienten auftreten [3] . Bridle behauptete, dass das Spike-Protein allein für die meisten dieser vaskulären Komplikationen bei COVID-19-Patienten verantwortlich ist. Er stützte seine Behauptung auf mehrere Studien, die wir unten diskutieren, in denen die Wirkung des Spike-Proteins auf Blutgefäße untersucht wurde. Diese Studien liefern jedoch keine ausreichenden Daten, um diese Behauptung zu untermauern.

Einige Studien fanden heraus, dass SARS-CoV-2 tatsächlich Endothelzellen infizieren und schädigen kann [4-6] . Diese Zellen kleiden das Innere der Blutgefäße aus und verfügen über die ACE2-Rezeptoren, was sie anfällig für eine SARS-CoV-2-Infektion macht.

Eine dieser Studien fand im Gehirn von 13 verstorbenen COVID-19-Patienten Anzeichen von Endothelschäden und Fragmente von SARS-CoV-2, einschließlich des Spike-Proteins [5] . Als die Forscher Mäusen das Spike-Protein injizierten, entwickelten die Tiere neurologische Symptome und eine Gehirnentzündung, ähnlich wie bei COVID-19-Patienten.

Später eine kleine Studie von Lei et al. am Salk Institute berichtete über Endothelschäden in der Lunge von Hamstern, denen ein gentechnisch verändertes Pseudovirus injiziert wurde, ein Partikel, das das SARS-CoV-2-Spike-Protein auf seiner Oberfläche trug [6] . In einer E-Mail an Health Feedback erklärte Peter Hotez, ein Experte für Vakzinologie und Professor am Baylor College of Medicine, dass diese Studie “ den zellulären Mechanismus untersucht, wie das virale Spike-Protein funktioniert, nicht die Immunantwort eines Impfstoffs”.

Julie Bettinger, außerordentliche Professorin am Vaccine Evaluation Center der University of British Columbia, wies auf Health Feedback hin [lesen Sie Bettingers Kommentar unten vollständig]:

„[Die Lei et al. Studie] schließt tatsächlich mit der Feststellung, dass „ein durch Impfung erzeugter Antikörper und/oder ein exogener Antikörper gegen das S-Protein nicht nur den Wirt vor einer SARS-CoV-2-Infektiosität schützt, sondern auch eine durch das S-Protein verursachte endotheliale Schädigung hemmt“. Das heißt, COVID-19-Impfstoffe können Gefäßschäden tatsächlich verhindern.“

Daher könnten COVID-19-Impfstoffe, die auf das Spike-Protein abzielen, die Zellen nicht nur vor einer SARS-CoV-2-Infektion schützen, sondern auch vor den durch das Spike-Protein verursachten Endothelschäden, wenn die Infektion auftritt, was Bridles Behauptung widerspricht.

Obwohl die Ergebnisse aus beiden Studien darauf hindeuten, dass das Spike-Protein von SARS-CoV-2 Blutgefäße schädigen könnte, liefern sie keinen Beweis dafür, dass dies bei COVID-19-Patienten auftritt. Abraham Al-Ahmad, Assistenzprofessor für pharmazeutische Wissenschaften an der Texas Tech University, hob in seiner Antwort auf Health Feedback mehrere Einschränkungen dieser Studie hervor [lesen Sie den vollständigen Kommentar von Al-Ahmad unten].

Die erste Einschränkung besteht darin, dass die Autoren der Studie keine Angaben über die Art des Pseudovirus gemacht haben, die sie in ihrer Studie verwendet haben, die das Verhalten des Pseudovirus bestimmt und wie ähnlich es dem Spike-Protein von SARS-CoV-2 ist.

Die zweite Einschränkung besteht darin, dass wir die Viruslast nicht kennen, d. h. die Virusmenge, die in die Tiere injiziert wird, und wie sie mit der Viruslast bei COVID-19-Patienten verglichen wird. Die dritte Einschränkung besteht darin, dass Ergebnisse aus Tierstudien oft nicht widerspiegeln, was bei menschlichen Patienten passiert und eine weitere Validierung beim Menschen erfordern. Al-Ahmad erklärte:

„Wir haben einige Hinweise darauf, dass SARS-CoV-2 für Endothelzellen schädlich sein kann, aber an dieser Stelle fehlen uns zwei wichtige Informationen:

1) Wie hoch ist die Blut-/Plasma-Viruslast, die wir bei einem Patienten benötigen, um Anzeichen einer Endothelzellschädigung zu zeigen (wir wissen nur, dass diese Patienten an COVID-19-Komplikationen gestorben sind)?

2) Wie vergleicht sich diese Viruslast mit der Menge an Spike-Protein, die auf [Pseudo-]Viren gezeigt wird, basierend auf den in der Studie präsentierten experimentellen Daten?“

Daher wird die Behauptung von Bridle, dass das Spike-Protein von SARS-CoV-2 allein für die Blutgerinnung und andere vaskuläre Symptome bei COVID-19-Patienten verantwortlich ist, zu diesem Zeitpunkt nicht unterstützt. Das Potenzial des Spike-Proteins, bei COVID-19-Patienten Gefäßschäden zu verursachen, bedarf weiterer Untersuchungen.

Vom Impfstoff abgeleitete Spike-Proteine ​​unterscheiden sich von dem bei einer Infektion produzierten Spike-Protein und verhalten sich im Körper anders

Bridles Behauptung beruht auf der Annahme, dass, wenn das virale Spike-Protein bei COVID-19-Patienten kardiovaskuläre Toxizität verursacht, das von geimpften Personen produzierte Spike-Protein ebenfalls toxisch sein sollte. Diese Annahme ist jedoch falsch, da es wichtige Unterschiede zwischen dem während der Infektion produzierten Spike-Protein und dem durch die Impfung produzierten Spike-Protein gibt.

Während sowohl mRNA-Impfstoffe als auch virale Vektor-Impfstoffe die Anweisungen zur Herstellung des gesamten Spike-Proteins enthalten, spalten die Zellen einen Großteil des Proteins in kleine Fragmente auf. Darüber hinaus wird das Spike-Protein der COVID-19-Impfung im Gegensatz zu einer Infektion nicht zu neuen Viruspartikeln zusammengesetzt. Stattdessen enthält es eine Komponente, die es an die Zelloberfläche bindet, wie es an der Virusoberfläche der Fall wäre. Schließlich wird das Spike-Protein, das von den von der US-amerikanischen FDA zugelassenen COVID-19-Impfstoffen produziert wird, genetisch modifiziert, um die Immunantwort zu verstärken und seine Bindung an ACE2-Rezeptoren zu verhindern [7] .

