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Moleküle und menschliches Gedächtnis

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Wurde nachgewiesen, dass das Gedächtnis des menschlichen Gehirns nur aus Verbindungen zwischen Neuronen besteht, nicht aus "langen" Molekülen wie RNA oder Proteinen?


Die Idee, dass Erinnerungen als RNA oder Proteine ​​gespeichert werden könnten, ist alt. Es hat vor Jahrzehnten viel Aufmerksamkeit erregt, als James McConnell eine Reihe von Experimenten durchführte, in denen er Plattwürmer von Planaren so konditionierte, dass sie auf bestimmte Reize reagierten, sie zermahlen und an Würmer fütterten, die die Konditionierung nicht durchlaufen hatten. Er behauptete, beobachtet zu haben, dass die mit konditionierten Würmern gefütterten Würmer lernten, schneller auf die Reize zu reagieren. Dies unterstützte die Idee, dass Erinnerungen nur RNA oder Proteine ​​waren und somit den Zerkleinerungsprozess überlebten. Seine Ergebnisse waren nicht ohne weiteres reproduzierbar, so dass die Idee in Ungnade fiel.

Zu diesem Zeitpunkt gab es eine Reihe von Studien, die das Feuern einzelner Neuronen untersuchen konnten und zeigten, dass es einzigartige Muster gibt, die auf verschiedene Reize reagieren, zum Beispiel: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/10966627 Ich denke also, es ist ziemlich sicher, dass es bestimmte Verbindungen zwischen Neuronen gibt, die kritisch sind, manchmal sogar zwischen einzelnen Neuronen.

Das schließt nicht unbedingt aus, dass es in diesen spezifischen Neuronen einzigartige RNA oder Proteine ​​gibt, und sie sind das, was tatsächlich den Speicher speichert. Ich bin kein Neurowissenschaftler, aber ich denke, das größte Argument gegen ein solches Speichersystem ist einfach die Geschwindigkeit, mit der man etwas erkennen kann. Wenn Sie ein Gesicht sehen, wissen Sie, dass Sie die Person fast sofort erkennen und eine Flut von Erinnerungen an diese Person haben. Wenn die Erinnerungen irgendwie in RNA- oder Proteinstrukturen gespeichert wären, würde es meiner Meinung nach viel länger dauern, diese Daten irgendwie aus der molekularen Struktur "auszulesen". Das einzige, was wirklich so schnell funktioniert, sind die Aktionspotentiale in Neuronen.

Ein interessanter Vergleich könnte mit dem System in unserem Körper gezogen werden, das über ein molekularbasiertes Gedächtnis verfügt, das Immunsystem. Wenn Sie an einer Erkältung erkrankt sind, an der Sie noch nie erkrankt waren, erkennt Ihr Immunsystem die Antigene, die von diesem Virus stammen, nicht sofort. Durch den Prozess der somatischen Hypermutation produziert Ihr Körper B- und T-Zellen mit Proteinrezeptoren, die die Viren und die von den Viren infizierten Zellen erkennen und sie töten. Eine kleine Untergruppe der T- und B-Zellen, die die molekulare Erkennung dieser Kälte haben, werden zu „Gedächtniszellen“. Diese Gedächtniszellen gehen in eine Ruhephase und warten, bis die nächste Erkältung Sie ansteckt. Aber dieses Mal "erinnern" sie sich sofort daran, und Sie werden nicht annähernd so krank, wenn überhaupt, weil die Gene für diese Erkennungsproteine ​​in den Gedächtniszellen gespeichert sind. Die Aktivierung immunologischer Gedächtniszellen dauert im Vergleich zum Erinnern an ein Gesicht oder einer anderen normalen Gedächtnisfunktion lange, so dass ein solches molekulares System nicht dafür verantwortlich sein kann.


Haupthistokompatibilitätskomplex

Die Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) ist ein großer Locus auf Vertebraten-DNA, der eine Reihe eng verbundener polymorpher Gene enthält, die für Zelloberflächenproteine ​​kodieren, die für das adaptive Immunsystem essentiell sind. Diese Zelloberflächenproteine ​​heißen MHC-Moleküle.

