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Wie reguliert die Zelle verschiedene Stoffwechselwege?

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Ich habe irgendwo gehört, dass Zellen verschiedene Nukleoside verwenden, die an Triphosphate gebunden sind, z.B. ATP, GTP, CTP und andere modifizierte Verbindungen: NADH, NADPH, um zwischen verschiedenen Stoffwechselwegen zu unterscheiden und so zu regulieren, wo sie die Energie verbrauchen. Ich habe gehört, dass Kinasen bei der Regulierung eine wichtige Rolle spielen. Gibt es eine Verbindung (ich denke, wenn ich NAD überprüfe)PH)? Ist diese Regelung abgebildet? Ich meine, gibt es eine einfache Karte, die die Hauptprozesse und die Energieträger und regulatorischen Verbindungen enthält?

Ich suche nach so etwas wie dieser Karte (von Rezeptorantworten), aber nach der Stoffwechselregulation:

  • Abbildung 1 - Signalübertragung - wikipedia

Es enthält also möglicherweise Mitochondrien, O2, CO2, Flüsse, ATP, NADPH usw. Ich verstehe, dass verschiedene Zelltypen unterschiedliche Energieproduzenten und -verbraucherorganellen haben können und es nicht möglich ist, etwas zu schaffen, das allgemein gültig ist, daher wäre ich mit einer Karte Ihres bevorzugten menschlichen Zelltyps zufrieden .


Ich habe irgendwo gehört, dass Zellen… also regulieren, wo sie die Energie verbrauchen.

Ja NADP/H wird hauptsächlich in anabolen Stoffwechselwegen wie der Fettsäuresynthese eingesetzt, während NAD/H in katabolen Stoffwechselwegen wie der Glykolyse eingesetzt wird.

Ich glaube nicht, dass es eine allgemeine Regel für andere gibt "Energie-Währung"-Moleküle (Pyrimidintriphosphate werden außer in einigen seltenen Fällen wie der Glykogenese nicht verwendet).

Ich meine, gibt es eine einfache Karte, die die Hauptprozesse und die Energieträger und regulatorischen Verbindungen enthält?

Sie können nach dem Begriff "Stoffwechselnetzwerk". Es wäre zu groß, daher ist es besser, sich bestimmte Teilnetzwerke anzusehen. KEGG ist eine gute Seite, um metabolische Netzwerke zu finden. Es gibt andere Darstellungen wie Bienenstockdiagramme, um sehr große Diagramme zu visualisieren.


Unser Körper hält ein sehr empfindliches Gleichgewicht zwischen der Konzentration von Metaboliten und Substraten. Wenn ein Stoffwechselweg nicht reguliert wird, kann ein Überschuss eines bestimmten Metaboliten den gesamten Prozess stören. Nehmen wir zum Beispiel den Cholesterin-Stoffwechselweg. Es gibt verschiedene Mittel, mit denen die Zellen die Produktion von Cholesterin steuern. Zum Beispiel erkennt das AMP-kontrollierte Kinaseprotein, ob die Konzentration von ATP hoch ist oder nicht, wenn sie niedrig ist, dann setzt die Zelle die Produktion nicht fort, indem sie das Enzym hemmt, das die Produktion von Mevalonat katalysiert. Ein anderer Weg ist der Transkriptionsfaktor, der als SREBP vorhanden ist. Sterol Rregulierend Element Binding Protein regulieren mehrere Gene, die am Cholesterinstoffwechsel beteiligt sind. Es sind verschiedene proteindenaturierende Komponenten vorhanden, die bei Empfang eines Signals die Zwischenprodukte im Cholesterinstoffwechsel spalten. Es gibt n-Anzahl von Bahnen in unserem Körper und alle werden durch ein komplexes Netzwerk von Signalen reguliert, die sie regulieren.


Ein Stoffwechselschalter reguliert den Übergang zwischen Wachstum und Diapause bei C. elegans

Hintergrund: Die Stoffwechselaktivität wechselt während verschiedener Phasen des Lebenszyklus eines Organismus zwischen hohen und niedrigen Zuständen. Während des Übergangs vom Wachstum in den Ruhezustand kommt es häufig zu einer großen metabolischen Verschiebung von der oxidativen Phosphorylierung zur Glykolyse und Glukoneogenese. Wir verwenden den Eintritt von Caenorhabditis elegans in das Dauerlarvenstadium, ein entwicklungsgestopptes Stadium, das als Reaktion auf raue Umweltbedingungen gebildet wird, als Modell, um die globalen metabolischen Veränderungen und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu untersuchen, die mit dem Übergang vom Wachstum zum Ruhezustand verbunden sind.

Ergebnisse: Hier zeigen wir, dass der metabolische Schalter die konzertierte Aktivität mehrerer Regulationswege beinhaltet. Während der Steroidhormonrezeptor DAF-12 die Dauermorphogenese steuert, hält der Insulinweg durch DAF-16/FoxO, das auch AAK-2/AMPKα benötigt, einen niedrigen Energieverbrauch aufrecht. DAF-12 und AAK-2 fördern separat eine Verschiebung der Molverhältnisse zwischen konkurrierenden Enzymen an zwei wichtigen Verzweigungspunkten innerhalb des zentralen Kohlenstoff-Stoffwechselwegs, die Kohlenstoffatome vom TCA-Zyklus ablenken und sie zur Gluconeogenese lenken. Wenn sowohl AAK-2 als auch DAF-12 unterdrückt werden, ist der TCA-Zyklus aktiv und der Entwicklungsstillstand wird umgangen.

Schlussfolgerungen: Der Stoffwechselstatus jedes Entwicklungsstadiums wird durch stöchiometrische Verhältnisse innerhalb der Konstellation von Stoffwechselenzymen definiert, die den Stoffwechselfluss antreiben und den Übergang zwischen Wachstum und Ruhe steuern.

Interessenkonflikt-Erklärung

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Figuren

DAF-16 vermittelt den Wechsel zu…

DAF-16 vermittelt den Wechsel zu einer niedrigen Stoffwechselrate bei der Dauerbildung, tut aber…

DAF-16 ermittelt den Energieverbrauch…

DAF-16 bestimmt den Energieverbrauch und die Lebensdauer von Dauerlarven und zusammen mit…

AAK-2 reguliert den Katabolismus, die…

AAK-2 reguliert den Katabolismus, den glukoneogenen Modus und den Entwicklungsstillstand im…

Die Stoffwechselumstellung ist erreicht…

Die Stoffwechselumstellung wird durch die Regulierung von Enzymen erreicht, die auf…

DAF-12 und AAK-2 steuern die…

DAF-12 und AAK-2 kontrollieren die Molverhältnisse der Enzyme an der Verzweigung…

Stoffwechselkontrolle im Übergang…

Stoffwechselkontrolle beim Übergang in den Dauerzustand. Das Modell repräsentiert die…


Präzise Kontrolle des Neuronenwachstums ebnet den Weg für die Reparatur von Verletzungen und verbessert die Gehirnmodelle

„Dies ist das erste Mal, dass ein Transkriptionsfaktor der Abstammungslinie mit einem Stoffwechselweg in einem Gewebedifferenzierungsprozess während der Entwicklung in Verbindung gebracht wird, und ich denke, dies ist die Spitze des Eisbergs: In jedem Gewebe müssen Sie bestimmte Stoffwechselwege kontrollieren auf Transkriptionsebene“, sagte Zon, der auch Direktor des Boston Children’s Hospital Stem Cell Program und Ermittler des Howard Hughes Medical Institute ist. „DHODH-Hemmer befinden sich bereits in klinischen Studien zur Behandlung von Leukämie, und wir hatten zuvor gezeigt, dass sie auch bei Melanomen wirksam sind. Diese Arbeit zeigt, dass DHODH-Inhibitoren somit zu therapeutischen Vorteilen führen könnten, indem sie Coenzym Q bei metabolisch sensiblen Krebsarten freisetzen, um Prozesse zu aktivieren, die mit der Zelldifferenzierung verbunden sind.“

Diese Arbeit wurde unterstützt vom National Heart, Lung, and Blood Institute (4R01HL048801, 5P01HL032262, 5U01HL134812 und 1P01HL131477), dem National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (1U54DK110805 und 3R24DK092760), Harvard Catalyst, den Canadian Institutes of Health Research , das National Cancer Institute (5R01CA213062), das National Institute of General Medical Sciences (R35GM127045), das National Human Genome Research Institute (U54-HG008097), das Cancer Research Institute und die American Libanese Syrian Associated Charities.


Einführung

DNA-Reparatur und Stoffwechselwege sind entscheidend für die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase. Unter normalen zellulären Bedingungen können DNA-Reparaturproteine ​​die genomische Stabilität aufrechterhalten, nachdem sie exogenen und endogenen genotoxischen Angriffen ausgesetzt waren. Beim Wachstum unter normalen physiologischen Bedingungen verlassen sich Zellen überwiegend auf den TCA-Zyklus, um ATP und andere essentielle Vorläufer für zelluläre Prozesse zu erzeugen. Es ist jedoch gut bekannt, dass Tumorzellen eher Energie über Glykolyse erzeugen und ihre Reaktionswege auf DNA-Schäden hyperaktivieren, die beide die unkontrollierte Proliferations-, Überlebens- und Zellwachstumswege fördern (Warburg, 1925). Ursprünglich wurde angenommen, dass diese beiden Mechanismen innerhalb der Zelle unabhängig voneinander funktionieren, neuere Studien weisen jedoch auf einen Zusammenhang zwischen DNA-Reparatur und Glykolyse hin. Mehrere unabhängige Studien haben beispielsweise eine neue Rolle für glykolytische Proteine ​​in DNA-Reparaturwegen vorgeschlagen, hauptsächlich basierend auf der Beobachtung, dass mehrere glykolytische Proteine, einschließlich Hexokinase II, Fumarase und ATP-Citrat-Lyase (ACLY), nach Exposition gegenüber Genom in den Zellkern wandern Stress (van Vugt, 2017 Ohba et al., 2020 Hitosugi et al., 2012 Yuan et al., 2010). Mehrere Studien haben auch vorgeschlagen, dass die Glykolyse an der Aufrechterhaltung der Genomstabilität beteiligt sein könnte, da der glykolytische Weg Metaboliten bereitstellt, die eine wesentliche Rolle im DNA-Stoffwechsel spielen. Zum Beispiel nutzt der Pentosephosphatweg (PPP) das Glykolyse-Zwischenprodukt, Glucose-6-Phosphat, um letztendlich die Biosynthese von Nukleotiden über die Erzeugung von Ribose-5-Phosphat zu ermöglichen. Trotzdem bleibt die Wechselwirkung zwischen DNA-Reparaturwegen und Glykolyse unklar. Stoffwechselprodukte der Glykolyse, wie L- und D-Lactat, spielen ebenfalls eine Rolle bei der DNA-Reparatur, indem sie die Chromatinverdichtung verringern und anschließend die Transkription von Schlüsselgenen erhöhen, die an der DNA-DSB-Reparatur (Doppelstrangbruch) beteiligt sind (Wagner et al., 2015) . Hier werden wir die von Experten begutachteten Beweise überprüfen, die den Stoffwechsel und die DNA-Reparatur verbinden und wie diese Prozesse zu Radio- und Chemoresistenz in Tumorzellen führen können.