Entgegen der Annahme von Bridle deuten diese Unterschiede darauf hin, dass sich Impfstoff- und Infektions-Spike-Protein im Körper „sehr unterschiedlich verhalten“ wie das Salk Institute in einer Pressemitteilung feststellte.

„Wenn es um COVID19-Impfstoffe geht, wurden bei den Impfstoffen Oxford-AstraZeneca und Johnson & Johnson Fälle von Thrombose (Gerinnung) nach COVID19-Impfstoffen gemeldet das Hintergrundvorkommen solcher Ereignisse in der Bevölkerung. Die EMA hat klargestellt: Der Nutzen überwiegt immer noch das sehr geringe wahrgenommene Risiko in Bezug auf Gerinnung und zerebrale Venenthrombose.“

Im Gegensatz dazu erhöht COVID-19 infizierte Personen eher, Blutgerinnsel zu entwickeln, von denen bis zu 50% der hospitalisierten COVID-19-Patienten betroffen sind [8] .

Der Großteil des durch die Impfung erzeugten Spike-Proteins verbleibt an der Injektionsstelle Proteinspiegel im Blut sind sehr niedrig

COVID-19-Impfstoffe werden in den Oberarmmuskel injiziert, wo sie die Muskelzellen anweisen, das Spike-Protein zu produzieren. Der größte Teil des Impfstoffs verbleibt um die Injektionsstelle herum, entweder in den Muskelzellen oder in den Lymphknoten, die für die Immunantwort verantwortlich sind.

Bridle behauptete, dass diese Annahme falsch ist und das Spike-Protein von COVID-19 in den Blutkreislauf gelangt und sich in Geweben wie Milz, Knochenmark, Leber, Nebennieren und Eierstöcken ansammelt. Bridle basiert diese Behauptung auf einer kleinen Studie von Ogata et al. die Blutproben von Personen untersuchte, die den Moderna-COVID-19-Impfstoff erhalten hatten, und bei 11 von 13 geimpften Personen Spike-Protein entdeckte [9] .

Bettinger erklärte, dass die Stichprobengröße dieser Studie sehr klein sei. Abgesehen davon, dass ein Teil des aus Impfstoffen gewonnenen Spike-Proteins ins Blut gelangt, „wird in der Veröffentlichung nichts darüber erwähnt, dass es schädlich ist“, fügte sie hinzu.

Ogata et al. fanden extrem niedrige Spiegel des Spike-Proteins im Vergleich zu den schädlichen Spiegeln, die in Tierversuchen berichtet wurden, wie Uri Manor, einer der Autoren der Studie an Hamstern, auf Twitter betonte. Der Blog Deplatform Disease berechnete, dass die Menge an Spike-Protein, die die Autoren bei geimpften Menschen fanden, etwa 100.000 Mal niedriger war als die Menge an viralem Spike-Protein, die nachweislich Schaden anrichtet. Dies ist „eine Situation, die hypothetisch bei schweren COVID-19-Patienten auftreten könnte, die noch durch Studien bestätigt werden, die jedoch bei geimpften Personen nicht erreichbar ist, zumindest für diejenigen, die den Moderna-Impfstoff erhalten haben, und die bei den anderen Impfstoffen unwahrscheinlich ist“, erklärte Al . -Ahmad.

Während ein Teil des Impfstoffs in den Blutkreislauf gelangen kann, baut der Körper ihn im Laufe der Zeit ab. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) erklärte in einem Schreiben vom 23. März 2021, dass der Anteil des Impfstoffs, der in den Blutkreislauf gelangt, sehr gering ist und fast alles in der Leber landet:

„Die Aufnahme der mRNA im Impfstoff erfolgt hauptsächlich in Makrophagen und dendritischen Zellen des Immunsystems an der Injektionsstelle und der Lymphknotendrainage Injektionsstelle und nur geringe Mengen können in andere Gewebe wie die Leber gelangen.”

In Bezug auf den COVID-19 AstraZeneca-Impfstoff wurde bei Verabreichung desselben Vektors, der ein anderes Virusprotein trägt, festgestellt, dass der größte Teil des injizierten viralen Vektors an der Injektionsstelle verblieb und nur geringe Mengen in anderen Geweben nachgewiesen wurden.

Die mit den drei COVID-19-Impfstoffen durchgeführten präklinischen Studien ergaben keine Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit ihrer Gewebeverteilung im Tiermodell unter den verwendeten experimentellen Bedingungen.

Al-Ahmad entlarvte in seinem Blog Bridles Behauptung, dass mRNA-Impfstoffe die Blut-Hirn-Schranke überwinden und das Gehirn und andere Organe schädigen. Die Behauptung basiert auf einem angeblich durchgesickerten Bericht von Pfizer über die Verteilung von Lipid-Nanopartikeln, wie sie den COVID-19-Impfstoff tragen, in Mäusen. Al-Ahmad erklärt, dass die im Gehirn und anderen Organen beobachteten Spiegel trotz der extrem hohen injizierten Dosen sehr niedrig waren.

Der Artikel von LifeSiteNews wiederholte nicht nur die Behauptungen von Bridle, sondern missbrauchte auch das US-amerikanische Meldesystem für unerwünschte Ereignisse im Impfstoff, um andere irreführende und nicht unterstützte Behauptungen aufzustellen. Ein Beispiel ist die Implikation, dass das von COVID-19-Impfstoffen produzierte Spike-Protein Tausende von unerwünschten Ereignissen verursachte, „einschließlich der 4.000 Todesfälle und fast 15.000 Krankenhausaufenthalte“. Es hieß auch, dass mRNA-COVID-19-Impfstoffe Hunderte von Fällen von Blutgerinnseln verursachten. Solche Behauptungen sind unbegründet.

Abgesehen von dem Fehlen von Beweisen für eine schädliche Wirkung des von COVID-19-Impfstoffen produzierten Spike-Proteins liefern VAERS-Berichte allein keine Beweise dafür, dass COVID-19-Impfstoffe ein unerwünschtes Ereignis verursacht haben, wie Health Feedback in früheren Bewertungen hier, hier und . erläutert wurde Hier. Daher beweisen VAERS-Berichte über Blutgerinnung nicht, dass ein Bestandteil der COVID-19-Impfstoffe, einschließlich des daraus gewonnenen Spike-Proteins, Blutgefäße schädigt.