Dieser Ort erhielt seinen Namen, weil er durch die Untersuchung der Verträglichkeit von transplantiertem Gewebe entdeckt wurde. [1] Spätere Studien zeigten, dass die Gewebeabstoßung aufgrund von Inkompatibilität ein experimentelles Artefakt ist, das die wahre Funktion von MHC-Molekülen maskiert – die Bindung eines Antigens, das von Eigenproteinen oder von Krankheitserregern stammt, und die Antigenpräsentation an die Zelloberfläche zur Erkennung durch die entsprechende T-Zellen. [2] MHC-Moleküle vermitteln die Interaktionen von Leukozyten, auch weiße Blutkörperchen (WBCs) genannt, mit anderen Leukozyten oder mit Körperzellen. Der MHC bestimmt die Spenderkompatibilität für eine Organtransplantation sowie die Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen durch kreuzreagierende Immunisierung.

In einer Zelle werden ständig Proteinmoleküle des eigenen Phänotyps des Wirts oder anderer biologischer Einheiten synthetisiert und abgebaut. Jedes MHC-Molekül auf der Zelloberfläche zeigt ein kleines Peptid (eine molekulare Fraktion eines Proteins), das als Epitop bezeichnet wird. [3] Die vorgestellten Selbstantigene verhindern, dass das Immunsystem eines Organismus auf seine eigenen Zellen abzielt. Die Präsentation von pathogenen Proteinen führt zur Eliminierung der infizierten Zelle durch das Immunsystem.

Die durch MHC-Selbstantigene vermittelte Vielfalt der Selbstantigenpräsentation eines Individuums wird auf mindestens drei Wegen erreicht: (1) Das MHC-Repertoire eines Organismus ist polygen (über mehrere, interagierende Gene) (2) Die MHC-Expression ist kodominant (von beiden Sätze von vererbten Allelen) (3) MHC-Genvarianten sind hochgradig polymorph (verschieden von Organismus zu Organismus innerhalb einer Art unterschiedlich). [4] Sexuelle Selektion wurde bei männlichen Mäusen beobachtet, die die Partnerwahl von Weibchen mit unterschiedlichen MHCs trafen und so die sexuelle Selektion demonstrierten. [5] Zumindest für die MHC-I-Präsentation gab es auch Hinweise auf antigenes Peptidspleißen, das Peptide verschiedener Proteine ​​kombinieren kann, was die Antigendiversität enorm erhöht. [6]


Beispiele für Molekül

Kohlenstoffbasierte Moleküle

Kohlenstoff ist wahrscheinlich das wichtigste Element für alle lebenden Organismen. Kohlenstoff hat die einzigartige Fähigkeit, 4 kovalente Bindungen zu bilden, was zu langen Molekülketten führen kann. Alle organischen Moleküle enthalten Kohlenstoff, und die Fähigkeit, Kohlenstoffbindungen zu manipulieren, war wahrscheinlich eine sehr frühe Entwicklung in der Evolution des Lebens. Alle unten beschriebenen Molekülarten enthalten Kohlenstoff, wobei eine Vielzahl anderer Atome kovalent an den Kohlenstoff gebunden sind. Kohlenstoff kann, wenn er mit anderen Kohlenstoffatomen Doppelbindungen bildet, um die Bindung rotieren. Dies kann Moleküle erzeugen, die flexibel sind und in ihrer Form variieren. Die große Vielfalt unterschiedlich geformter Kohlenstoffmoleküle in der biologischen Welt erzeugt einzigartige Wechselwirkungen.

Adenosintriphosphat (ATP)

Ein Molekül, das fast jeder Organismus verwendet, ist Adenosintriphosphat oder ATP. Adenosin ist ein Molekül mit mehreren Kohlenstoffringen, wie durch die rechte Seite des Moleküls unten dargestellt. Die linke Seite ist eine Kette von Phosphatgruppen, bei denen es sich um kovalent an Sauerstoffatome gebundene Phosphoratome handelt. Wenn die Bindungen zwischen diesen Phosphatgruppen aufgebrochen werden, wird Energie frei. Normalerweise fungiert ATP als Coenzym, die Energie aus der Bindung auf ein Enzym überträgt, das die Energie nutzen kann, um eine chemische Reaktion zu beschleunigen. Nach der Pause sind zwei Moleküle vorhanden, eine frei schwebende Phosphatgruppe und Adenosindiphosphat oder ADP. Durch die Prozesse der Glykolyse (der Abbau von Glukose) und der Atmung (die Verwendung von Sauerstoff zum weiteren Abbau von Glukose) wird ATP produziert, das dann für andere zelluläre Prozesse als Energiequelle verwendet werden kann.