Der Warburg-Effekt und die metabolische Reprogrammierung des Tumors

Eine hohe Glukoseaufnahme ist ein gemeinsames Merkmal der meisten soliden Tumoren, und dieses Phänomen wurde erstmals 1920 von Otto Warburg beschrieben (Warburg et al., 1927). Diese als Warburg-Effekt bezeichnete Beobachtung beschreibt, wie Krebszellen ihren vorherrschenden Stoffwechselweg von der oxidativen Phosphorylierung zur anaeroben Glykolyse verlagern und infolgedessen durch Fermentation hohe Mengen an Milchsäure produzieren (Warburg et al., 1927 Warburg, 1956). Kürzlich haben Studien gezeigt, dass eine erhöhte Milchsäureproduktion über zahlreiche Mechanismen eine Resistenz gegen wichtige Krebstherapien, einschließlich Bestrahlung und Chemotherapie, induzieren kann. Darüber hinaus trägt die hochregulierte Milchsäureproduktion zur Entwicklung einer sauren Tumormikroumgebung bei, die mit einer erhöhten Metastasierungskapazität und Wachstumsrate bei einer Untergruppe aggressiver Tumoren in Verbindung gebracht wurde (Turkcan et al., 2019).

In den frühen Studien über die Wirkung von Warburg wurde angenommen, dass Krebszellen eine mitochondriale Dysfunktion durch die “irreversible Verletzung der Atmung erfahren,” da Krebszellen die oxidative Phosphorylierung während des Tricarbonsäurezyklus (TCA, auch bekannt als Krebs) herunterregulieren Zyklus) (Warburg, 1956). Spätere Untersuchungen der mitochondrialen Funktionalität in Tumorzellen zeigten jedoch, dass die Mehrheit der Tumorzellen funktionelle Mitochondrien besitzt und immer noch eine oxidative Phosphorylierung durchlaufen kann (Zong et al., 2016). Dies führte zu Spekulationen, warum Krebszellen mit funktionellen Mitochondrien bevorzugt überschüssiges Pyruvat in Laktat umwandeln, anstatt oxidative Phosphorylierung zu nutzen, um ATP effizienter zu produzieren.

Da bei vielen Krebssubtypen häufig veränderte Stoffwechselmerkmale beobachtet werden, gilt der umprogrammierte Stoffwechsel als eines der Markenzeichen von Pavlova und Thompson für Krebs (Pavlova und Thompson, 2016). Beispielsweise wurde eine erhöhte Glukoseaufnahme in einer Vielzahl von Tumorkontexten beobachtet und es wurde gezeigt, dass sie negativ mit prognostischen Markern des Tumors korreliert und an Chemo- und Radioresistenzmechanismen beteiligt ist. Dies wurde klinisch unter Verwendung von 18 F-Desoxyglucose-Positronen-Emissionstomographie (FDG-PET)-basierter Bildgebung genutzt, bei der ein radioaktives Fluor-markiertes Glukose-Analogon verwendet wurde, um die Tumorprogression zu diagnostizieren und einzustufen (Spermon et al., 2002).

DNA-Reparaturwege und ihre Beziehung zu Tumortherapien

In Tumorzellen, die eine metabolische Reprogrammierung durchlaufen, ist eine Zunahme der Aktivierung der DNA-Schadensreaktionswege zu beobachten, die anschließend die Nukleotidsynthese und den anabolen Glukosestoffwechsel auslösen (Tong et al., 2009). Die Reaktionswege auf DNA-Schäden sind in Tumorzellen hochaktiv und fördern anschließend deren schnelles Wachstum und Überleben. Die Reaktion auf DNA-Schäden besteht aus mehreren DNA-Reparaturwegen, und jeder Weg repräsentiert einen spezifischen Mechanismus zur Reparatur einer bestimmten Art von DNA-Schaden. Die Initiierung und das Fortschreiten von Reparaturwegen wird als ein raumzeitlich regulierter Prozess angesehen, bei dem sich Proteine ​​nach dem Umbau des Chromatins zu DNA-Schädigungsstellen bewegen (van Attikum und Gasser, 2009, Gospodinov und Herceg, 2013). DNA-Schäden können durch verschiedene endogene Quellen induziert werden, wie DNA-Doppelstrangbrüche und oxidativen Stress, der durch reaktive Sauerstoffspezies induziert wird, die aus dem Zellstoffwechsel resultieren. DNA-Schäden können auch aus exogenen Quellen resultieren, zum Beispiel Nukleotidschäden durch UV-Licht oder oxidative Schäden und DNA-Strangbrüche durch ionisierende Strahlung (Jackson und Bartek, 2009, Tubbs und Nussenzweig, 2017). Um die Integrität des Genoms zu erhalten, gibt es in menschlichen Zellen verschiedene Arten von DNA-Reparaturprozessen, die in fünf Hauptwege unterteilt sind, darunter Basenexzisionsreparatur (BER), Nukleotidexzisionsreparatur (NER), Mismatch-Reparatur (MMR), nicht-homologe end-joining (NHEJ) und homology-directed repair (HDR) (Kalluri, 2016 Roos et al., 2016 Chatterjee und Walker, 2017). Veränderungen in der Expression und Funktion von DNA-Reparaturproteinen spielen nicht nur eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Genomintegrität, sondern sind auch ein wichtiger Vermittler von Tumorreaktionen auf Chemo- und Strahlentherapie, die üblicherweise durch die Induktion von DNA-Schäden in Tumorzellen wirken. Hier werden wir kurz die Relevanz jedes Reparaturwegs für die Tumorsensitivität gegenüber Chemo- und Strahlentherapien diskutieren, aber weitere Details finden sich in der folgenden Übersicht (Minhom et al., 2018).

In Bezug auf Chemo- und Strahlentherapie ist die DSB-Reparatur über NHEJ und HDR ein wichtiger Aspekt, da viele Therapien, einschließlich Strahlentherapie, Topoisomerase-Hemmer wie Doxorubicin und PARP-Hemmer, DNA-DSBs induzieren. Daher kann die fehlerhafte Funktion von DSB-Reparaturwegen das Ansprechen des Tumors auf diese Therapien signifikant beeinflussen. Mutationen oder verminderte Expression der Breast Cancer Associated 1 und 2 (BRCA1 und BRCA2) Proteine ​​können beispielsweise zu Defekten in der HDR von DNA-DSBs führen, Tumorzellen sensibilisieren für PARP-Inhibitoren und Strahlentherapie, die Läsionen induzieren, die HDR zur Reparatur benötigen (Rose et al., 2020). Umgekehrt kann die Hochregulierung von DNA-DSB-Reparaturproteinen im NHEJ-Signalweg auch eine Resistenz gegen diese DSB-induzierenden Therapien induzieren, da Tumorzellen DNA-Schäden schnell reparieren und somit die Induktion des Zelltods vermeiden können (Jensen und Rothenberg, 2020). BER entfernt und repariert beschädigte Basen in der DNA. Die Fähigkeit von Zellen, BER durchzuführen, ist auch für die Tumortherapie von Bedeutung, da die Antitumorwirkstoffe Temozolomid, Pemetrexed oder Floxuridin DNA-Läsionen von N7mG, Uracil bzw. 5-FU induzieren, die alle erkannt und repariert werden können der BER-Pfad (Storr et al., 2011). Eine Hoch- oder Herunterregulierung des BER-Signalwegs kann zu einer Resistenz bzw. Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen führen. Mehrere Inhibitoren des BER-Signalwegs befinden sich ebenfalls in der Entwicklung (Grundy et al., 2020).

Bei der MMR erkennen Proteine ​​fehlgepaarte Basen in der DNA, die aus Prozessen wie der Replikation entstehen. MMR-Proteine ​​identifizieren, ausschneiden und ersetzen diese fehlgepaarten Basen durch die richtige Paarungsbase. Mutationen in den MMR-Genen Mlh1 und Msh2 werden mit dem humanen Dickdarmkrebs-anfälligen Syndrom Lynch-Syndrom in Verbindung gebracht [auch bekannt als hereditärer nicht-polypöser kolorektaler Krebs (HNPCC)], aber MMR-Gene werden auch häufig bei anderen Krebsarten mutiert. Tumore mit mutierten Mlh1 und Msh2 in Dickdarmtumoren wurden in der Vergangenheit mit Methotrexat gezielt, was zur Akkumulation von oxidativen Schäden führt. Aufgrund der hohen Zahl somatischer Mutationen in MMR-defizienten Tumoren, die zur Stimulation des Immunsystems beitragen können, zeigt die Immuntherapie jedoch das Potenzial, die bevorzugte Therapie für Tumore mit MMR-Defekten zu werden (Le et al., 2015) .

Der Nukleotidexzisions-Reparaturweg erkennt beschädigte Nukleotide, einschließlich Pyrimidin-Dimeren, Intrastrang-Crosslinks und sperrigen Addukten. Alkylierende Wirkstoffe wie Platinverbindungen wie Cisplatin werden häufig zur Behandlung vieler Krebsarten verwendet und induzieren Quervernetzungen innerhalb der DNA innerhalb der DNA, wodurch der NER-Weg aktiviert wird. Die Expression der NER-Proteine, einschließlich ERCC1, korreliert mit der Sensitivität gegenüber Platinmitteln bei mehreren Tumorarten aufgrund der Unfähigkeit, DNA-Crosslinks aufzulösen (Arora et al., 2010).

Obwohl Veränderungen der DNA-Reparaturwege zur Entwicklung von Tumoren beitragen und zu Resistenzen gegen Tumortherapien führen können, bergen sie daher auch ein enormes Potenzial als Targets der nächsten Generation für die Behandlung vieler Krebsarten. Aufgrund der metabolischen Reprogrammierung in Tumorzellen ist es wahrscheinlich, dass auch eine gezielte Ausrichtung auf den Zellstoffwechsel von Vorteil sein kann. Die aktuelle Literatur, die einen Zusammenhang zwischen metabolischer Reprogrammierung und den Reaktionswegen auf DNA-Schäden unterstützt, wird im Folgenden näher untersucht.

Der Bedarf des Pentose-Phosphat-Pfads (PPP) und des G6PD-Proteins bei DNA-Schadensprävention und DNA-Reparaturprozessen

Der Pentosephosphatweg ist ein paralleler Weg zur Glykolyse und erzeugt Pentosen und NADPH zusammen mit Ribose-5-Phosphat, einem Vorläufer für die Nukleotidsynthese (Patra und Hay, 2014). Das PPP ist bei mehreren Tumorarten hochreguliert und reguliert verschiedene Funktionen, die das Tumorwachstum fördern, einschließlich des DNA-Stoffwechsels und der Zellproliferation (Mori-Iwamoto et al., 2007 Chan et al., 2013 Catanzaro et al., 2015). In nicht-kanzerogenen Zellen ist der PPP-Weg für die Erzeugung des Großteils der Nukleotide durch Salvage-Wege verantwortlich, die vorhandene Nukleoside und Nukleobasen recyceln. Ein Teil der Nukleotidsynthese läuft zwar auch über de novo Synthesewege zur Herstellung von Purin- und Pyrimidinringen zur Aufrechterhaltung eines schnellen DNA-Stoffwechsels (Mori-Iwamoto et al., 2007). Um dies zu unterstützen, verwenden eher hoch proliferative Zellen, wie Tumorzellen, de novo Nukleotid-Synthese-Wege über die Salvage-Wege, um die erhöhte Produktion von Nukleotiden und anderen Makromolekülen aufrechtzuerhalten. Die de novo Nukleotidsynthesewege halten die Nukleinsäure- und Proteinsynthese zusammen mit anderen zellulären Aktivitäten aufrecht, um den hohen Stoffwechselbedarf von Krebszellen zu decken (Kilstrup et al., 2005 Villa et al., 2019).