Abschluss

Die Behauptung, dass das Spike-Protein aus der COVID-19-Impfung bei geimpften Personen Gefäßschäden verursachen kann, ist nicht gestützt und irreführend. Während die potenzielle Wirkung des während einer Infektion produzierten Spike-Proteins auf Blutgefäße weitere Untersuchungen verdient, ist die Behauptung, dass COVID-19-Impfstoffe ähnliche Probleme verursachen, unbegründet. Tatsächlich widersprechen die verfügbaren Beweise dieser Behauptung und legen stattdessen nahe, dass COVID-19-Impfstoffe, die auf das Spike-Protein abzielen, nicht nur vor Virusinfektionen, sondern auch vor Gefäßschäden schützen könnten. Al-Ahmad schloss:

„COVID-19-Impfstoffe wurden an über 100 Millionen Amerikaner verabreicht und haben sich als äußerst sicher erwiesen, was mit einem dramatischen Rückgang der tödlichen COVID-19-Fälle und Krankenhausaufenthalten einhergeht und wahrscheinlich zur allgemeinen Verringerung der Übertragung innerhalb der Gemeinschaft beiträgt. Dies sind unbestreitbare Tatsachen, die allen bisherigen Behauptungen über Impfstoffe widersprechen, die Blutgerinnsel […], Unfruchtbarkeit […] oder Hirn-/Herzschäden verursachen.“

Die Studie von Ogata et al. veröffentlicht in Klinische Infektionskrankheiten berichtet, dass ein Teil des Spike-Proteins ins Blut gelangt [9] . In der Veröffentlichung wird jedoch nichts von einer Schädlichkeit erwähnt. Auch diese Ergebnisse basieren auf einer kleinen Stichprobengröße.

FEEDBACK VON WISSENSCHAFTLERN

Abraham Al-Ahmad, Assistenzprofessor, Texas Tech University Health Sciences Center:

Ist das Spike-Protein für Endothelzellen toxisch und verursacht Blutgerinnsel, Herz- und Gehirnschäden?
Ein interessantes Muster bei den Impfgegnern ist die unangemessene Verwendung wissenschaftlicher Literatur oder das Rosinenpicken schlechter Studien, um kühne Behauptungen aufzustellen, um Impfstoffe zu verunglimpfen, wie in diesem jüngsten Fall unter Berufung auf eine schnelle Mitteilung von Lei und Kollegen zu sehen ist in Auflagenforschung [6] .

Der neueste Trend unter Anti-Impfstoff-Gruppen ist die Behauptung, dass das von COVID-19-Impfstoffen produzierte Spike (S)-Protein ein Toxin ist und verschiedene Gewebe, einschließlich Endothelzellen, schädigt. Was ist die Wissenschaft hinter der Behauptung und wie hält sie einer Überprüfung stand? In dieser Widerlegung werde ich speziell auf die Behauptung in Bezug auf die Endothelzell-Perspektive eingehen.

1. COVID-19 und Schäden durch Vaskulitis/Endothelzellen: noch eine in Arbeit befindliche Situation

Endothelzellen sind eine Art von Zellen, die das Innere unserer Blutgefäße auskleiden, von großkalibrigen Arterien bis hin zu feinen Mikrogefäßen tief in unserem Gewebe. Es ist ein Zelltyp, der früh während der Entwicklung aus einer Mesoderm-Linie hervorgeht (der gleichen embryonalen Linie, die Bindegewebe, einschließlich Muskeln und Knochen) hervorbringt.

Endothelzellen spielen eine wichtige Rolle als physikalischer und chemischer Filter zwischen dem zirkulierenden Blut und den peripheren Geweben. Als Netz halten sie Blutzellen und Plasmaproteine ​​in den Blutgefäßen und beteiligen sich an der Regulierung des Blutdrucks, indem sie entspannende Faktoren (z. In bestimmten Geweben (z. B. Gehirn, Augen oder Hoden) können solche Endothelzellen weiter spezialisiert sein, was zu einem viel engeren Barriere-Phänotyp führt, der als strenge Barriere wirkt, wie die Blut-Hirn-Schranke (BBB), die in der Gehirn.

Endothelzellen sind jedoch sehr zerbrechliche Zellen, die durch verschiedene Wirkstoffe geschädigt werden können. Einer dieser potenziellen gefährlichen Erreger kann SARS-CoV-2 selbst sein, das für die COVID-19-Pandemie verantwortliche Virus.

Die erste hochwirksame Studie, die mögliche vaskuläre endotheliale Schäden bei Patienten dokumentierte, war die Studie von Varga und Kollegen, die letztes Jahr in . veröffentlicht wurde Die Lanzette Journal [4] , das das Vorhandensein von Endothelläsionen sowohl in klassischen histologischen (mit Chemikalien gefärbten Geweben) als auch in elektronenmikroskopischen Präparaten von zwei verstorbenen COVID-19-Patienten berichtete. Solche Studien haben jedoch Grenzen, wie in einem Brief an den Herausgeber einige Wochen nach ihrer Veröffentlichung berichtet [10] , in dem einige Einschränkungen und Vorbehalte solcher Beobachtungen hervorgehoben werden.

Eine andere Studie von Nuovo und Kollegen berichtete auch über eine Schädigung der Endothelzellen [5] vor der Circulation Research-Studie von Lei und Kollegen [6] . Nuovo und Kollegen berichteten über ähnliche Beobachtungen in Obduktionsgeweben von 13 verstorbenen COVID-19-Patienten sowie über neurologische Veränderungen bei Mäusen, die mit Spike-Protein über eine IV-Infusion (Volllängen- oder S1-Fraktion) in einer als sehr hoch angesehenen Dosis (3 Mikrogramm) infiziert wurden /150 Mikroliter oder 20 Mikrogramm/Milliliter pro Maus).

Diese Studie berichtete auch über Endothelzellschäden in den Blutgefäßen des Gehirns in postmortalen Geweben, zeigte jedoch nicht das Vorhandensein voll funktionsfähiger Virionen (die Autoren berichteten über das Vorhandensein von Pseudovirionen, bei denen SARS-CoV-2-RNA nicht vorhanden war). in den meisten Präparaten).

An dieser Stelle haben wir einige Hinweise darauf, dass SARS-CoV-2 für Endothelzellen schädlich sein kann, aber uns fehlen zwei wichtige Informationen:

1) Wie hoch ist die Blut-/Plasma-Viruslast, die wir bei einem Patienten benötigen, um Anzeichen einer Endothelzellschädigung zu zeigen (wir wissen nur, dass diese Patienten an COVID-19-Komplikationen gestorben sind)?

2) Wie verhält sich diese Viruslast im Vergleich zu der Menge an Spike-Protein, die auf [Pseudo-]Viren gezeigt wird, basierend auf den experimentellen Daten, die in der Studie präsentiert wurden?