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Gehen Sie an einer Bäckerei vorbei und Sie werden frisch gebackenes Brot riechen. Aber würden Sie es riechen, wenn Sie nie gelernt hätten, was Brot ist? „Nicht unbedingt“, sagt Thomas A. Cleland, Psychologie.

„Das Konzept, Gerüche zu erkennen und zu identifizieren, sogar in der Lage zu sein, sie aus der unordentlichen Geruchswelt herauszupicken, hängt absolut vom Lernen ab“, sagt Cleland. „Ich behaupte, dass Lernen grundlegend ist, um überhaupt riechen zu können.“

Es scheint kontraintuitiv – wenn die Moleküle existieren, sollten wir sie dann nicht erkennen können? "Aber Ihr Gehirn belügt Sie zu Ihrem Vorteil", sagt Cleland. „Es gibt Ihnen keine wörtliche, genaue Darstellung der Welt, sondern eine verbesserte für Ihre Zwecke, die Ihre Evolutionsgeschichte und Ihr Gehirn für Sie entschieden haben.“

Im visuellen System beispielsweise schärfen Mechanismen innerhalb der Netzhaut Bilder, sodass wir Kanten und Objekte besser unterscheiden können. „Ihr visueller Sinn wird diese Prioren – Denkweisen oder Erwartungen – auch in die visuelle Wahrnehmung einbetten“, sagt Cleland. Mit anderen Worten, Ihr visuelles System erleichtert Ihnen die Dinge, indem es die Realität klarer erscheinen lässt, als sie tatsächlich ist.

Cleland beweist, dass das gleiche für das olfaktorische System wahr ist – dass diese mechanistischen Verbesserungen und erlernten Erwartungen für die Erkennung von Gerüchen unerlässlich sind. Für ein früher eher einfach gehaltenes Sinnessystem folgen viele große, neue und komplexe Fragen: Wie und wo findet dieses Lernen statt? Was sind die olfaktorischen Mechanismen des Lernens und des Gedächtnisses? Können uns diese Mechanismen etwas über das Lernen und das Gedächtnis an anderen Stellen im Gehirn sagen?

Wie das olfaktorische System Gerüche konstruiert

Der grundlegende Mechanismus des Riechens mag einfach erscheinen. Moleküle binden an Rezeptoren, und diese Rezeptoren senden Signale an den Riechkolben, der Signale an andere Regionen des Gehirns sendet. Aber die Moleküle, die einen Geruch ausmachen, binden an viele verschiedene Rezeptoren, manchmal schwach oder stark, manchmal ändern sie die Konfiguration des Rezeptors, um die Bindung anderer Moleküle zu blockieren. Mit etwa 400 Rezeptoren beim Menschen und über 1.000 bei Mäusen und Hunden werden die Signaturen für bestimmte Gerüche komplex und hochdimensional.

Noch wichtiger, sagt Cleland, werden diese Signaturen fast nie vom kontinuierlichen Fluss von Molekülen in der Umgebung isoliert sein. Daher sind die Muster der Rezeptorbindung extrem chaotisch – Muster stören und behindern sich gegenseitig und ähneln nicht der charakteristischen Signatur eines bestimmten Geruchs. „Ich denke, das ist das wichtigste Problem beim Riechen“, sagt Cleland. „Wie kann das System diese unmögliche Aufgabe des Priorisierens und Interpretierens erledigen? Aber die sehr frühen Schaltkreise im System geben uns Hinweise.