Der PPP-Weg besteht aus einer oxidativen und einer nicht-oxidativen Phase: Die oxidative Phase erzeugt NADPH, das für reduktive biosynthetische Reaktionen wie die Fettsäuresynthese und die Prävention von oxidativem Stress durch Entgiftung von Sauerstoffspezies (ROS) verwendet wird. Die nicht-oxidativen Arme des PPP produzieren Ribose-5-Phosphatase, die dann weiter zur Produktion von Nukleotiden metabolisiert wird (Abbildung 1). Der PPP-Weg verläuft parallel zur Glykolyse und unterscheidet sich von der Glykolyse bei Glukose-6-Phosphat (G6P), das an der Oxidation von Glukose beteiligt ist, um die Bausteine ​​für anabole Stoffwechselwege bereitzustellen (D’Urso et al., 1983).Alternativ haben Krebszellen unter Bedingungen eines hohen reduktiven Bedarfs die Fähigkeit, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) in den PPP-Weg umzuleiten, um die konstante Erzeugung von NADPH und Nukleotiden aufrechtzuerhalten (Bokun et al., 1987). Die Herunterregulierung der NADPH-Produktion macht Tumorzellen anfälliger für oxidative DNA-Schäden, da NADPH als wichtiger Cofaktor für Glutathion (GS) und Cytochrom-p450-Reduktase fungiert, die für die Aufrechterhaltung des zellulären Redox-Gleichgewichts unerlässlich sind.

Abbildung 1. Die Beziehung zwischen dem Pentosephosphat-Pfad und DNA-Schäden und -Reparaturen. Das PPP besteht aus zwei Phasen, die als oxidative und nicht-oxidative Phasen bekannt sind. Die oxidative Phase ist für die Umwandlung von Glucose-6-Phosphat in Ribose-5-Phosphat verantwortlich, das NADPH freisetzt, um das zelluläre Redox-Gleichgewicht aufrechtzuerhalten und auch oxidative Schäden zu reduzieren. In der nicht-oxidativen Phase wird die Aktivität eines Schlüsselenzyms, G6PD, durch ATM stimuliert, um die Produktion von NADPH und die Nukleotidsynthese zu fördern. Die Aktivierung von G6PD ist wichtig, um eine reduzierte zelluläre Umgebung aufrechtzuerhalten und synthetisiert auch Nukleotidvorläufer für die Reparatur von DNA-Schäden. Diese Figur wurde mit BioRender.com erstellt.

Zellen ohne G6PD sind empfindlicher gegenüber oxidativen Schäden und haben daher eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung (IR), die neben DNA-Strangbrüchen auch oxidative Schäden verursacht (Tuttle et al., 2000). G6PD ist wesentlich für die Aufrechterhaltung eines ausgewogenen Nukleotidpools als Reaktion auf DNA-Schäden und fördert die PPP-vermittelte Nukleotidsynthese. Darüber hinaus zeigte eine Studie, dass Ataxia Teleangiectasia Mutated (ATM), ein wichtiges DNA-Schadensprotein, den PPP-Weg durch G6PD aktiviert, um antioxidative Abwehrmechanismen und DNA-Reparaturaktivität über die Nukleotidproduktion unter Stressbedingungen zu fördern (Cosentino et al., 2011). Dies legt nahe, dass die G6PD-Aktivität wahrscheinlich auch für die Reparatur von DNA-Schäden und die Aufrechterhaltung der DNA-Integrität erforderlich ist (Zhang et al., 2016).

Es wurde auch gezeigt, dass das Wildtyp-Tumorsuppressorprotein p53 das PPP herunterreguliert, indem es die G6PD-Aktivität direkt reduziert (Jiang et al., 2011). Es ist jedoch auch bekannt, dass die Hemmung von ATM die p53-Expression herunterreguliert und anschließend die konstitutive Hochregulierung des PPP über die G6PD-Hochregulierung fördert, wodurch die dNTP-Spiegel in Krebszellen wiederhergestellt und die Zellproliferation erleichtert wird (Aird et al., 2015). G6PD ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym, das oxidatives PPP reguliert und daher den Fluss der dNTP-Produktion steuert, der für die DNA-Replikation und die Aufrechterhaltung der Genomstabilität erforderlich ist. Als solches ist G6PD auch erforderlich, um die dNTP-verstärkte Mutagenese zu unterdrücken. Insgesamt ermöglicht der veränderte zelluläre Stoffwechselfluss, der durch G6PD während der metabolischen Reprogrammierung induziert wird, eine schnellere Reparatur von DNA-Läsionen, was die Resistenz gegen konventionelle Therapien wie Bestrahlung und Zellwachstumsvorteile fördert (Leick und Levis, 2017).

Es wurde gezeigt, dass aktivierende Mutationen der FMS-ähnlichen Tyrosinkinase 3 (FLT3) die Initiierung und das Fortschreiten der akuten myeloischen Leukämie (AML) vorantreiben. Daher wurde die Hemmung von FLT3 als vielversprechende Behandlung für AML vorgeschlagen, jedoch führte die gezielte Behandlung von FLT3 als Monotherapie nicht zu einer langfristigen Remission (Leick und Levis, 2017). Im Gegensatz dazu ergab ein genomweiter RNA-Interferenz (RNAi)-basierter Screen, dass die Hemmung des ATM/G6PD-Signalwegs in Kombination mit der FLT3-Hemmung synthetisch tödlich war (Gregory et al., 2016). Somit könnte das gleichzeitige Targeting der ATM-vermittelten G6PD-Regulation und die Hemmung der hochregulierten Nukleotidsynthese nach Chemotherapie-induziertem Stress eine neue Behandlungsoption durch Verringerung der DNA-Reparaturkapazität bieten. Anschließend verstärkte das Targeting von Schlüsselenzymen, die PPP regulieren, auch die Wirkung konventioneller Therapien, um das Wachstum von Krebszellen selektiv zu unterdrücken. Zum Beispiel hat sich gezeigt, dass die Behandlung mit den Glykolysehemmern 2-Desoxy-D-glucose (2DG) und 6-Aminonicotinamid (6AN) die Strahlenempfindlichkeit in Plattenepithelkarzinom-Zelllinien erhöht (Khaitan et al., 2006 Sharma et al., 2012). Darüber hinaus legt dies nahe, dass die Hemmung von PPP oder G6PD in Kombination mit Chemotherapien, die DNA-Schäden induzieren, wie 5-Fluorouracil (5-FU) und Doxorubicin, die Chemosensitivität in Krebszellen wiederherstellen kann.

ATM- und DNA-PK-Kinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der zellulären Energieerfassung

Ataxia teleangiectasia mutierte und DNA-abhängige Kinasen (DNA-PK) sind Schlüsselproteine, die DNA-Schäden erkennen und DNA-Schadensreparatursignale initiieren (Mirzayans et al., 2006 Marechal und Zou, 2013). Bei Aktivierung durch DNA-Schädigung erzeugen diese Kinasen eine Kaskade von Phosphorylierungsereignissen, die die Rekrutierung und Aktivität vieler nachgeschalteter Effektorproteine ​​zur Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSBs) regulieren (Cosentino et al., 2011 Aird et al., 2015) . Es wird allgemein angenommen, dass ATM ein Homodimer bildet, während der aktive DNA-PK-Komplex aus der katalytischen DNA-PK-Untereinheit besteht, die an das Ku70/80-Heterodimer gebunden ist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass sowohl DNA-PK als auch ATM auch an der Neuverdrahtung des Zellstoffwechsels nach DNA-Schäden zur Energieversorgung durch Aktivierung des Glukosetransporters (GLUT4), gedacht AKT, Aufrechterhaltung der mitochondrialen Homöostase und erhöhter Nukleotidproduktion für den DNA-Stoffwechsel beteiligt sind (Abbildung 2) . Dies zeigt sich besonders bei Personen mit Ataxia-Teleangiektasie-Syndrom (A-T), das auf Mutationen im ATM-Gen zurückzuführen ist. Diese Personen weisen Veränderungen im Zellstoffwechsel auf, einschließlich der Dysfunktion von Enzymen, die am Glukosestoffwechsel und an der mitochondrialen Funktion beteiligt sind (Sharma et al., 2014 Volkow et al., 2014).

Figur 2. Eine schematische Darstellung der durch Ataxia-Telangiektasie mutierten (ATM) und DNA-abhängigen Kinase- (DNA-PK) vermittelten Regulation von Stoffwechselprozessen nach DNA-Schäden. ATM aktiviert mehrere nachgeschaltete Proteine, die den Zellzyklusarrest, die DNA-Reparatur und den Zellstoffwechsel regulieren. ATM aktiviert den Tumorsuppressor p53, der die GLUT-Rekrutierung, die Glykolyse und die dNTP-Produktion verringert. Die nicht-kanonische Funktion von ATM ist wesentlich für die Reparatur mitochondrialer Genomdefekte, um die mitochondriale Homöostase aufrechtzuerhalten. Zur Aufrechterhaltung der Energieproduktion aktiviert ATM AKT, um die Rekrutierung von Glukose zum Zellkern über den GLUT4-vermittelten Transport zu fördern. ATM aktiviert auch G6PD über Hsp27 als einen alternativen Mechanismus zur Produktion von Nukleotiden für den DNA-Stoffwechsel. DNA-PK nach Energiemangel oder metabolischer Neuverdrahtung fördert die Glykolyse durch AMP-Signalgebung. Diese Figur wurde mit BioRender.com erstellt.

Neben seiner primären Funktion bei der Erkennung von DNA-Schäden fungiert ATM als metabolischer Stresssensor, der eine Verringerung des Energieniveaus von Tumorzellen erkennt und anschließend eine erhöhte PPP-Aktivität fördert, die zu einem erhöhten Überleben von Krebszellen und einer Resistenz gegen konventionelle Therapien (Kr& #x00FCger und Ralser, 2011). Darüber hinaus gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass ATM auch die Translokation des Glukosetransporters 4 (GLUT4) reguliert, was teilweise erklärt, warum Patienten mit AT-Syndrom dazu neigen, eine hohe Inzidenz von Typ-2-Diabetes mellitus zu haben (Halaby et al., 2008 .). ). Es ist bekannt, dass zytoplasmatisches ATM ein auf Insulin reagierendes Protein ist, das AKT nach einer Insulinbehandlung aktiviert, und die Hemmung von ATM führt zu einer Herunterregulierung der AKT-Aktivität, die wiederum das Glukosetransporterprotein GLUT4 herunterreguliert (Halaby et al., 2008). Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass der Verlust der ATM-vermittelten Phosphorylierung von p53 Ser18 (murines Ser15) zu erhöhtem metabolischem Stress und Insulinresistenz führte (Armata et al., 2010). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass ATM die Glykolyse in Brustkrebszellen durch GLUT1-Phosphorylierung und PKM2-Hochregulierung verbessert und die Laktatproduktion erhöht. Es wurde festgestellt, dass hohe Laktatspiegel die Tumorinvasion durch Laktat-vermittelte metabolische Kopplung fördern (Sun et al., 2019). Diese neueren Studien legen nahe, dass ATM für die Glykolyse-Homöostase essentiell ist, da es wichtige Stoffwechselproteine ​​reguliert, die für die Aufrechterhaltung des Glukosespiegels verantwortlich sind, wie Glukosetransporter.