Wir müssen prüfen, ob Studien, die den Transport und/oder die Toxizität von Spike-Protein zeigen, eine Menge widerspiegeln, die bei COVID-19-Patienten realistisch erreicht werden kann.

2. Die Lei et al. schnelle Kommunikation in Auflagenforschung

Schnelle/kurze Mitteilungen sind eine Art wissenschaftlicher Artikel, die in der Literatur häufig anzutreffen sind, wenn Sie eine Entdeckung haben, die so wichtig ist, dass sie geteilt werden muss, Sie jedoch nicht in der Lage waren, eine signifikante Anzahl von Experimenten durchzuführen, um eine Studie als ganz.

Kurze Mitteilungen sind unerlässlich, um wichtige Erkenntnisse zu brechen, aber sie bergen auch die Gefahr, auf die Vorstudien stoßen: Uns fehlen bestätigende Experimente, wir lassen oft eine begrenzte Anzahl von Experimenten durchführen, die ähnliche Ergebnisse mit unterschiedlichen Ansätzen zeigen können, und gefährlicher, sie können von Nicht-Wissenschaftlern als unwiderlegbare Beweise interpretiert werden. Oftmals bieten diese kurzen Mitteilungen mehr Fragen als Antworten und lassen aufgrund ihrer begrenzten Wortzahl oft wichtige Informationen aus.

Eines der Probleme bei der Arbeit mit dem SARS-CoV-2-Virus ist das hohe Risiko, das mit der Manipulation eines solchen Virus verbunden ist. Es ist hoch infektiös und lässt sich leicht über Aerosole und Tröpfchen verbreiten, was seine Manipulation in der Zellkultur für den Forscher zu einer risikoreichen Aktivität macht. Ab sofort erfordert jede Arbeit, die die Kultivierung und Erhaltung von infektiösem SARS-CoV-2 umfasst, die Verwendung einer Forschungseinrichtung der Biosicherheitsstufe 3 (BSL-3), um solche Experimente durchzuführen, einschließlich der Kultur von funktionellen Viren. Zum Vergleich: HIV erfordert nur ein BSL-2+-Labor. Bakterien wie z Mycobacterium tuberculosis (der Erreger der Tuberkulose ist) erfordert eine BSL-3-Anlage. Diese Laboratorien erfordern spezielle Einrichtungen und technische Kontrollen, um zu verhindern, dass biologische Wirkstoffe aus dem Labor entweichen, sowie geschultes Personal für die Manipulation dieser Wirkstoffe.

In dieser kurzen Mitteilung umgingen Lei und Kollegen das Problem, indem sie Pseudoviren entwickelten, die Spike-Protein auf ihrer Virushülle exprimieren. Hier ist der erste Vorbehalt: Wir haben keine Informationen über die Art der verwendeten Pseudoviren. Sind diese Aggregate von Spike-Proteinen wie die Novavax-Impfstoffkandidaten? Kodieren diese Adenoviren für das Spike-Protein? Werden diese syrischen Hamster-spezifischen Viren für diesen Zweck verwendet, da es sich bei den infizierten Tieren um syrische Hamster handelt?

Der zweite Vorbehalt ist, dass wir nicht wissen, wie hoch die Viruslast der Tiere ist. Ist die Expression des Spike-Proteins durch diese Pseudoviren außerdem vergleichbar mit SARS-CoV-2-Virionen?

Und drittens die Verwendung von syrischen Hamstern. Es ist immer gefährlich, von Tieren auf Menschen zu springen, vorausgesetzt, es wäre vergleichbar. Die Übertragung von der Laborbank auf das Krankenbett bleibt ein äußerst gefährliches und riskantes Verfahren, da die meisten Interventionen und Medikamentenkandidaten die auf der Laborbank beobachtete Wirksamkeit nicht in eine klinisch relevante Therapie umsetzen können.

Es ist wichtig anzumerken, dass die Autoren ein Inokulum von 10 8 PFU [Akronym für „Plaque-Formation Unit“, was die Anzahl infektiöser oder lebender Viren in einem Präparat darstellt] pro ml (100 Millionen/ml) berichteten, wobei nur a sehr kleine Größe (N=3 Tiere pro Experiment) für in vivo Studien. Normalerweise ist eine Mindestanzahl von N=8 pro Gruppe für Tierversuche keine Seltenheit, um eine minimale statistische Signifikanz zu erreichen. Wir haben keine Ahnung, wie dieses Inokulum im Vergleich zu klinischen Informationen abschneidet. Ist diese Viruslast mit der des Menschen vergleichbar? Wenn ja, in welchem ​​klinischen Stadium?

Wir wissen auch, dass die in vitro Studien wurden in Gegenwart von rekombinantem S1-Protein durchgeführt, einem genetisch hergestellten viralen Protein, nicht der natürlichen und vollständigen Form des Proteins, das in viralen Partikeln vorhanden ist. Dies ist wichtig, weil es auch bedeutet, dass die Verwendung von rekombinanten Proteinen die Zuckerverzweigung oder Glykosylierung verpassen kann, die in der natürlichen Form des Proteins wie in SARS-CoV-2-Viren gefunden wird [11] .

Die verwendete Menge betrug 4 Mikrogramm [ein Millionstel Gramm]/ml, was auch ziemlich übertrieben erscheint. Um dies ins rechte Licht zu rücken, verwendeten Buzhdygan und Kollegen [12] 10 Nanomolar [10 Nanomol pro Liter, was 10 15 Proteinmolekülen pro Liter entspricht] der rekombinanten Spike-Protein-S1-Domäne in kultivierten menschlichen Gehirn-Endothelzellen, eine Konzentration, die als ausreichend angesehen wurde statistisch signifikante Schäden in Hirn-Endothelzellen zu beobachten. Wenn wir ein Molekulargewicht von annehmen

76 kDa würde dies zu einer Konzentration von 760 Mikrogramm pro Liter (oder 760 Nanogramm/ml) führen.

Eine aktuelle Studie von Ogata und Kollegen [9] berichtete über den Nachweis von Spike-Protein im Plasma von Patienten nach Immunisierung mit dem Moderna-Impfstoff, der kaum über der Nachweisgrenze lag. Die Autoren notierten in der ersten Woche nach der ersten Injektion Werte von bis zu 6812 Pikogramm [ein tausend Milliardstel Gramm] pro ml (Spitzenkonzentration). Nach der zweiten Injektion wurde kein nachfolgender Peak und kein Nachweis oberhalb des Nachweisniveaus beobachtet. Es wurde zu keinem Zeitpunkt ein Spike-Protein voller Länge und bei keinem der Patienten ein Nukleokapsid-Protein nachgewiesen, was es uns ermöglicht, eine Ausscheidung von COVID-19 auf natürliche Weise auszuschließen.