„Wir denken, dass die ersten paar Schichten des olfaktorischen Systems Gerüche bilden und ihre Art von unscharfen Grenzen definieren“, fährt Cleland fort. „Sie erhalten diese unordentliche Eingabe, und das Wahrnehmungssystem in Ihrem Gehirn versucht, sie mit dem abzugleichen, was Sie bereits wissen, und basierend auf dem, was Sie von dem Geruch erwarten. Das System schlägt also vor, dass der Geruch X ist, und gibt die Hemmung zurück, sodass es eher X ähnelt, um zu sehen, ob es funktioniert. Dann denken wir, dass es ein paar Schleifen gibt, in denen das Signal bereinigt wird, um zu sagen: ‚Ja, wir sind zuversichtlich, dass es X ist.‘“

Dieses System ermöglicht es Tieren, wichtige Gerüche zu erkennen und unwichtige zu ignorieren. Es ermöglicht eine klare Unterscheidung zwischen fast identischen Gerüchen, wenn es darauf ankommt. Mäuse zum Beispiel können die Dominante unter ihnen an ihrem individuellen Geruch erkennen, obwohl sie alle nach Mäusen riechen. „Der Riechkolben kann Dinge, die sehr ähnlich sind, auseinandernehmen, indem er diese Unterschiede betont und die wirklich wichtigen Unterschiede identifiziert“, sagt Cleland.

Daher ist das, was wir am Ende riechen, eine komplexe Konversation zwischen den chemischen Eigenschaften eines Geruchs, dem, was wir möglicherweise erwartet haben, und dem, was wir bereits erkennen. Mit anderen Worten, der diskrete Geruch, den wir wahrnehmen, ist ein Produkt unserer Fähigkeit, Kategorien zu kategorisieren und zu lernen.

Die Chemie der Erinnerung

Wenn Lernen auf molekularer Ebene so wichtig ist, um Gerüche zu erkennen, wie und wo wird dieses Lernen erreicht? Cleland nähert sich dieser Frage, indem er die Wirkung und die Position von Molekülen und Proteinen im Gehirn verfolgt, die beim Lernen auftauchen.

„Wir wissen schon lange, dass Lernen dazu führt, dass bestimmte Moleküle ausgeschüttet werden“, sagt Cleland. „Mit dem Kurzzeitgedächtnis verändern Synapsen die Stärke und betten eine Art von Lernen ein. Und Dauerhaftigkeit, Langzeitgedächtnis, erfordert Proteinsynthese.“

Die mit dem Lernen verbundenen Sekretionen und Synthesen wurden in vielen Bereichen des Gehirns beobachtet und am häufigsten mit Angstkonditionierung untersucht – zum Beispiel durch Schocks, um Mäusemodellen beizubringen, bestimmte Orte zu meiden. Clelands Labor interessiert sich für das allmählichere Lernen, das täglich stattfindet. In einer laufenden Zusammenarbeit mit dem Labor von Jeffrey A. Pleiss, Molekularbiologie und Genetik, untersuchen die beiden Teams die Gehirne von Dutzenden von Mäusen, die mit Belohnungen trainiert wurden, um über verschiedene Zeiträume etwas über Gerüche zu lernen, mit mehr Selektivität für bestimmte Gerüche oder weniger. „Wir wollen auf Big-Data-Art herausfinden, auf welche Moleküle wir achten sollten“, sagt Cleland. „Welche RNAs, die Proteine, werden überexprimiert, was ist der Zeitverlauf für Über- oder Unterexpression und welche Veränderungen der Expressionsniveaus sind das Ergebnis dieses Lernens? Wir wollen die Muster kennen.“

Diese Daten, so hofft Cleland, werden nicht nur Aufschluss über das olfaktorische System geben, sondern auch Aufschluss darüber geben, wie Gedächtnis und Lernen in anderen Bereichen des Gehirns funktionieren.

Ein Computermodell für die Biologie

Clelands Team geht diese Fragen – wie Lernen bei Tieren wirklich funktioniert – mit vielen verschiedenen Methoden an: indem es Verhalten und Lernen in Mausmodellen mit biologischen Experimenten untersucht, elektrische Signale durch Gehirnschnitte sendet, indem es das Gehirn mit der CLARITY-Methode, einer neuen, optischen Reinigung Technik, die Cleland ermöglicht, ein dreidimensionales Bild von gefärbten, fluoreszierenden Molekülen in einem Gehirn zu sehen, das ansonsten transparent gemacht wird. Eines der wichtigsten Projekte in Clelands Labor ist der Bau von Computermodellen der Mechanismen innerhalb des Riechkolbens sowie eines Modells des gesamten Riechkolbens selbst.