DNA-abhängige Kinasen sind am besten dafür bekannt, DSBs zu erkennen und DNA-Reparaturreaktionen durch Aktivierung des NHEJ-Signalwegs zu initiieren. DNA-PK ist ein reichlich vorhandenes, zytoplasmatisches Protein, das nach DNA-Schäden in den Zellkern wandert (Yang et al., 2014). Es gibt auch immer mehr Hinweise darauf, dass DNA-PK möglicherweise die metabolische Homöostase reguliert (Weterings und Chen, 2008, Lieber, 2010). Ähnlich wie ATM fungiert DNA-PK auch als metabolischer Stresssensor und reguliert AMPK (AMP-aktivierte Proteinkinase) als Reaktion auf Energiemangel oder metabolischen Stress in Säugerzellen. AMPK ist ein essentielles Protein, das erkennt, wenn die Energieproduktion niedrig ist. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung der katalytischen DNA-PK-Untereinheit die AMPK-Aktivität als Reaktion auf Energieentzug verringert.

Zellhunger führt zur Phosphorylierung von AMPKα (Thr172) und Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC). Die Hemmung von DNA-PKcs hemmt jedoch die AMPK-Phosphorylierung, wodurch die Wahrnehmung des Glukosestoffwechsels durch AMPK gestört wird. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass DNA-PKcs direkt mit der regulatorischen Untereinheit des Energiemonitorings von AMPK interagiert (Amatya et al., 2012). Dieser Befund legt nahe, dass DNA-PK für die Aktivierung von AMPK bei niedrigen Energieniveaus als Folge von Glucoseentzug in Säugerzellen essentiell ist. In ähnlicher Weise bestätigte eine andere Studie, dass DNA-PKcs ein positiver Regulator der AMPK-Aktivität ist und zwei Reste auf AMPKγ (S192 und T284) phosphoryliert (Puustinen et al., 2020). Umgekehrt zeigte eine andere Studie, dass ein altersbedingter Anstieg der DNA-PKcs-Aktivität zu einer verringerten AMPK-Aktivität führte, über eine phosphorylierungsvermittelte Hemmung der Hsp90-Chaperon-Aktivität gegenüber AMPKα㬒 (Park et al., 2017). Es ist auch möglich, dass die Interaktion zwischen DNA-PKcs und AMPK vom zellulären Kontext abhängt, da DNA-PKcs selbst durch den zellulären Stoffwechselzustand reguliert wird und mit zunehmendem Alter des Individuums abnehmen kann.

Autophagie ist der Prozess, bei dem beschädigte Proteine ​​oder Organellen durch das Lysosom abgebaut werden. Dies bietet einen Mechanismus zum Recycling zellulärer Komponenten, die makromolekulare Vorläufer und Energie für den Zellstoffwechsel bereitstellen. Autophagie wird im Allgemeinen in fünf definierte Schritte eingeteilt: Initiierung, Vesikelnukleation, Vesikelverlängerung, Vesikelfusion und Frachtabbau. Die Regulation der Autophagie durch metabolische Proteine ​​und umgekehrt ist gut beschrieben, aber es gibt auch zunehmende Hinweise darauf, dass die DNA-Reparatur auch durch Autophagie reguliert wird [Übersicht in Hewitt und Korolchuk (2017)]. Einige Studien legen nahe, dass die DNA-Reparatur durch Autophagie gehemmt wird, aber andere Studien schlagen vor, dass Autophagie die DNA-Reparatur fördert (Bae und Guan, 2011 Liu et al., 2015). Um diese Diskrepanz zu erklären, wurde die Hypothese aufgestellt, dass Autophagie nach geringen DNA-Schäden die DNA-Reparatur fördern kann, während schwere DNA-Schäden zu einem autophagieabhängigen Abbau von DNA-Reparaturproteinen führen können, um die Apoptose zu fördern (Guo und Ying, 2020). . Es wurde gezeigt, dass Autophagie durch AMPK-Aktivierung und/oder Hemmung des metabolischen Sensors Mammalian Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) initiiert wird, was eine weitere Verbindung zwischen Stoffwechsel und DNA-Reparaturwegen herstellt (Kim et al., 2011). Wie oben diskutiert, kann die DNA-PK-abhängige Regulierung von AMPK auch eine Rückkopplungsschleife zur Regulierung der Autophagie im Kontext der DNA-Reparatur bereitstellen (Puustinen et al., 2020).

Schlüsselenzyme des Stoffwechsels, die eine Rolle bei der DNA-Reparatur und Resistenz gegenüber Chemo- und Strahlentherapien spielen (in Tabelle 1 zusammengefasst)

Phosphoglycerat-Mutase-Enzym (PGAM)

Die Phosphoglycerat-Mutase 1 (PGAM1) ist ein wichtiges glykolytisches Enzym, das verschiedene Stoffwechselprozesse einschließlich Glykolyse, PPP und Serinbiosynthese in Krebszellen koordiniert. Aufgrund seiner dynamischen Rolle bei der metabolischen Koordination wird PGAM1 bei mehreren Krebsarten überexprimiert, einschließlich Gliomen, Mundkarzinomen und Bauchspeicheldrüsenkrebs (Liu et al., 2008, 2018 Zhang et al., 2017). Zum Beispiel reguliert die PGAM1-Aktivität direkt das PPP und die daraus resultierende Produktion von Nukleotiden, wodurch die Proliferation von Krebszellen und die Tumorresistenz gegenüber herkömmlichen Therapien gefördert werden. Indirekt trägt PGAM1 durch die Hochregulierung der Glykolyse und/oder Nukleotidsynthese zur DNA-Reparaturaktivität in Krebszellen bei (Ohba et al., 2020). Es wurde jedoch auch festgestellt, dass PGAM1 eine direkte Rolle bei der DNA-Reparatur spielt, da seine Aktivität für die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen über homologe Rekombination (HR) benötigt wird. Es wurde gezeigt, dass seine Rolle bei der HR in der Regulierung der Stabilität des CTBP-interagierenden Proteins (CtIP) besteht, das für die Rekrutierung von Rad51 an Schadensstellen zur Erleichterung der Filamentbildung unerlässlich ist (Qu et al., 2017). Komplementäre Studien an Gliomzellen zeigten, dass die Verarmung von PGAM1 auch zu einer fehlerhaften Signalgebung für DNA-Schäden führte, einschließlich der ATM-Autophosphorylierung und der Phosphorylierung seiner nachgeschalteten Substrate. Dies führte zu einer gestörten DSB-Reparatur und nachfolgender Empfindlichkeit gegenüber IR, was darauf hindeutet, dass PGAM1 ein potenzielles therapeutisches Ziel bei Gliomen sein könnte (Ohba et al., 2020).

Tabelle 1. Die Auswirkungen von Stoffwechselproteinen und Metaboliten auf die DNA-Reparatur.

Fumarase/Fumarathydratase (FH)

Unter normalen zellulären Bedingungen lokalisiert sich FH hauptsächlich im zellulären Zytosol und in den Mitochondrien (Kornberg und Krebs, 1957). Eine Studie an Hefe zeigte, dass FH nach Induktion von DNA-Schäden in den Zellkern wandert und als DNA-Reparaturprotein fungiert, um die Reparatur von DSBs zu fördern (Yogev et al., 2010). In menschlichen Zellen spielt FH eine ähnliche Rolle bei der DNA-Reparatur und wurde als Substrat von DNA-PK gefunden, das FH an Threonin 236 phosphoryliert. Dies stimuliert die lokale Bildung von Fumarat in der Nähe von DSBs, das die Aktivität der Histon-Demethylase hemmt, KDM2B (Jiang et al., 2015). Anschließend wird das Niveau der Histon-H3-Lysin-36-Dimethylierung erhöht, was nachweislich die Rekrutierung von DNA-PK an DSB-Stellen und anschließend die NHEJ-Aktivität erleichtert (Fnu et al., 2011). Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die Verarmung der Fumarase die Interaktion von Mre11 an den Stellen von DSBs verlängert und das Fortschreiten des HR-Signalwegs verzögert (Leshets et al., 2018). Darüber hinaus stört eine erhöhte FH-Expression auch die HR durch die Hemmung von zwei wichtigen Lysin-Demethylasen (KDM4A und KDM4B) bei Leiomyomatose-Nierenzellkrebs (HLRCC). Dieses Syndrom wird als familiäres DNA-Reparatur-Mangelsyndrom klassifiziert, da diese Patienten eine Keimbahnmutation in FH tragen, die zu einer fehlerhaften Reaktion auf DNA-Schäden führt und zu einer höheren Prädisposition für die Entwicklung von Krebs führt (Sulkowski et al., 2018).

Pyruvatkinase M2 (PKM2)

Pyruvatkinase ist ein Enzym, das Phosphoenolpyruvat und ADP in Pyruvat umwandelt, um ATP zu erzeugen, und seine Aktivität ist für die Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase unerlässlich. Pyruvatkinase M2 (PKM2) wird in Krebszellen stark exprimiert und ist ein Hauptregulator der metabolischen Reprogrammierung von Tumoren (Wu et al., 2016 Zheng et al., 2018). Unter normalen Bedingungen ist PKM2 ein reichlich vorhandenes zytosolisches Protein, das bei bestimmten zellulären Belastungen wie ultraviolettem Licht (UV) oder H2Ö2, wandert in den Zellkern (Stetak et al., 2007). Die Migration von PKM2 in den Zellkern wurde mit seinen nicht-metabolischen Funktionen in Verbindung gebracht, da PKM2 mehrere Kernproteine, einschließlich Histon H3, phosphoryliert (Yang et al., 2014). Es wurde auch berichtet, dass nukleäres PKM2 nach DNA-Schäden mit Histon H2AX interagiert und dass PKM2 H2AX direkt an Serin 139 phosphorylieren könnte, einem der ersten Phosphorylierungsereignisse nach DNA-Schäden. Darüber hinaus führte der Ersatz von Wildtyp-PKM2 durch eine tote Kinase-Form zu erhöhten Chromosomenaberrationen nach DNA-Schäden. Zusammengenommen zeigt dies PKM2 als neuartigen Modulator für genomische Instabilität in Tumorzellen (Xia et al., 2017). Als Teil seiner nicht-metabolischen Aktivität wurde kürzlich auch entdeckt, dass PKM2 die DSB-Reparatur direkt fördert, da ATM PKM2 an Threonin 328 (T328) phosphoryliert, um die Kernakkumulation von PKM2 zu induzieren (Matsuoka et al., 2007). Es wurde gezeigt, dass diese ATM-vermittelte Phosphorylierung von PKM2 für eine effiziente homologe Rekombination (HR) durch die Rekrutierung von CtIP an der Stelle der DSBs erforderlich ist. Darüber hinaus sensibilisierte die Unterbrechung der ATM-PKM2-CtIP-Achsen-Interaktion Tumorzellen für eine Vielzahl von DNA-schädigenden Wirkstoffen, einschließlich PARP-Inhibitoren (Sizemore et al., 2018).

ATP-Citrat-Lyase (ACLY)

ATP-Citrat-Lyase ist ein nukleär-zytoplasmatisches Enzym, das Acetyl-CoA zur Erzeugung von Citrat nutzt und eine entscheidende Rolle bei der Erhaltung der globalen Histon-Acetylierung in Säugerzellen spielt (Wellen et al., 2009). ACLY-Mangel führt nachweislich zu einer fehlerhaften DSB-Reparatur aufgrund der Erschöpfung der Acetyl-CoA-Pools und der Reduktion acetylierter Histone an den Stellen der DSBs (Kumari et al., 2019). Dies unterstützen Sivanand et al. zeigten, dass nukleäres Acetyl-CoA eine Rolle bei der HR spielt und ACLY nach DNA-Schäden ATM- und AKT-abhängig an Serin 455 phosphoryliert wurde. Darüber hinaus waren ACLY-Phosphorylierung und Kernlokalisation notwendig, um die BRCA1-Rekrutierung zu fördern, damit HR auftritt (Sivanand et al., 2017). Somit ist die Acetyl-CoA-Produktion durch ACLY entscheidend für die Reparatur von DNA-DSBs.