Es ist wichtig, die Werte zu vergleichen: Wir weisen auf mögliche Schäden hin, wenn Sie Zellen und Tiere 4-760 Mikrogramm/ml aussetzen (bei einer Studie mit Injektion von 20 Mikrogramm/ml bei Mäusen). Diese Werte müssen noch mit den im Plasma/Serum der Patienten beobachteten Werten verglichen werden, aber sie sind mindestens 59-mal höher als die bei Moderna-geimpften Patienten beobachtete Plasmakonzentration und können das 1.000-Fache dieser Konzentration erfordern, um beim Menschen einen tatsächlichen Schaden zu erkennen (in vitro an kultivierten Hirn-Endothelzellen). Eine Situation, die hypothetisch bei schweren COVID-19-Patienten auftreten könnte, die noch durch Studien bestätigt werden, aber bei geimpften Personen nicht erreichbar ist, zumindest bei denen, die den Moderna-Impfstoff erhalten haben, und die bei den anderen Impfstoffen unwahrscheinlich ist.

3. Was ist mit der Gerinnung?

In dem Artikel macht Bridle die folgende Aussage: „Wenn das passiert, kann es zwei Dinge bewirken: Entweder kann es dazu führen, dass die Blutplättchen verklumpen, und das kann zu einer Gerinnung führen. Genau aus diesem Grund haben wir Gerinnungsstörungen im Zusammenhang mit diesen Impfstoffen beobachtet. Es kann auch zu Blutungen führen.“

Hier ist ein Rätsel der Aussage: Sie können nicht das koagulopathische Mittel sein, das gleichzeitig prothrombotisch ist (Blutgerinnsel erzeugt und den Blutfluss in einem Gefäß stoppt) und gleichzeitig antithrombotisch ist (was zu Blutungen führt). Der ACE2-Rezeptor scheint unter normalen Bedingungen eine antithrombotische Aktivität auszuüben, daher können wir davon ausgehen, dass die Manipulation eines solchen Rezeptors zur Gerinnselbildung beitragen kann [13] .

Was wir derzeit wissen, ist, dass es in COVID-19-Fällen eine hohe Inzidenz von Gerinnungsereignissen gibt. Es gibt verschiedene Berichte, die darauf hinweisen, dass bis zu 50 % (50 von 100) der hospitalisierten COVID-19-Patienten Anzeichen einer Gerinnung (Gerinnungsprobleme) aufweisen [8] .

In Bezug auf COVID-19-Impfstoffe wurden mit den Impfstoffen Oxford-AstraZeneca und Johnson & Johnson Fälle von Thrombose (Gerinnung) nach der COVID-19-Impfung gemeldet. Bis zum Frühjahr 2021 wurden in verschiedenen Ländern mehrere Fälle von Gerinnungsstörungen, die zu einer zerebralen Venenthrombose (CVT) führten, unter Verwendung solcher Impfstoffe (beides Nicht-mRNA-Impfstoffe) dokumentiert.

Nach Bousser und Ferro [14] macht die CVT 0,5 % aller Schlaganfalleinweisungen aus. Um diese ins rechte Licht zu rücken, erlebte die Europäische Union (EU) im Jahr 2017 1,12 Millionen Schlaganfälle [15] , was einer Schätzung von 509 Schlaganfällen pro 100.000 Einwohner entspricht. Daher könnte die Zahl der CVTs in der EU-Bevölkerung auf 2,5 pro 100.000 Personen geschätzt werden.

Nach Angaben der Europäischen Arzneimittel-Agentur wurden nach der Impfung von 20 Millionen Menschen mit dem Oxford-AstraZeneca COVID-19-Impfstoff 18 Fälle von CVT gemeldet. Diese Zahl bringt uns zu einer Schätzung von 0,09 pro 100.000 Einwohner. Mit anderen Worten, die Inzidenz von CVT nach der Immunisierung liegt sehr wahrscheinlich unter oder ähnlich dem Hintergrundauftritt solcher Ereignisse in der Bevölkerung. Die EMA stellte klar: Der Nutzen überwiegt immer noch das sehr geringe wahrgenommene Risiko in Bezug auf Gerinnung und CVT.

4. Was ist mit Herz und Gehirn? Wie sieht es mit der Verteilung des Impfstoffs im Körper aus?

Frühere Berichte kommentierten Herzanomalien bei jungen Patienten im Alter von etwa 12 bis 16 Jahren nach der Impfung mit dem Pfizer-BioNTech COVID-19-Impfstoff. Bisher sind die Berichte über diese Myokarditis (Herzschädigung) selten, meist mild und werden noch überwacht. Die Inzidenz dieser Fälle scheint jedoch nicht über der Ausgangsrate zu liegen.

Wenn es um die Verteilung der COVID-19-Impfstoffe im Körper (und die Schädigung des Gehirns und anderer Organe) geht, geht der LifeSiteNews-Artikel noch weiter auf die Angstmacherei ein und bietet Stephanie Seneff, einer Informatikerin am Massachusetts, eine Plattform Institute of Technology, einem bekannten Aktivisten gegen gentechnisch veränderte Organismen (GMO). Seneff ist bekannt für ihre fragwürdige Behauptung, dass „2025 wird die Hälfte aller Kinder autistisch sein“ (Spoiler-Warnung: Die Inzidenz von Autismus in der Allgemeinbevölkerung im Jahr 2020 betrug 1 von 54 Personen, basierend auf Daten von 2016), wobei der Einsatz von Glyphosat, einem in der Landwirtschaft seit 50 Jahren verbreiteten Herbizid, als Hauptursache angeführt wird.

Eine so kühne und unbegründete Behauptung wurde sogar von einigen GVO-Skeptikern angeprangert und die Glaubwürdigkeit von Seneff als Autoritätsperson in diesem Bereich in Frage gestellt [16] . Im LifeSiteNews-Artikel ging Seneff sogar so weit zu behaupten, dass „Die Ergebnisse dieser durchgesickerten Pfizer-Studie, die die Bioverteilung der Impfstoff-mRNA verfolgt, sind nicht überraschend, aber die Auswirkungen sind erschreckend.“.