„Die Modelle zwingen uns, all diese Dinge zusammenzufassen, um zu sagen, dass nur eine Geschichte, wenn auch eine flexible, mit all diesen Dingen, die wir studieren, übereinstimmen kann. Alles hat also die Chance, unsere Geschichte zu verfälschen“, sagt Cleland.

Um ein genaues biologisches Bild zu erhalten, müssen Clelands Modelle so komplex sein wie die Zellen und Interaktionen selbst. Ein großer Stolperstein war, dass die verfügbare Computertechnologie keine ausreichend schnelle Kommunikation zwischen Maschinen ermöglicht, um die Biologie effizient nachzuahmen. Cleland und sein Team haben dies überwunden, indem sie Myriad entwickelt haben, einen massiv parallelen Simulator, der Videokarten verwendet, um große Systeme mit dichten analogen Verbindungen zu modellieren. Sie werden ihren Simulator 2016-2017 der Community zur Verfügung stellen.

„Ich denke, unsere Arbeit wird diese Art des Modellierens viel einfacher machen“, sagt Cleland. „Man kann nur bis an die Grenzen seiner Modellierung zeigen, wozu ein System fähig ist.“

Die einzigartig komplexe Modellierung, die Cleland durchführt, dient auch als Aufschluss darüber, warum er schließlich das olfaktorische System studiert hat. „Es war meine Unfähigkeit, mich zwischen etwas zu entscheiden, das auf hohem Niveau interessant, aber schwer zu studieren ist, wie Kognition, und etwas, das physisch und messbar ist – kalte, harte Wissenschaft“, sagt er. „Das olfaktorische System überbrückt diese beiden Ebenen. Es ist hochdimensional und komplex, aber Sie können darauf zugreifen und es messen. Dann wusste ich, was ich machen wollte. Ich konnte einen Weg sehen, wie ich etwas bewirken könnte.“


Menschliche Gedächtniswege

Auf dem Gebiet der Neurowissenschaften ist die relevanteste Frage, wie man die kognitiven Fähigkeiten des menschlichen Geistes besser verstehen kann. Zu diesen Fähigkeiten gehören Sprache, Wahrnehmung, Emotion, Handeln, Lernen und vor allem Gedächtnis. Aus diesem Grund wurde eine Reihe von Techniken entwickelt, um die Mechanismen des Gedächtnisses und des Lernens vollständig zu verstehen. Da es in letzter Zeit so viele Fortschritte auf diesem Forschungsgebiet gegeben hat, besteht eine Sorge der wissenschaftlichen Gemeinschaft darin, dass die molekularen Aspekte der Neurowissenschaften - hauptsächlich diejenigen, die mit neuronalen Signalen zu tun haben - von den Systemen der Kognition getrennt werden - jenen die tendenziell sowohl mit höheren mentalen Funktionen als auch mit Verhaltensaspekten zu tun haben. Was einst vor allem von Neurologen und Psychologen bearbeitet wurde, ist heute die Domäne der Molekularbiologen. Heutzutage gibt es starke Argumente dafür, dass molekulare Ansätze auf die mentalen Funktionen von Tieren angewendet werden sollten und dass diese Ergebnisse anschließend durch den Einsatz von Analysen sowie Neuroimaging und anderen fortschrittlichen Werkzeugen am Menschen getestet werden sollten. An der Columbia University in New York haben sie für diesen Ansatz zur Erforschung der Gedächtniswege des menschlichen Gehirns sogar eine neue Disziplin geprägt, die sie die Molekularbiologie der Kognition nennen.