Glutamin-Synthetase (GS)

Glutaminsynthetase (GS) ist ein Enzym, das die Umwandlung von Glutamat und Ammoniak in Glutamin katalysiert. Transkriptomanalysen zeigten, dass GS für die metabolische Reprogrammierung verantwortlich ist, die in Tumorzellen stattfindet, da GS-Aktivität nachweislich die DNA-Reparatur über de novo Nukleotidsynthese (Kalluri, 2016). Weitere Analysen zeigten, dass der Knockdown von GS die DNA-Reparatur aufgrund eines gestörten Nukleotidstoffwechsels verzögerte, was zu einer erhöhten Strahlenempfindlichkeit führte. Die HR war in GS-depletierten Zellen beeinträchtigt, was eine Rolle von GS bei der DSB-Reparatur weiter unterstützt. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Glutaminsynthase eine ähnliche Rolle wie G6PD bei der DNA-Reparatur spielt, da ihre Hochregulierung die Nukleotidsynthese erhöht, was zu einer erhöhten DSB-Reparaturkapazität führt.

Die Rolle der metabolischen Reprogrammierung bei der Chemo- und Radioresistenz von Tumorzellen

Die Strahlentherapie bleibt eine wichtige Krebstherapie, wobei über 50 % der Patienten eine Strahlenbehandlung als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapien erhalten (Kalluri, 2016). Ein erheblicher Anteil der Patienten weist jedoch eine Resistenz gegen die konventionelle Strahlentherapie auf. Studien haben gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit einer Strahlenresistenz von mehreren Faktoren beeinflusst wird, einschließlich metabolischer Veränderungen und der Hochregulierung von DNA-Reparaturwegen (Dwarkanath et al., 2001 Schwarz et al., 2008). Die metabolische Reprogrammierung kann es Tumorzellen ermöglichen, die Nukleotidsynthese durch die Hochregulierung des PPP zu verbessern und anschließend die Resistenz gegen traditionelle Krebstherapien zu fördern (Zhao et al., 2016 Yin et al., 2017). Dies belegen mehrere Studien, dass die Hochregulierung von Stoffwechselenzymen oder Stoffwechselprozessen die Aktivität von DNA-Reparaturwegen erhöht.Einige Tumoren erzeugen beispielsweise aufgrund einer erhöhten glykolytischen Aktivität einen hohen Laktatspiegel, der durch eine erhöhte DNA-Reparaturaktivität die Cisplatin-Resistenz fördern kann (Wagner et al., 2015). Wie zuvor diskutiert, spielen mehrere metabolische Enzyme aus Glykolyse und PPP eine direkte Rolle bei DNA-Reparaturwegen, und die Hemmung von Schlüsselenzymen beider Wege hemmte nicht nur die Zellproliferation, sondern stellte auch die Strahlenempfindlichkeit durch Verringerung der DNA-Reparaturaktivität wieder her. Der Zusammenhang zwischen Strahlenresistenz und verändertem Metabolismus ist nicht vollständig verstanden, aber mehrere Studien deuten darauf hin, dass eine Verringerung der metabolischen Aktivität der Schlüsselenzyme, die an den PPP- und Glykolysewegen beteiligt sind, die Empfindlichkeit resistenter Tumoren gegenüber herkömmlichen Therapien wiederherstellen könnte.

Bei Eierstockkrebs wurden drei glykolytische Enzyme, HK2, PFK und PKM2, aufgrund ihrer positiven Korrelation mit Chemo- und Radioresistenz über anti-apoptotische und Zellüberlebensmechanismen als vielversprechende Ziele vorgeschlagen (Li et al., 2015 Zhang et al., 2018 Lin et al., 2019). Es gibt vier Isoformen von PK, jedoch ist die PKM2-Isoform ein wichtiger Regulator der Glykolyse in Krebszellen und daher der prominenteste potenzielle Kandidat für die Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber Therapien. Unterstützend führt die Hemmung von PKM2 in Gebärmutterhalskrebszellen zu einer verringerten Zelllebensfähigkeit, einem G2/M-Zellzyklusarrest und fördert die Apoptose (Lin et al., 2019). Darüber hinaus kann die Hemmung von PKM2 eine Strahlensensibilität induzieren, wie eine Studie zeigte, die ergab, dass die PKM2-Verarmung die AKT- und PDK1-Phosphorylierung verringert, um anschließend die Strahlenempfindlichkeit bei NSCLCs zu fördern (Yuan et al., 2016). Ähnlich wie LDHA hemmt die Überexpression von miR-133 die Expression von PKM2, wodurch die Empfindlichkeit von strahlenresistenten Lungenkrebszellen wiederhergestellt wird, was eine potenzielle neue Behandlungsoption für diese strahlenresistenten Tumoren bietet (Liu et al., 2016).

Hexokinase 2 (HK2) ist ein wichtiges glykolytisches Enzym, das den ersten wesentlichen Schritt des Glukosestoffwechsels katalysiert. Wie viele andere glykolytische Proteine ​​wird HK2 in mehreren Tumorarten stark exprimiert (Anderson et al., 2017 Wu et al., 2017). Ähnlich wie bei anderen Stoffwechselproteinen wurde gezeigt, dass die Hemmung von HK2 die Strahlenempfindlichkeit in Krebszellen erhöht (Vartanian et al., 2016). 2-Desoxy-D-Glucose (2-DG) ist ein Inhibitor des Glukosestoffwechsels, der von Hexokinase zu 2-Desoxyglucose-6-Phosphat phosphoryliert wird. Die intrazelluläre Akkumulation dieses Metaboliten hemmt die Hexokinase-Aktivität und damit die ATP-Produktion über die Glykolyse. Bezeichnenderweise wurde die antiproliferative Wirkung von 2-DG in zahlreichen präklinischen Studien nachgewiesen (Giammarioli et al., 2012 Zhang et al., 2015). 2-DG hat sich auch bei mehreren Tumorarten, darunter Gliomen und Lungenkarzinomen, als wirksamer Sensibilisator erwiesen (Dwarkanath et al., 2001 Singh et al., 2019). Darüber hinaus hat die Kombination von 2-DG mit Chemotherapie bereits vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich der Fähigkeit gezeigt, die Empfindlichkeit von Chemoresistenzzellen wiederherzustellen. Eine kürzlich durchgeführte Studie analysierte die Wirkung einer Kombinationsbehandlung mit 2-DG und Carboplatin-Chemotherapie bei hochgradigen und rezidivierenden klarzelligen Ovarialkarzinomen (OCC) und fand heraus, dass 2-DG in Kombination mit Carboplatin- und Cisplatin-Chemotherapie die Wirksamkeit bei chemoresistenten Eierstocktumoren steigerte Zelllinien und von Patienten stammende Xenotransplantatmodelle (Zhang et al., 2015 Khan et al., 2020). Somit verbessert die Kombination von 2-DG mit sowohl Radio- als auch Chemotherapeutika die Sensitivität der Tumorzellen, der zugrunde liegende Mechanismus zur Wiederherstellung der Therapiesensitivität bleibt jedoch weitgehend unbekannt.

Der Glukosetransporter GLUT1 ist an den frühen Schritten der Glukoseaufnahme und des Stoffwechsels beteiligt. GLUT1 wird bei vielen Krebsarten überexprimiert und wurde als potenzieller Angriffspunkt für Krebsmedikamente evaluiert (Wincewicz et al., 2010 Koch et al., 2015 Kim und Chang, 2019). Es wurde gezeigt, dass die Depletion von GLUT1 unter Verwendung kleiner interferierender RNA (siRNA) die Strahlenempfindlichkeit von Kehlkopfkrebszellen erhöht und zu einer Herunterregulierung der DNA-Reparatur führt. In ähnlicher Weise wurde eine Wiederherstellung der Strahlenempfindlichkeit beobachtet, wenn Antisense-Oligonukleotide (AS-ODNs) verwendet wurden, um die GLUT1-Aktivität in Larynxkarzinomzellen zu hemmen (Chan et al., 2004 Yan et al., 2013). Bei Brustkrebs wurde gezeigt, dass ein synthetischer GLUT1-Inhibitor, bekannt als WZB117, Krebs durch Erhöhung des intrazellulären ROS-Spiegels strahlensensibilisiert und dadurch das Tumorwachstum hemmt (Zhao et al., 2016). Somit hat die Hemmung von GLUT1 ein therapeutisches Potenzial als Intervention zur Überwindung der zellulären Strahlenresistenz.

L-Lactat wird durch Glykolyse produziert und wird in großen Mengen in malignen Tumoren exprimiert. Hohe Laktatspiegel wurden auch mit einer Resistenz gegenüber klinischen Chemotherapeutika bei zahlreichen Krebssubtypen in Verbindung gebracht. Kürzlich haben Studien gezeigt, dass Laktat die Aktivität von Histondeacetylasen (HDACs) hemmen kann, was zu Veränderungen der Chromatinstruktur und der Transkription führt (Wagner et al., 2015, 2017). HDACs entfernen Acetylgruppen von Histonen, und ihre Hemmung führt zu einer erhöhten Acetylierung von Histonen, die im Allgemeinen mit einer offeneren Chromatinstruktur verbunden sind, um die Transkription zu fördern. Es wurde auch vorgeschlagen, dass dieser offene Chromatinzustand die Zugänglichkeit von DNA-Reparaturproteinen zu Schadensstellen erhöht, was wiederum die DNA-Reparaturrate erhöht (Tamburini und Tyler, 2005). Eine Studie zeigte, dass Laktat auch die Chromatinverdichtung bei Gebärmutterhalskrebs moduliert, was zu einer Hochregulierung von DNA-PKcs führt (Wagner et al., 2015). Somit führt der charakteristische Anstieg der Laktatspiegel in Tumorzellen zu einer erhöhten DNA-Reparaturaktivität, die nachweislich die Strahlenresistenz bei Zervixkarzinomen erhöht. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass L/D-Lactat die Auflösung der γ-H2AX-Foci nach der Bestrahlung erhöht und eine Cisplatin-Resistenz induziert, was mit der Hochregulierung von DNA-Reparaturwegen übereinstimmt (Wagner et al., 2015). Lactatdehydrogenase (LDHA) ist ein Schlüsselprotein des Stoffwechsels, das in fast allen menschlichen Geweben vorkommt und für die Umwandlung von Pyruvat in Milchsäure benötigt wird und eine wichtige Rolle in den letzten Schritten der Glykolyse spielt. Eine erhöhte Expression von LDHA induziert hypoxische Umgebungen, die mit Tumormetastasen, schlechtem Gesamtüberleben und Strahlenresistenz bei mehreren Tumorarten, einschließlich Prostata- und Blasenkrebs, verbunden sind (Koukourakis et al., 2009, 2014, 2016). Basierend auf diesen Ergebnissen kann vermutet werden, dass die Hemmung der LDHA-Aktivität Tumorzellen Empfindlichkeit gegenüber DNA-schädigenden Mitteln verleihen kann (Manerba et al., 2015). Unterstützt wird dies durch eine lösliche Adenylatzyklase (sAC), die die Freisetzung von LDHA fördert, zur Aktivierung des BRAF/ERK1/2-Signalwegs und folglich zu einer erhöhten Strahlenresistenz in Prostatakrebszellen (Flacke et al., 2013 Appukuttan et al.) ., 2014). Die Behandlung von Prostatakrebszellen mit einem LHDA-spezifischen Inhibitor, FX-11, reduzierte die Aktivität von DNA-Reparaturproteinen und verbesserte die zelluläre Empfindlichkeit gegenüber Strahlentherapie (Hao et al., 2016). Eine andere Studie zeigte, dass die Überexpression von miR-34a LDHA hemmt und die Strahlenempfindlichkeit in hepatozellulären Karzinomzellen wiederherstellt (Li et al., 2016). Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde vorgeschlagen, dass das Targeting von LDHA über miR-34a einen Mechanismus zur Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber Therapien bei strahlenresistenten Tumoren bieten könnte (Li et al., 2016). Der Laktat-Ein- und Ausfluss wird durch vier Mitglieder der Monocarboxylat-Transporter der 16a-Familie der gelösten Träger (MCT1-4) vermittelt. Diese Proteine ​​kontrollieren den Transport von Laktat durch die Plasmamembran und kontrollieren effektiv die Laktathomöostase. Angesichts der Tatsache, dass hohe Laktatspiegel Chemo- und Strahlenresistenz verleihen, können MCTs auch einen wirksamen Mechanismus darstellen, um den Laktatspiegel in Tumorzellen zu bekämpfen und die Empfindlichkeit gegenüber DNA-schädigenden Wirkstoffen zu erhöhen (Halestrap, 2012).