Ich habe diese Bioverteilungsdaten (die von Bridle und Kollegen erhalten wurden) persönlich in meinem Blog diskutiert, während ich Pharmaziestudenten Pharmakokinetik unterrichte. Die Daten sind ziemlich eindeutig: Die Anzahl der Impfstoffe, die einem 12-Jährigen injiziert werden müssten, um die bei Ratten beobachteten und als „erschreckend“ gemeldeten Befunde zu reproduzieren, würde 60.000 auf einmal verabreichten Dosen entsprechen, um die Anzahl der verwendeten Nanopartikel zu reproduzieren in dieser Studie.

Zu diesem Zeitpunkt müssen neurologische Schäden durch COVID-19-Impfstoffe noch dokumentiert werden, aber neurologische Schäden durch COVID-19 selbst sind häufig. Solche Schäden können multifaktoriell sein, und es bleibt unklar, was die dazu beitragenden Faktoren sind. Die hohe Expression von ACE2 in der Nasenhöhle könnte ein Eintrittspunkt für das Virus sein, um in das Gehirn einzudringen [17] , die Hypoxämie (verminderte Sauerstoffsättigung im Blut), die bei COVID-19-Patienten ein Hauptproblem darstellt (da sind extrem anfällig für hypoxische Verletzungen) und die mit COVID-19 verbundene systemische Entzündung, die das Endothel des Gehirns aktivieren und möglicherweise eine gewisse Neuroinflammation auslösen kann.

5. Abschließende Bemerkungen

Hier liegt die große Gefahr der Anti-Impfstoff- und Panikmache-Verbreiter von Desinformation: Verdrehung und Übertreibung von Behauptungen. Diese Studien spiegeln ein nahezu unmögliches Szenario wider, das eine lächerliche Menge an Spike-Protein erfordert, die noch klinisch relevante Konzentrationen erreichen muss, jedoch viel höher ist als die in kleinen Studien beobachteten Werte.

COVID-19-Impfstoffe wurden an über 100 Millionen Amerikaner verabreicht und haben sich als äußerst sicher erwiesen, was mit einem dramatischen Rückgang der tödlichen COVID-19-Fälle und Krankenhausaufenthalten einhergeht und wahrscheinlich zur allgemeinen Verringerung der Übertragung innerhalb der Gemeinschaft beiträgt. Dies sind unbestreitbare Tatsachen, die allen bisherigen Behauptungen über Impfstoffe widersprechen, die Blutgerinnsel verursachen (Koagulopathie tritt bei einer viel höheren Anzahl von COVID-19-Patienten auf als bei COVID-19-geimpften Patienten und scheint auf die Verwendung von Adenovirus-basierten Impfstoffen wie dem Oxford-AstraZeneca-Impfstoff), Unfruchtbarkeit (mehrere Fälle von Schwangerschaften traten bei Freiwilligen auf, die an den klinischen Studien Pfizer-BioNTech und Moderna teilnahmen, bei geimpften Schwangeren wurden keine schädlichen Wirkungen beobachtet) oder Hirn-/Herzschäden (solche Schäden müssen noch in der geimpften Bevölkerung, mit einer Rate über dem Ausgangswert, während die Schäden durch COVID-19 gut dokumentiert sind).

WEITERLESEN

Derek Lowe, ein Chemiker und Spezialist für Wirkstoffforschung, diskutiert in seinem Blog in Wissenschaft Translationale Medizin das Fehlen von Beweisen dafür, dass COVID-19-Impfstoffe Gefäßschäden verursachen.

David Gorski, Professor für Chirurgie an der Wayne State University und Redakteur bei Science-Based Medicine, sprach in seinem Blog Respectful Insolence viele der angeblichen Gefahren an, die dem Spike-Protein, das durch die COVID-19-Impfung produziert wird, zugeschrieben werden.

VERWEISE

  • 1 – Hoffmann et al. (2020) SARS-CoV-2-Zelleintritt hängt von ACE2 und TMPRSS2 ab und wird durch einen klinisch nachgewiesenen Protease-Inhibitor blockiert. Zelle.
  • 2 – Maliket al. (2021)Ziele und Strategien für die Impfstoffentwicklung gegen SARS-CoV-2. Biomedizin und Pharmakotherapie.
  • 3 – Pellicori et al. (2021) COVID-19 und seine kardiovaskulären Wirkungen: eine systematische Überprüfung von Prävalenzstudien. Cochrane Database of Systematic Reviews.
  • 4 – Vargaet al. (2020)Endothelzellinfektion und Endotheliitis bei COVID-19. Die Lanzette.
  • 5 – Nuovoet al. (2021)Endothelzellschädigung ist der zentrale Teil von COVID-19 und ein Mausmodell, das durch Injektion der S1-Untereinheit des Spike-Proteins induziert wird. Annalen der Diagnostischen Pathologie.
  • 6 – Leiet al. (2021) SARS-CoV-2-Spike-Protein beeinträchtigt die Endothelfunktion durch Herunterregulierung von ACE 2. Kreislaufforschung.
  • 7 – Kirchdörfer et al. (2018)Stabilisierte Coronavirus-Spikes sind resistent gegen Konformationsänderungen, die durch Rezeptorerkennung oder Proteolyse induziert werden. Wissenschaftliche Berichte.
  • 8 – Gómez-Mesa et al. (2021)Thrombose und Koagulopathie bei COVID-19. Aktuelle Probleme in der Kardiologie.
  • 9 – Ogataet al. (2021) Zirkulierendes SARS-CoV-2-Impfstoff-Antigen, das im Plasma von mRNA-1273-Impfstoffempfängern nachgewiesen wurde. Klinische Infektionskrankheiten.
  • 10 – Goldschmied et al. (2020) Elektronenmikroskopie von SARS-CoV-2: eine herausfordernde Aufgabe. Die Lanzette.
  • 11 – Ramírez Hernández et al. (2021)Die Rolle der SARS-CoV-2-S-Protein-Glykosylierung bei der Interaktion von SARS-CoV-2/ACE2 und immunologischen Reaktionen. Virale Immunologie.
  • 12 – Buzhdygan et al. (2020)Das SARS-CoV-2-Spike-Protein verändert die Barrierefunktion in statischen 2D- und 3D-Mikrofluidik-In-vitro-Modellen der menschlichen Blut-Hirn-Schranke. Neurobiologie der Krankheit.
  • 13 – Fraga-Silva et al. Die ACE2-Aktivierung fördert die antithrombotische Aktivität. Molekulare Medizin.
  • 14 – Ferroet al. (2007)Zerebrale Venenthrombose: ein Update. Lancet Neurologie.
  • 15 – Wafaet al. (2020) Schlaganfallbelastung in Europa: Dreißigjährige Projektionen von Inzidenz, Prävalenz, Todesfällen und behindertengerechten Lebensjahren. Schlaganfall.
  • 16 – Nachrichten et al. (2017)Fakten und Irrtümer in der Debatte über die Glyphosat-Toxizität. Grenzen im öffentlichen Gesundheitswesen.
  • 17 – Sungnak et al. (2020) SARS-CoV-2-Eintrittsfaktoren werden in Nasenepithelzellen zusammen mit angeborenen Immungenen stark exprimiert. Naturmedizin.