Die Idee hinter diesem neuen Feld besteht darin, das menschliche Gehirn auf der Ebene von Zellen und Molekülen durch eine strenge Analyse des Verhaltens von Tieren und Menschen zu untersuchen. Der Fokus dieser Studien liegt natürlich auf Gedächtnis und Lernen. Die Fähigkeit eines jeden Menschen, sich an etwas zu erinnern, hängt nicht von einem einzelnen Gedächtnissystem ab, sondern von der Kombination von zwei oder mehr Strategien, die das menschliche Gehirn verwendet. Explizites Gedächtnis ist eine Strategie, die die bewusste Teilnahme des Individuums an einem Ereignis beinhaltet. Es nutzt die Schläfenlappen der Großhirnrinde sowie den Hippocampus. Dann gibt es das implizite Gedächtnis. Dies ist die Strategie, bei der sowohl motorische Fähigkeiten als auch Wahrnehmungsfähigkeiten kodiert sind. Der implizite Gedächtnisprozess beinhaltet keine bewusste Teilnahme. Es nutzt nicht-kortikale Strukturen. Beide Mechanismen – implizites und explizites Gedächtnis – sind an der Lernaufgabe beteiligt.

Die allermeisten von uns halten das Gedächtnis für selbstverständlich. Wir wissen kaum, dass das Gedächtnis an fast jeder einzelnen Aufgabe beteiligt ist, die wir jeden Tag auf der Welt ausführen. Die Funktionsweise des Gedächtnisses hängt mit Teilen des Gehirns wie dem Frontallappen, dem Temporallappen, dem Kortex und dem Hippocampus zusammen. Diese unterschiedlichen Teile des Gehirns arbeiten zusammen und ermöglichen uns so, Informationen in Form von Erinnerungen zu formulieren und zu speichern. Die Erinnerungen verbinden uns mit der Außenwelt – die gespeicherten Daten können sich auf eine bestimmte Umgebung, eine Person oder einen Gegenstand beziehen. Wie funktioniert das Gedächtnis? Wenn wir die Funktionsweise des Gedächtnisses nicht verstehen würden, könnten wir nicht verstehen, warum wir alltägliche Routinen wie Duschen, Hausaufgaben machen oder sogar kommunizieren. Wir könnten also Phänomene wie Vergessen und fotografisches Gedächtnis nicht begreifen.


Informationen zum Autor

Mitgliedschaften

Harvard–Massachusetts Institute of Technology (MIT) Abteilung für Gesundheitswissenschaften und Technologie, MIT, Cambridge, Massachusetts, USA

Jing Shan, Robert E. Schwartz und Sangeeta N. Bhatia

Medizinische Abteilung, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, USA

Robert E. Schwartz & Sangeeta N Bhatia

Chemical Biology Platform, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, Massachusetts, USA

Imaging Platform, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, Massachusetts, USA

David J Logan & Anne E Carpenter

Cancer Program, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, Massachusetts, USA

Abteilung für Zellbiologie, Neurobiologie und Anatomie, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin, USA

Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

Trista E North & Wolfram Goessling

Harvard Stem Cell Institute, Cambridge, Massachusetts, USA

Trista E North & Wolfram Goessling

Abteilung für Pathologie, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA

Genetics Division, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, USA

Broad Institute of MIT und Harvard, Cambridge, Massachusetts, USA

Institute for Medical Engineering and Science, MIT, Cambridge, Massachusetts, USA

Fakultät für Elektrotechnik und Informatik, MIT, Cambridge, Massachusetts, USA

David H. Koch Institut für integrative Krebsforschung, MIT, Cambridge, Massachusetts, USA


Das Gedächtnis des Immunsystems verstehen

Unser Immunsystem hat eine unglaubliche Fähigkeit, sich an bereits aufgetretene Infektionen zu erinnern, und wenn der Körper erneut auf den Eindringling trifft, ist die Reaktion des Immunsystems schnell und effizient. Während einige Details dieses Prozesses verstanden werden, bleiben viele Fragen offen. Neue Arbeiten von Forschern der University of California, Berkeley, in Zusammenarbeit mit Forschern der Emory University haben gezeigt, dass einige der gleichen Immunzellen, die die ursprüngliche Infektion bekämpfen, jahrelang herumhängen und lebendig erinnern. Diese Zellen entwickeln einzigartige Eigenschaften, die es ihnen ermöglichen, aktiv zu werden, wenn der Eindringling zurückkehrt.