Diskussion

Die räumlich-zeitliche Regulation der Genexpression bestimmt viele entscheidende Entwicklungsänderungen in Pflanzen. Die Genregulation kann auf transkriptioneller, posttranskriptionaler, translationaler und posttranslationaler Ebene erfolgen. Im vorherigen Bericht haben wir die Regulierung des Transkriptionsniveaus von . gezeigt bHLH142 Ausdruck. Ausdruck von GUS Reportergen angetrieben von bHLH142 Der Promotor war auf Antherengewebe in transgenem Reis beschränkt. Bei den transgenen Arabidopsis-Pflanzen bHLH142 Promoter: GUS Konstrukt zeigte ein ubiquitäres Expressionsmuster 30 . Das deutet darauf hin bHLH142 die Expression wird durch seinen Promotor transkriptionell reguliert und die Antheren-spezifische Aktivität ist nur auf Reis oder Monokotyledonen beschränkt. In dieser Studie haben wir andere Aspekte identifiziert, die mit der Regulation der bHLH142-Expression durch die Expression auf Proteinebene zusammenhängen. Wir zeigten, dass es einen zeitlichen Unterschied zwischen Transkript- und Polypeptidakkumulation von bHLH142 gibt, da sein Polypeptid in Antheren im Tetraden- und MP-Stadium in hohem Maße nachgewiesen wurde, während eine vernachlässigbare Menge des Transkripts in Antheren im MP-Stadium nachgewiesen wurde. Zuvor wurde eine verstärkte Proteinakkumulation in keimenden Pollen im Vergleich zu reifen Pollen beobachtet bei LAT52 Gen in Tabak und Tomate 41 . Ein verzögerter Nachweis des bHLH142-Polypeptids im Vergleich zu seinen Transkripten deutete auf eine Regulierung seiner Expression über das Transkriptionsniveau hinaus. Wir vermuten, dass eine stadienspezifische Translationsverstärkung der Grund für die höhere Akkumulation von bHLH142-Protein in MP-Antheren sein könnte. Eine derartige Translationsverstärkung wurde bereits während der Entwicklung und Keimung von Tabakpollen beobachtet 41,42 . Transiente sowie stabile Expressionsstudien von Sequenzen, die innerhalb der 5′ UTR-Region von vorhanden sind LAT52 Gen verursachte eine entwicklungsregulierte Erhöhung der Translationsausbeute während der Pollenreifung 41 . Ebenso 5′ UTR-Region von NTP303 Das Gen verstärkte auch die Translation im Pollenschlauch, jedoch nicht im reifen Pollen 42 . Wir fanden Sequenzähnlichkeit zwischen 5′ UTR von bHLH142, ntp303 und LAT52 Gene, die eine ähnliche Art der Translationsverstärkung im Fall von bHLH142 in MP-Antheren nahelegen (Abbildung S6). Abgesehen davon könnte der andere mögliche Grund für die biphasische Proteinakkumulation von bHLH142 in der Erhöhung seiner Proteinstabilität liegen. In dem jüngsten Bericht zeigte die proteomische und phospho-proteomische Analyse von meiotischen Antheren von Reis das Vorhandensein von bHLH142-Protein im Phospho-Proteom 43 . Der Nachweis des bHLH142-Proteins im Antheren-Phospho-Proteom deutete auf seine posttranslationale Regulierung des Spiegels hin, die seine Stabilität ändern könnte. Obwohl diese Hypothesen weitere experimentelle Validierungen benötigen, um zu einer bestimmten Schlussfolgerung zu gelangen, deuten die oben genannten Ergebnisse darauf hin, dass die Expression von bHLH142 wird auf transkriptionaler, posttranskriptionaler/translationaler und/oder posttranslationaler Ebene während der Entwicklung von Reisstaubbeuteln reguliert.

Frühere Berichte zeigten, dass transgener Knock-down/mutanter Knock-out von bHLH142 führte zu männlich sterilen Pflanzen, da keine Pollenbildung vorhanden war 20,21 . Mutanten waren in der Tapetumentwicklung und im Degenerationsprozess defekt, der zum Pollenabort führte. Unsere Experimente haben gezeigt, dass die Überexpression von bHLH142 führt auch zu vollständig männlich sterilen Pflanzen, obwohl in diesen Pflanzen kompromittierte Pollenkörner gebildet wurden. Ko et al. 20 haben gezeigt, dass die Mutation in bHLH142 führt in unserer Studie zum Versagen der Tapetal-PCD und Überexpression zu einer schnelleren Tapetal-PCD. Dies spiegelt eine Rolle von bHLH142 im Tapetum-Degenerationsprozess. Darüber hinaus ist die Überexpression von bHLH142 beeinflusste auch den Antheren-Dehiszenzprozess, der eine vollständige männliche Sterilität verursachte. Daher, bHLH142 hat neben der Regulierung der Tapteum-Degeneration während der Staubbeutelentwicklung in Reis noch andere Funktionen. Der Phänotyp in transgenem Überexpressionsreis ist zurückzuführen auf bHLH142 als Transgene mit Vektor allein oder Transgene, die unter Verwendung des gleichen Vektors hergestellt wurden, aber andere Gene enthalten, haben sich als fruchtbar erwiesen 44 (unsere unveröffentlichte Arbeit).

Während der Pollenentwicklung bildet die Staubbeutelwand nicht nur eine Schutzhülle für die sich entwickelnden Mikrosporen, sondern die innerste Schicht der Wand, Tapetum, versorgt diese auch mit Nährstoffen 8 . Während der Pollenfreisetzung spielt die Staubbeutelwand wieder eine wichtige Rolle und ist am Dehiszenzprozess beteiligt. Die Entwicklung von Tapetum und ihre Degeneration wurden bei Reis gut untersucht 35 . Der Mechanismus der Entwicklung und Degeneration anderer Staubbeutelwandschichten ist jedoch noch nicht klar. Aus dieser Studie geht hervor, dass bHLH142 reguliert die Entwicklung und Degeneration verschiedener Staubbeutelwandschichten. Bei sich entwickelnden Antheren wurde ein schlecht entwickeltes und schnell degenerierendes Tapetum beobachtet, während bei reifen Antheren von bHLH142 OE transgene Pflanzen.

Die Rolle von bHLH142 bei der Entwicklung und Degeneration von Antherenwandschichten, einschließlich Endothecium und modifizierter Epidermis (Stomium und Septum), wurde in dieser Studie identifiziert. Wir haben gezeigt, dass das bHLH142-Polypeptid in der Epidermis, im Pollen und im Gefäßgewebe der reifen Anthere akkumuliert und seine Überexpression Defekte in der sekundären Endotheciumverdickung und Degeneration des Septums und des Stomiums verursacht. Die Verholzung des Endotheciums tritt nach dem vakuolisierten Pollenstadium auf, aber die für den Prozess erforderlichen Gene exprimieren etwas früher 45 . Die Herunterregulierung der verschiedenen Lignin-Stoffwechsel-bezogenen Gene in Tetraden-Antheren könnte der Grund für das Fehlen von Lignifizierung in sein bHLH142 OE Staubbeutel. Darüber hinaus können aus verschiedenen Gründen ein Septumdefekt und eine Stomiumlyse aufgetreten sein. Bei den meisten Pflanzen erfolgt die enzymatische Septumlyse mit Hilfe von zellwandabbauenden Enzymen wie Polygalakturonasen (PGs), Pektinasen und Expansinen 5,46,47 . Es wurde festgestellt, dass in transgenen Staubbeuteln mehrere Gene, die mit Zellwandmodifikationen in Verbindung stehen, wie PGs, Expansine und Gene, die für Pektin abbauende Enzyme kodieren, herunterreguliert werden. Darüber hinaus wird eine Rolle der PCD auch bei der Septum- und Stomium-Lyse 48 und der Herunterregulation von mit dem Zelltod in Zusammenhang stehenden Genen in bHLH142 OE MP Anthere könnte zu diesem Phänotyp beigetragen haben. Darüber hinaus spielt der Wasserzustand in Antheren eine entscheidende Rolle bei der Pollenentwicklung und der Antheren-Dehiszenz 49 . Die Rolle von Aquaporinen und Zuckertransportern bei der Auslösung von Dehydration während der Antheren-Dehiszenz wurde bereits früher berichtet 50 . Wir haben die Expression des bHLH142-Proteins im Gefäßbündel der MP-Anthere nachgewiesen. Es wurde festgestellt, dass vier Aquaporin-Gene und ein Saccharose-Transporter-Gen im MP-Stadium von transgenen Antheren herunterreguliert sind, was darauf hindeutet, dass Defekte in der Wasserleitung aufgetreten sein könnten, die die Antheren-Dehiszenz beeinflusst haben.

Neben der Regulierung der Antherenwandfunktionen, bHLH142 schien auch den Pollenreifungsprozess zu regulieren, da die meisten Pollenkörner von bHLH142 OE Pflanzen waren geschrumpft und nicht lebensfähig. Mehrere Stoffwechselprozesse wie der Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel beeinflussen den Pollenreifungsprozess 39 . Die vollständige Reifung von Pollenkörnern erfordert die Synthese und den Transport von Kohlenhydraten und Lipiden. Eine veränderte Expression verschiedener kohlenhydratbezogener Gene könnte die Synthese und den Transport von Zuckern zum Pollenkörnchen verändert haben, was zu ihrer geschrumpften Form führte. Veränderung der Expression von Genen im Zusammenhang mit der Zuckerverteilung MST8, INV4, UGP2, SUT3 und AGPL1 40,51 deutet darauf hin, dass ein Defekt beim Beladen/Entladen von Zucker die Bildung von defektem Pollen in verursachen kann bHLH142 Pflanzen überexprimieren. Der Lipidstoffwechsel während des Pollenreifungsprozesses ist ein wichtiger Prozess, da die Ablagerung von Lipid für die richtige Pollenwandbildung erforderlich ist. Es ist bekannt, dass Lipidtransferproteine ​​(LTPs) am Pollenreifungsprozess beteiligt sind 36,39. Veränderung der Expression verschiedener Lipidstoffwechsel-bezogener Gene und mehrerer LTPs in bHLH142 eine überexprimierende Anthere deutet darauf hin, dass die Ablagerung von Lipiden an der Pollenwand verändert sein könnte, was zum Pollenabort beitrug. CYP704B2 und CYP703A3, Gene, die Cytochrom-P450-Enzyme codieren, katalysieren die Hydroxylierung von Fettsäure, um die Entwicklung der Pollenwand zu unterstützen 36,38 . Bei beiden Genen wurde eine veränderte Expression in gefunden bHLH142 OE transgene Staubbeutel. Außerdem, OsC4 und OsC6, wichtige LTPs, die bereits für die Entwicklung von Staubbeuteln bekannt sind, wurden auch in der bHLH142 OE Staubbeutel. Es wurde beobachtet, dass die ROS-Signalgebung eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Antherenzellen und der Pollenentwicklung spielt. Reis MADS3 Es wurde gezeigt, dass es die ROS-Homöostase während der späten Staubbeutelentwicklung reguliert, indem es die Expression des Metallothionin-Gens 52 direkt reguliert. Wir entdeckten den wichtigsten phänotypischen Unterschied in bHLH142 OE Pflanzen im späteren Stadium der Pollenentwicklung. Herunterregulierung von Metallothionin-, Peroxidasen- und Glutathion-s-Transferase-Genen in bHLH142 überexprimierende Staubbeutel legen nahe, dass eine Veränderung der ROS-Homöostase zu einem Defekt im Pollenreifungsprozess beigetragen haben könnte. Daher scheint es, dass bHLH142 beeinflusst Stoffwechselprozesse wie Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel, Zellwandmodifikation, ROS-Homöostase und Zelltod in Reisstaubbeuteln, um sowohl die Pollenentwicklung als auch die Staubbeuteldehiszenz zu kontrollieren.