Veröffentlicht am: 08.06.2021 | Editor: Iria Carballo-Carbajal

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II: Wie man mRNA herstellt

Die erfolgreiche Herstellung einer mRNA ist keine triviale Sache und es gibt viele Qualitätskontrollschritte (aus Gründen, die in Kürze klar werden). Zuerst, eukaryotische (Organismen mit membrangebundenen Organellen – Pflanzen, Tiere, Menschen, Pilze usw. im Unterschied zu prokaryontischen Bakterien und Archaeen) mRNA wird zunächst als sogenannte Prä-mRNA synthetisiert.

Wenn mRNA hergestellt wird, findet zuerst eine RNA-Polymerase (ein Protein, das RNA aus Nukleotiden unter Verwendung einer DNA-Matrize herstellt RNA-Polymerase II stellt mRNA in Eukaryoten her) die DNA-Sequenz, die als Matrize verwendet werden soll, und synthetisiert a Primärtranskript (auch bekannt) hnRNA zum heterogene nukleäre RNA). Unmittelbar nach der Synthese durchläuft das Primärtranskript 2 Prozesse: kappen und Polyadenylierung. Wir definieren ein Ende des primären Transkripts als 5'-Ende (ausgesprochen „fünf Primzahl“) und ein Ende als 3'-Ende (ausgesprochen „drei Primzahlen“) und am 5'-Ende we füge eine Kappe hinzu aus 7-Methylguanosintriphosphat (dies ist aus Gründen, die in Kürze erläutert werden, sehr wichtig). Am Ende 3' fügen wir a . hinzu Poly(A)-Schwanz, eine Sequenz mit vielen A (RNA hat 4 Basen, A, U, C und G, während DNA T statt U hat). Sowohl die Kappe als auch der Schwanz tragen dazu bei, die mRNA vor dem Abbau zu schützen (RNA ist im Allgemeinen ein sehr zerbrechliches Molekül und wird abgebaut, wenn Sie es nur komisch betrachten), und die Kappe ermöglicht auch eine Verlängerung der mRNA-Kette ( der Transkriptionsprozess umfasst eine Initiationsphase, gefolgt von einer Elongationsphase und dann einer Terminationsphase).

Nachdem dies abgeschlossen ist, wird ein Prozess namens Spleißen das passiert. Der Prozess selbst ist ziemlich kompliziert, aber das Ergebnis ist, dass bestimmte Sequenzen entfernt werden, während andere beibehalten werden. Die entfernten Sequenzen sind bekannt als Introns, und die beibehaltenen sind Exons. Warum wird das gemacht?

Niemand weiß es genau, aber es gibt ein paar Ideen. Manche argumentieren, weil es wirtschaftlich ist. Es ermöglicht Ihnen, eine große Vielfalt innerhalb eines einzigen Gens zu verleihen. Einige Zellen oder Gewebe können exprimieren alternative Spleißformen eines Proteins, das andere Funktionen haben kann als andere Spleißformen oder sich in ihren Wechselwirkungen unterscheiden. Die Exons, die in jeder Spleißform vorkommen, werden als bezeichnet konstitutiv (Sie sind in der obigen Abbildung grün dargestellt).

Das andere Hauptargument ist, dass durch Intronsequenzen in Ihren Genen mit geringerer Wahrscheinlichkeit bedeutungsvolle Mutationen auftreten (eine Mutation in einem Intron, zumindest im mittleren Teil, hat keine Auswirkungen auf das Genprodukt).

Das Produkt dieses Prozesses ist eine reife mRNA, die nun den Zellkern verlassen und in ein Protein übersetzt werden kann.

Aber es gibt hier eine kritische Falte:

mRNA soll im Großen und Ganzen nicht langlebig sein. Tatsächlich gibt es mehrere Wege, auf denen mRNA zerfällt. Es kann vom 5'-Ende mit dem Enzym XRN1 geschnitten werden, es kann vom 3'-Ende mit einem Proteinkomplex namens Exosom geschnitten werden (dies unterscheidet sich von den anderen Exosomen, die Zellen sezernieren). , und Endonukleasen können es auch von der Mitte her zerschneiden. Zusammengefasst ist der Punkt, dass Sie, um die Produktion eines Proteins mit mRNA aufrechtzuerhalten, ständig neue mRNA synthetisieren müssen. Damit können wir darüber sprechen, wie mRNA-Impfstoffe das zentrale Dogma der Molekularbiologie nutzen, um eine Immunantwort hervorzurufen – hoffentlich eine schützende.


Eine neuartige mRNA-Modifikation könnte die Genexpression beeinflussen


Forscher des CCR identifizierten eine neuartige Modifikation in der menschlichen Boten-RNA (mRNA). NAT10, ein Enzym, das für die Modifikation verantwortlich ist, wurde zuvor mit Krebs und Alterung in Verbindung gebracht. Dies ist eines der ersten Beispiele für eine einzigartige chemische Modifikation der mRNA (ein Schlüsselfaktor bei der Entschlüsselung des genetischen Codes), die eine Steigerung der Proteinproduktion bewirkt. Die Studie von Shalini Oberdoerffer, Ph.D., Investigator in the Laboratory of Receptor Biology and Gene Expression, und Kollegen erschien am 15. November 2018 in Zelle.

Die Entschlüsselung des genetischen Codes ist ein mehrstufiger Prozess, der mit der Transkription der in der DNA enthaltenen Informationen in eine Messenger-RNA beginnt. Die resultierenden mRNAs werden dann in Proteine ​​übersetzt, die Schlüsselkomponenten der Zelle umfassen. Es ist bekannt, dass RNA nach dem Transkriptionsprozess modifiziert werden kann, um die Funktion zu regulieren. Diese Studie liefert ein erstes Beispiel für eine chemische Modifikation von mRNA, die die Proteinproduktion erhöht. Die Forscher schlagen vor, dass die Modifikation die Geschwindigkeit ändert, mit der der genetische Code in jedem mRNA-Strang gelesen wird.