Diese Arbeit, über die in Nature berichtet wurde, verfolgte eine Art von Immunzellen nach der Exposition gegenüber einem Impfstoff, damit sie die Entwicklung einer langfristigen Immunität beobachten konnten. Die beobachteten Immunzellen, T-Zellen, wurden nach einer Gelbfieberimpfung mit einer Technologie verfolgt, die Zellen über lange Zeiträume hinweg überwacht. Die Forschung zeigte, dass eine Art von T-Zelle, CD8+ T-Zellen, nach der Verabreichung des Impfstoffs schnell wuchs und sich etwa vier Wochen später zu entwickeln begann. Sie wurden zu Gedächtniszellen, die etwa zehnmal länger leben können als T-Zellen normalerweise.

"Diese Arbeit befasste sich mit grundlegenden Fragen zum Ursprung und zur Langlebigkeit von menschlichen CD8+-T-Gedächtniszellen, die nach einer akuten Infektion erzeugt wurden", sagte der leitende Co-Autor Marc Hellerstein, Professor für Ernährungswissenschaft und Toxikologie an der UC Berkeley. "Das Verständnis der Grundlagen eines effektiven Langzeit-Immungedächtnisses kann Wissenschaftlern helfen, bessere Impfstoffe zu entwickeln, Unterschiede zwischen Krankheiten zu verstehen und die Qualität der Immunantwort einer einzelnen Person zu diagnostizieren."

Infektionen und Impfstoffe stimulieren das Immunsystem, wodurch Zellen, die noch nie verwendet wurden, naive Zellen, sich zu vermehren beginnen und einen Zellpool erzeugen, der Eindringlinge, Gedächtniszellen, bekämpfen kann. Dieser Speicherzellenpool schrumpft mit der Zeit und es entstehen Langzeitgedächtniszellen. Sie sollen über einen viel längeren Zeitraum Schutz bieten. Es gab Diskussionen darüber, wie diese Zellen gepflegt werden.

Es scheint, dass diese Zellen mehrere Funktionen übernehmen, um den langfristigen Pool im Laufe der Zeit aufrechtzuerhalten. Mit Hilfe von Genen tarnen sie sich als Gedächtniszellen, behalten aber eine genetische Veränderung namens Methylierung bei. Ihr Methylierungsmuster weist darauf hin, dass sie vom Kampf gezeichnete Infektionskämpfer sind, die als Effektorzellen bezeichnet werden.

"Diese Zellen sind wie Veteranensoldaten, die in Blut und Gewebe lagern, wo sie ihre Schlachten ausfechten und darauf warten, dass Gelbfieber auftaucht", sagte Hellerstein. "Sie ruhen ruhig und tragen die Kleidung ungetesteter neuer Rekruten, aber sie sind sehr erfahren, bereit, in Aktion zu treten und darauf vorbereitet, sich wild auszudehnen und aggressiv anzugreifen, wenn Eindringlinge zurückkehren."

Es war nicht klar, ob Langzeitgedächtniszellen eine Effektorphase durchliefen oder ob sie einen eigenen Signalweg hatten. Es wurde jedoch festgestellt, dass eine Untergruppe von Zellen im Effektorpool so lange am Leben bleibt wie Langzeitgedächtniszellen.

"Diese Ergebnisse machen deutlich, dass echte Langzeitgedächtniszellen einst ruhende Effektorzellen waren", sagte Hellerstein. "Dies hält sie anscheinend bereit, schnell als neue Effektorzellen auf eine erneute Exposition gegenüber dem Krankheitserreger zu reagieren."

Es wurde festgestellt, dass die Halbwertszeit von Langzeitgedächtniszellen 450 Tage beträgt, während T-Zellen eine Halbwertszeit von etwa 30 Tagen haben und im Allgemeinen wiederholten Umweltantigenen ausgesetzt sind. Wenn der Speicherpool inaktiv wird, haben die einzigartigen Zellen einen Fingerabdruck der ursprünglichen Exposition und können schnell reagieren, wenn der Erreger erneut angetroffen wird.

"Die Kombination molekularer Beweise für eine einzigartige Lebensgeschichte mit der direkten Messung ihrer langen Lebensdauer verleiht dieser Studie eine solche Aussagekraft", sagte Hellerstein. "Die Technologie zur Messung der Dynamik von Geburt und Tod von Zellen und Fortschritte, die ihre Anwendung auf sehr kleine Zellzahlen ermöglichen, ermöglichen diese Studie."