Ein mutmaßliches Modell, das verschiedene Funktionen von bHLH142 während des Entwicklungsprozesses der Antheren in Reis beschreibt, ist in 7 dargestellt. bHLH142 beeinflusst direkt oder indirekt verschiedene mit Stoffwechselwegen zusammenhängende Gene, um eine ordnungsgemäße Entwicklung der Antheren sicherzustellen. Es reguliert direkt die Expression von EAT1 und TDR 20, die für die Entwicklung und Degeneration des Tapetums erforderlich sind. Darüber hinaus beeinflusst es direkt oder indirekt die verschiedenen Gene, die mit dem Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel zusammenhängen, die für die Entwicklung der Pollenwand und die Ansammlung von Stärke während der Pollenreifung erforderlich sind. Es beeinflusst auch die selektive Ablagerung von Lignin und Genen, die mit der Zellwanddegeneration in Verbindung stehen, die für die Antherendehiszenz erforderlich sind. Daher wirkt bHLH142 in verschiedenen Stadien der Entwicklung von Reisstaubbeuteln, um verschiedene Prozesse zu kontrollieren, die für die richtige Entwicklung und Freisetzung der Pollenkörner erforderlich sind. Daher hat diese Studie die neuartigen Funktionen von bHLH142 in Reisstaubbeuteln, die zum Verständnis des Entwicklungsprozesses von Staubbeuteln in Kulturpflanzen beitragen werden, um die männliche Fruchtbarkeit für die Hybridsaatgutproduktion zu kontrollieren.

bHLH142 regulierte verschiedene Aspekte der Staubbeutelentwicklung in Reis. Es reguliert direkt den Ausdruck von EAT1 und TDR die Entwicklung und Degeneration des Tapetums zu kontrollieren. Es beeinflusst die Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel-bezogenen Gene, um die Pollenreifung zu kontrollieren, und beeinflusst Lignin- und Zellwandmodifikations-bezogene Gene, um die Antheren-Dehiszenz zu kontrollieren.


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Stoffwechselwege für den intermediären Stoffwechsel (3 Wege)

Die folgenden Punkte beleuchten die drei wichtigsten Stoffwechselwege des Zwischenstoffwechsels. Die Stoffwechselwege sind: 1. Kohlenhydratstoffwechsel 2. Fettstoffwechsel 3. Aminosäurestoffwechsel.

Stoffwechselweg # 1. Kohlenhydratstoffwechsel:

A. Pyruvat und Lactat werden in Säugerzellen als Ergebnis der Oxidation von Glucose durch Glykolyse gebildet.

B. Die Glykolyse findet im Zytoplasma von Zellen nur in Abwesenheit von sauerstoffproduzierendem Laktat statt. S

C. Unter aeroben Bedingungen wird Pyruvat zu Acetyl-CoA umgewandelt, das in den Zitronensäurezyklus zur vollständigen Oxidation zu CO . eintritt2 und H2Ö.

D. Glukose nimmt auch an anderen Stoffwechselprozessen wie folgt teil:

(i) Es wird als Speicher, insbesondere in Leber und Skelettmuskulatur, in Glykogen umgewandelt.

(ii) Der HMP-Shunt oder die Pentosephosphat-Wege, die aus Zwischenprodukten der Glykolyse entstehen, sind eine Quelle von rehydrierenden Äquivalenten (2H) für die Biosynthese von Fettsäuren, Cholesterin usw. und es ist eine Ribosequelle, die für die Nukleinsäurebildung wichtig ist.

(iii) Triosephosphat der Glykolyse ist eine Quelle für Fettglycerin.

(iv) Pyruvat und die Zwischenprodukte des Zitronensäurezyklus bilden Aminosäuren und Acetyl-CoA ist der Baustein für langkettige Fettsäuren und Cholesterol, die Vorstufe aller Steroidhormone im Körper.

Stoffwechselweg # 2. Fettstoffwechsel:

A. Die langkettigen Fettsäuren werden aus Acetyl-CoA synthetisiert, das aus Kohlenhydraten oder aus Nahrungslipid gewonnen wird.

B. In den Geweben werden Fettsäuren zu Acetyl-CoA oxidiert oder zu Acyl-Glycerin verestert, um Fett zu bilden, das die wichtigste Kalorienreserve des Körpers ist.

C. Durch β-Oxidation gebildetes Acetyl-CoA hat folgende wichtige Funktionen im Körper:

(i) Es befreit CP2 und H2O und liefert auch eine hohe Energie. Daher wird bei der Oxidation von Fettsäuren durch β-Oxydierung zu ihrer vollständigen Oxidation mehr Energie gebildet.

(ii) Es ist eine Quelle der Cholesterinbiosynthese.

(iii) In der Leber bildet es Ketonkörper, die alternative wasserlösliche Gewebebrennstoffe sind. Diese Brennstoffe werden unter bestimmten Bedingungen (z. B. Hunger) zu wichtigen Energiequellen.

Stoffwechselweg # 3. Aminosäurestoffwechsel:

A. Aminosäuren werden für die Proteinsynthese benötigt.

B. Die essentiellen Aminosäuren müssen mit der Nahrung zugeführt werden, da diese nicht vom Gewebe synthetisiert werden.

C. Die Nahrung kann die nicht-essentiellen Aminosäuren liefern, die auch aus den Zwischenprodukten des Zitronensäurezyklus durch Transaminierung gebildet werden.

D. Überschüssiger Aminostickstoff als Folge der Desaminierung von Aminosäuren wird als Harnstoff entfernt und die nach der Transaminierung verbleibenden Kohlenstoffgerüste ergeben folgende Produkte:


Nutzung des Treg-Stoffwechsels für toleranzinduzierende Therapien

Ein besseres Verständnis des Treg-Stoffwechsels und seiner Unterscheidung von anderen T-Zell-Untergruppen-Stoffwechseln ermöglicht die spezifische Modulation von Treg in vivo oder die Verbesserung von adoptiven Treg-Transfusionstherapien. Das umfassende Ziel solcher Therapien war die Induktion einer funktionellen Immuntoleranz durch die Aufnahme der natürlichen spezifischen immunsuppressiven Mechanismen, ohne dass schädigende immunsuppressive Medikamente erforderlich sind (74). Treg-Therapien könnten den aktuellen Behandlungsstandard in Bezug auf Kostensenkung, erhöhte Verfügbarkeit, Spezifität für destruktive Immunantworten und Anwendbarkeit auf verschiedene Organe verbessern. Vor dem Einsatz solcher Therapien ist es jedoch zwingend erforderlich, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die den kritischen Treg-Funktionalitäten zugrunde liegen, und alle Faktoren zu identifizieren, die die Ergebnisse verfälschen. Für eine erfolgreiche Treg-Therapie ist es rudimentär, eine ausreichende Anzahl von Treg zu erwerben, damit diese Treg an ihren gewünschten Ort wandern und anschließend eine stabile immunsuppressive Funktion von Treg aufweisen (75). Dazu könnte der Treg-Stoffwechsel herangezogen werden (Abbildung 3). Medikamente zur Modulation des Zellstoffwechsels sind bereits verfügbar und bieten dem Bereich des Immunmetabolismus eine große Chance, ihre Erkenntnisse in die Klinik zu übertragen (Tabelle 2).

Tabelle 2. Metabolische Modulatoren und ihre Bedeutung für die Treg-Proliferation, -Migration und -Suppressionsfunktion.

Die Glykolyse ist wichtig für die Treg-Migration. Obwohl die meisten Forschungen auf eine negative Rolle der Glykolyse bei der Treg-Proliferation hindeuten, wurde klar, dass eine vollständige Entleerung von Glukose aus dem Zellkulturmedium schädlich ist für in vitro Treg-Proliferation und Suppressionsfunktion. Die Hemmung der Glykolyse reduziert die intrazellulären Pyruvatspiegel, wodurch die Umwandlung in Acetyl-CoA über PDHK für den mitochondrialen oxidativen Stoffwechsel verhindert wird (Abbildung 2) und kann folglich die Treg-Proliferation reduzieren (77). Interessanterweise kann die Glykolyse potenziell Treg-spezifisch moduliert werden, da Treg Glukose mit einer bestimmten Isoform der Hexokinase, Hexokinase 1 (HK1), in Glukose-6-Phosphat umwandelt (19). Gegenwärtig kann eine pharmakologische Störung der Glykolyse durch 2-Desoxy-D-glucose (2-DG) erreicht werden, ein Glucoseanalogon, das derzeit in hohen Konzentrationen in der Krebstherapie verwendet wird. 2-DG hemmt Berichten zufolge sowohl die Treg-Migration als auch die Proliferation (14, 15, 19, 35). Im Gegensatz dazu wurde beschrieben, dass D-Mannose, ein C-2-Epimer von Glucose, das auch die Glykolyse hemmt, die menschliche Treg-Proliferation erhöht in vitro durch die Förderung der TGF-β-Aktivität, die wiederum zur Erhöhung der Fettsäureoxidation führt (76). Mycophenolsäure, der Wirkstoff des Immunsuppressivums Mycophenolatmofetil, das derzeit zur Unterdrückung der Abstoßung fester Organe verwendet wird, hemmt die Monophosphatdehydrogenase, ein Enzym, das an der Biosynthese von Guaninnukleotiden beteiligt ist, die dem Glykolyse-Parallel-Pfad PPP folgt (79). Interessanterweise verstärkte Mycophenolsäure die Expression von PD-1, CTLA-4 und FOXP3 und reduzierte die Akt-mTOR- und STAT5-Signalgebung in menschlichen CD4 + T-Zellen.