Die Forscher konzentrierten sich auf eine spezifische chemische Modifikation der mRNA, N4-Acetylcytidin (ac4C). Sie kartierten zuerst das Vorhandensein von ac4C auf Tausende von menschlichen mRNAs. Im Labor stellten die Wissenschaftler als nächstes fest, dass das Vorhandensein von ac4C in mRNAs ihre Fähigkeit, in Proteine ​​übersetzt zu werden, stark verbessert. Sie zeigten außerdem, dass ac4C die Zellproliferation, ein Kennzeichen von Krebszellen, beeinflusst.

„Wir hoffen, diese Entdeckung eines Tages nutzen zu können, um die Modifikation auf Schlüssel-mRNAs gezielt zu steuern und so neuartige Therapeutika zu entwickeln“, sagte Dr. Oberdoerffer.

Die nächsten Schritte der Forscher bestehen darin, herauszufinden, wie die Modifikation spezifisch funktioniert, um die Genexpression zu verändern, und um festzustellen, ob Fehlregulation eine Ursache für bestimmte Krankheiten ist.

Der Titel und der Text dieses Artikels wurden überarbeitet, um besser widerzuspiegeln, dass das NAT10-Enzym die Genexpression beeinflusst, indem es die mRNA so verändert, dass es zu einer höheren Proteinproduktion führt. Diese chemische Modifikation der mRNA verändert die DNA nicht.


Von Michael Eisenstein | 29. Januar 2021

Selbst die Experten waren verblüfft über den bemerkenswerten Erfolg der beiden ersten ihrer Art gegen COVID-19 von Moderna und Pfizer/BioNTech entwickelten Messenger-RNA (mRNA)-Impfstoffe.

„Wenn Sie mir vorher gesagt hätten, dass diese Impfstoffe eine Wirksamkeit von 95 % haben, hätte ich gesagt, dass Sie  träumen“, sagt Andrew Pekosz, PhD, Professor für Molekulare Mikrobiologie und  Immunologie. Ihre Anpassungsfähigkeit an Infektionsbedrohungen auch über COVID hinaus ist etwas, von dem Impfstoffforscher geträumt haben.

mRNA-Impfstoffe nutzen das System, mit dem unsere Zellen Proteine ​​herstellen. Unsere Zellen stellen Proteine ​​basierend auf Informationen in unserer DNA her: Jedes Gen kodiert für ein bestimmtes Protein. Diese genetische Information ist wichtig, aber Zellen können nichts damit anfangen, bis mRNA-Moleküle sie in Anweisungen zur Herstellung bestimmter Proteine ​​übersetzt haben. Das liefern mRNA-Impfstoffe: vorgefertigte mRNA-Anweisungen zur Herstellung eines bestimmten Proteins. Bei diesen neuen COVID-19-Impfstoffen lautet die Anleitung zur Herstellung des „Spike“ (S)-Proteins, das sich auf der Oberfläche des SARS-CoV-2-Virus befindet.

Impfstoffe, die das S-Protein liefern, stimulieren dieselbe schützende Antikörperantwort wie die Exposition gegenüber dem eigentlichen Virus. Aber mRNA-Impfstoffe provozieren eine besonders robuste Immunantwort, bemerkt Pekosz, weil unser Körper das Protein selbst herstellt. „Wenn unsere Zellen ein fremdes Protein exprimieren, ist dies ein Auslöser dafür, dass verschiedene Arten von Immunzellen rekrutiert werden und zur Reaktion beitragen“, sagt er. Dazu gehören sowohl Antikörper-sezernierende B-Zellen als auch die T-Zellen, die infizierte Zellen jagen und töten.

Aber kann dieser Schutz neuen Varianten des Virus standhalten – wie der inzwischen weit verbreiteten „UK-Variante“, die schätzungsweise 40–70 % übertragbarer ist?

„Bisher sieht es so aus, als ob die Mutationen im Spike-Protein in diesen verschiedenen Varianten das Virus nicht aus dem Impfstoff entkommen lassen“, sagt Gigi Gronvall, PhD, ein leitender Wissenschaftler am Johns Hopkins Center for Health Security. Dies könnte sich jedoch ändern – insbesondere da sich SARS-CoV-2 weiter auf der ganzen Welt ausbreitet und jeder neue Wirt Möglichkeiten für Mutationen schafft. Wenn diese Mutationen die Struktur des Proteins merklich verändern, könnten neue Varianten den Antikörpern entgehen, die von Impfstoffen gegen andere Varianten ausgelöst werden.

Glücklicherweise sind mRNA-Impfstoffe gut geeignet, um mit plötzlichen Veränderungen in der Viruslandschaft Schritt zu halten. Die mRNA selbst wird über einen standardisierten Prozess hergestellt, bei dem der Kernbestandteil eine DNA-Sequenz ist, die ein bestimmtes virales Protein kodiert. Dies bedeutet, dass Impfstoffhersteller den Impfstoff aktualisieren können, um neue Stämme abzuwehren, indem sie einfach das "Rezept" optimieren, um ein neues Protein zu kodieren.

„Wenn dieses Virus endemisch wird, müssen möglicherweise neue Impfstoffvarianten eingeführt werden, um den Varianten zu entsprechen, die Wurzeln schlagen“, sagt Gronvall und weist auf die saisonale Grippeimpfung als Parallele hin.

Pekosz seinerseits sieht in diesem Ansatz Potenzial zur Abwehr des hochvariablen Influenzavirus. Es werden bereits Anstrengungen unternommen, um „universelle“ Grippeimpfstoffe auf der Basis von mRNAs zu entwickeln, die das Immunsystem trainieren, um verschiedene Stämme der saisonalen oder pandemischen Grippe zu bekämpfen.

Die zusätzlichen Immunfeuerkraft-mRNA-Impfstoffe könnten auch einen dauerhafteren Schutz bieten. „Wir könnten wahrscheinlich einen Grippeimpfstoff entwickeln, der uns theoretisch fünf Jahre statt nur einen schützt“, sagt Pekosz. Tatsächlich glaubt er, dass der Erfolg der COVID-19-Impfstoffbemühungen eine glänzende Zukunft im Kampf gegen andere Krankheitserreger einläutet.

„Wenn es sich auf der Außenseite eines Virus befindet, macht es diese Technologie wirklich einfach, diese Sequenz einzutauschen und eine Immunantwort [dagegen] zu erzeugen“, sagt Pekosz.

Michael Eisenstein ist ein Wissenschaftsautor, dessen Arbeiten in erschienen sind Natur, SAMEN, Wired Science und Hopkins Bloomberg Public Health, unter anderen Veröffentlichungen.



Bemerkungen:

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