Die Fettsäureoxidation ist bei proliferativem Treg erhöht und deren Hemmung führt zu verringerten Treg-Zahlen (81). Darüber hinaus ist der oxidative Stoffwechsel mit Treg-suppressiven Molekülen wie TGF-β, CTLA-4, PD-1 und FOXP3 verbunden und kann durch diese induziert werden. Dimethylfumarat, ein Derivat des intermediären Fumarats des TCA-Zyklus, stimuliert die Proliferation und Entwicklung von Treg, indem es den mitochondrialen oxidativen Stoffwechsel und FOXP3 unterstützt. Bemerkenswert ist, dass Dimethylfumarat Lymphopenie verursacht und selektiv hochglykolytische Teff abreichert, während oxidative naïve T-Zellen und Treg geschont werden (80). OXPHOS kann durch den eingesetzten immunmodulatorischen Metaboliten Rapamycin gesteigert werden in vitro um Treg zu erweitern, unterdrückt stark die T-Zell-Proliferation und erhöht die Treg-Unterdrückungsfunktion in vitro und in vivo. Dies legt nahe, dass es ein wertvolles Medikament für die adjuvante Therapie ist, um die Wirksamkeit von T(reg)-basierten immunsuppressiven Protokollen zu verbessern (84). Rapamycin leitet jedoch auch den Transport von peripherem Teff-Gewebe um und stimuliert das Homing zu Lymphknoten durch Hemmung von mTORC1 (85). Ob Rapamycin auch die Treg-Migration umleitet, ist noch nicht geklärt.

In einer Situation, in der eine Blockierung der Treg-Funktion bevorzugt wird, wie im Tumormilieu, kann das weit verbreitete Antidiabetikum Metformin verwendet werden. Metformin hemmt die Elektronentransportkette und verringert die mitochondriale ROS-Produktion, sowohl AMPK-abhängig als auch unabhängig. Metformin erhöht die Treg-Differenzierung, höchstwahrscheinlich über eine unterdrückte Aktivierung von mTOR und HIF-1α und eine Stimulation der AMPK- und FOXP3-Expression (23). Umgekehrt hemmt der CPT1-Inhibitor Etomoxir die Fettsäureoxidation, was insbesondere die Differenzierung und Proliferation von Treg reduziert, obwohl dies durch die Off-Target-Effekte von Etomoxir auf den Stoffwechsel verursacht werden könnte. Die chinesische Kräuterverbindung Celastrol hat auch immunsuppressive Fähigkeiten, indem sie die Fettsäureoxidation durch Hochregulierung der CPT1- und AMPK-Expression fördert. Darüber hinaus wurde angegeben, dass Celastrol die FOXP3-Expression und die Treg-Zellerzeugung erleichtert (82). Die pharmakologische Hemmung der sauren Sphingomyelinase (ASM) mit einem klinisch eingesetzten trizyklischen Antidepressivum wie Amitriptylin induziert höhere Treg-Frequenzen bei T-Zellen. Dies ist auf die ASM-Hemmung zurückzuführen, die den Zelltod von T-Zellen im Allgemeinen erhöht, während CD25-hohe Treg über IL-2 geschützt sind (83). Darüber hinaus weisen ASM-defiziente pTreg im Vergleich zu Kontroll-pTreg weniger Akt-Aktivität und RICTOR-Spiegel auf. Inhibitoren des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms HMGR beeinträchtigen die Treg-Proliferation und -Funktion, während die Zugabe von Mevalonat, dem Metaboliten stromabwärts von HMGR, die Treg-vermittelte Suppression wiederherstellt (63), was darauf hindeutet, dass eine Manipulation der Lipidbiosynthese, insbesondere über den Mevalonat-Weg, zu Treg . führen würde Funktionsstörung.

Verschiedene Studien haben die Veränderungen von Stoffwechselwegen und wichtigen Stoffwechselnebenprodukten bei mehreren Autoimmunerkrankungen beschrieben. Bei rheumatoider Arthritis und Multipler Sklerose wurden krankheitsspezifische metabolische Veränderungen der gesamten glykolytischen Aktivität und des oxidativen Zustands berichtet. Bei Multipler Sklerose wird vermutet, dass eine gestörte Proliferation eine Folge erhöhter Spiegel von zirkulierendem Leptin ist. Der Glutaminolyse-Weg wurde als Biomarker für die Schwere der Erkrankung vorgeschlagen (86). Bei der Transplantation solider Organe wird berichtet, dass die metabolische Umgebung die Immunantwort und das Gesamtergebnis der Transplantation beeinflussen könnte. Leeet al. haben gezeigt, dass durch gleichzeitige Blockierung der Glykolyse und des Glutaminwegs in der Mikroumgebung der entzündlichen Transplantation allospezifische Teff-Reaktionen sicher reduziert werden können, während die Immunregulation erhalten bleibt (87). Tatsächlich sind sowohl Glykolyse als auch Glutamin mit einem proinflammatorischen Phänotyp verbunden und für die Treg-Unterdrückungsfunktion nicht essentiell, obwohl sie für die Treg-Proliferation nicht irrelevant sind. Wawman und Kollegen haben die Bedeutung der hepatischen Mikroumgebung bei der Transplantation beschrieben. Die kontinuierliche Exposition von Metaboliten und Nährstoffen beeinflusst die Linienfitness, Funktion, Proliferation, Migration und das Überleben von Treg (88). Dies ebnet den Weg für sichere und spezifische neue Ansätze zur Modulation des Entzündungsmilieus, beispielsweise mit gewebespezifischer Anreicherung von Nanobiologien (89).


Rückkopplungshemmung in Stoffwechselwegen

Moleküle können die Enzymfunktion auf vielfältige Weise regulieren. Eine große Frage bleibt jedoch: Was sind diese Moleküle und woher kommen sie? Einige sind Cofaktoren und Coenzyme, Ionen und organische Moleküle, wie Sie erfahren haben. Welche anderen Moleküle in der Zelle sorgen für eine enzymatische Regulation, wie etwa allosterische Modulation und kompetitive und nichtkompetitive Hemmung?

Die Antwort ist, dass eine Vielzahl von Molekülen diese Funktionen erfüllen können. Einige dieser Moleküle umfassen pharmazeutische und nicht-pharmazeutische Medikamente, Toxine und Gifte aus der Umwelt. Die vielleicht relevantesten Quellen für enzymregulierende Moleküle im Hinblick auf den Zellstoffwechsel sind die Produkte der zellulären Stoffwechselreaktionen selbst.

Verwendung von Reaktionsprodukten

Auf effizienteste und eleganteste Weise haben sich Zellen so entwickelt, dass sie die Produkte ihrer eigenen Reaktionen zur Rückkopplungshemmung der Enzymaktivität verwenden. Die Rückkopplungshemmung beinhaltet die Verwendung eines Reaktionsprodukts, um seine eigene weitere Produktion zu regulieren (siehe Abbildung unten). Die Zelle reagiert auf die Fülle spezifischer Produkte, indem sie die Produktion während anaboler oder kataboler Reaktionen verlangsamt. Solche Reaktionsprodukte können die Enzyme hemmen, die ihre Produktion durch die oben beschriebenen Mechanismen katalysierten.

Stoffwechselwege sind eine Reihe von Reaktionen, die von mehreren Enzymen katalysiert werden. Die Rückkopplungshemmung, bei der das Endprodukt des Stoffwechselwegs einen vorgeschalteten Schritt hemmt, ist ein wichtiger Regulationsmechanismus in Zellen. Bildnachweis: OpenStax Biology

Die Produktion sowohl von Aminosäuren als auch von Nukleotiden wird durch Rückkopplungshemmung gesteuert. Darüber hinaus ist ATP ein allosterischer Regulator einiger Enzyme, die am katabolen Abbau von Zucker beteiligt sind. Dies ist der Prozess, der ATP produziert. Auf diese Weise kann die Zelle bei reichlich vorhandenem ATP seine weitere Produktion verhindern. Denken Sie daran, dass ATP ein instabiles Molekül ist, das spontan in ADP dissoziieren kann. Wenn zu viel ATP in einer Zelle vorhanden wäre, würde ein Großteil davon verschwendet.

Andererseits dient ADP als positiver allosterischer Regulator (ein allosterischer Aktivator) für einige der gleichen Enzyme, die durch ATP gehemmt werden. Wenn also die relativen Spiegel von ADP im Vergleich zu ATP hoch sind, wird die Zelle durch den Abbau von Zucker dazu veranlasst, mehr ATP zu produzieren.


Warum sind Krebsforscher von biologischen Signalwegen begeistert?

Bis vor kurzem hofften viele Forscher, dass die meisten Krebsarten durch einzelne genetische Mutationen ausgelöst werden und mit Medikamenten behandelt werden könnten, die auf diese spezifischen Mutationen abzielen. Ein Großteil dieser Hoffnung basierte auf dem Erfolg von Imatinib (Gleevec), einem Medikament, das speziell zur Behandlung von Blutkrebs namens chronisch myeloische Leukämie (CML) entwickelt wurde. CML tritt aufgrund einer einzelnen genetischen Störung auf, die zur Produktion eines defekten Proteins führt, das ein unkontrolliertes Zellwachstum anregt. Glivec bindet an dieses Protein, stoppt seine Aktivität und führt bei vielen CML-Patienten zu dramatischen Ergebnissen.

Leider hat sich der One-Target-One-Drug-Ansatz bei den meisten anderen Krebsarten nicht bewährt. Jüngste Projekte zur Entschlüsselung des Genoms von Krebszellen haben eine Reihe verschiedener genetischer Mutationen gefunden, die bei verschiedenen Patienten zu demselben Krebs führen können.

Anstatt also zu versuchen, Wege zu finden, einen genau definierten genetischen Feind anzugreifen, stehen Forscher nun vor der Aussicht, viele Feinde zu bekämpfen.

Glücklicherweise lässt sich diese komplexe Sichtweise vereinfachen, indem man sich anschaut, welche biologischen Wege durch die genetischen Mutationen gestört werden. Durch weitere Forschungen zu biologischen Signalwegen und den genetischen Profilen bestimmter Tumoren könnten Medikamentenentwickler ihre Aufmerksamkeit auf nur zwei oder drei Signalwege richten. Die Patienten könnten dann die ein oder zwei Medikamente erhalten, die am ehesten die in ihren jeweiligen Tumoren betroffenen Signalwege reparieren.

Bis vor kurzem hofften viele Forscher, dass die meisten Krebsarten durch einzelne genetische Mutationen ausgelöst werden und mit Medikamenten behandelt werden könnten, die auf diese spezifischen Mutationen abzielen. Ein Großteil dieser Hoffnung basierte auf dem Erfolg von Imatinib (Gleevec), einem Medikament, das speziell zur Behandlung von Blutkrebs namens chronisch myeloische Leukämie (CML) entwickelt wurde. CML tritt aufgrund einer einzelnen genetischen Störung auf, die zur Produktion eines defekten Proteins führt, das ein unkontrolliertes Zellwachstum anregt. Glivec bindet an dieses Protein, stoppt seine Aktivität und führt bei vielen CML-Patienten zu dramatischen Ergebnissen.

Leider hat sich der One-Target-One-Drug-Ansatz bei den meisten anderen Krebsarten nicht bewährt. Jüngste Projekte zur Entschlüsselung des Genoms von Krebszellen haben eine Reihe verschiedener genetischer Mutationen gefunden, die bei verschiedenen Patienten zu demselben Krebs führen können.

Anstatt also zu versuchen, Wege zu finden, einen genau definierten genetischen Feind anzugreifen, stehen Forscher nun vor der Aussicht, viele Feinde zu bekämpfen.

Glücklicherweise lässt sich diese komplexe Sichtweise vereinfachen, indem man sich anschaut, welche biologischen Wege durch die genetischen Mutationen gestört werden. Durch weitere Forschungen zu biologischen Signalwegen und den genetischen Profilen bestimmter Tumoren könnten Medikamentenentwickler ihre Aufmerksamkeit auf nur zwei oder drei Signalwege richten. Die Patienten könnten dann die ein oder zwei Medikamente erhalten, die am ehesten die in ihren jeweiligen Tumoren betroffenen Signalwege reparieren.


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