Erfahren Sie mehr über die Langzeitimmunität im obigen Video der Yale University.


Die seltsame Verbindung zwischen dem menschlichen Geist und der Quantenphysik

Niemand versteht, was Bewusstsein ist oder wie es funktioniert. Auch die Quantenmechanik versteht niemand. Könnte das mehr als Zufall sein?

"Ich kann das wirkliche Problem nicht definieren, daher vermute ich, dass es kein wirkliches Problem gibt, aber ich bin mir nicht sicher, ob es kein wirkliches Problem gibt."

Der amerikanische Physiker Richard Feynman sagte dies über die berüchtigten Rätsel und Paradoxien der Quantenmechanik, der Theorie, mit der Physiker die kleinsten Objekte im Universum beschreiben. Aber er hätte genauso gut über das ebenso knifflige Problem des Bewusstseins sprechen können.

Einige Wissenschaftler glauben, dass wir bereits verstehen, was Bewusstsein ist, oder dass es eine bloße Illusion ist. Aber viele andere meinen, wir hätten nicht begriffen, woher das Bewusstsein überhaupt kommt.

Das ewige Rätsel des Bewusstseins hat sogar einige Forscher dazu veranlasst, sich auf die Quantenphysik zu berufen, um es zu erklären. Diese Vorstellung ist immer auf Skepsis gestoßen, was nicht verwunderlich ist: Es klingt nicht klug, ein Geheimnis mit einem anderen zu erklären. Aber solche Ideen sind nicht offensichtlich absurd und auch nicht willkürlich.

Zum einen schien der Geist zum großen Unbehagen der Physiker in die frühe Quantentheorie einzudringen. Darüber hinaus wird vorhergesagt, dass Quantencomputer in der Lage sind, Dinge zu leisten, die gewöhnliche Computer nicht erreichen können, was uns daran erinnert, wie unser Gehirn Dinge erreichen kann, die noch immer jenseits von künstlicher Intelligenz liegen. "Quantenbewusstsein" wird weithin als mystisches Woo verspottet, aber es wird einfach nicht verschwinden.

Die Quantenmechanik ist die beste Theorie, die wir haben, um die Welt auf der Ebene von Atomen und subatomaren Teilchen auf der Basis von Schrauben und Füßen zu beschreiben. Das vielleicht bekannteste Geheimnis ist die Tatsache, dass sich das Ergebnis eines Quantenexperiments ändern kann, je nachdem, ob wir uns entscheiden, eine Eigenschaft der beteiligten Teilchen zu messen oder nicht.

Als dieser "Beobachtereffekt" erstmals von den frühen Pionieren der Quantentheorie bemerkt wurde, waren sie zutiefst beunruhigt. Es schien die Grundannahme aller Wissenschaft zu untergraben: dass es eine objektive Welt gibt, unabhängig von uns. Wenn die Art und Weise, wie sich die Welt verhält, davon abhängt, wie &ndash wir sie betrachten, was kann dann "Realität" wirklich bedeuten?

Der bekannteste Eingriff des Geistes in die Quantenmechanik kommt im "Doppelspaltexperiment"

Einige dieser Forscher sahen sich gezwungen zu schlussfolgern, dass Objektivität eine Illusion sei und dass dem Bewusstsein eine aktive Rolle in der Quantentheorie zugestanden werden muss. Für andere machte das keinen Sinn. Sicher, so beschwerte sich Albert Einstein einmal, der Mond existiert nicht nur, wenn wir ihn betrachten!

Heute vermuten einige Physiker, dass das Bewusstsein, unabhängig davon, ob es die Quantenmechanik beeinflusst oder nicht, tatsächlich dadurch entstehen könnte. Sie glauben, dass die Quantentheorie erforderlich sein könnte, um die Funktionsweise des Gehirns vollständig zu verstehen.

Könnte es sein, dass ein Quantengehirn, so wie sich Quantenobjekte scheinbar an zwei Orten gleichzeitig befinden können, gleichzeitig an zwei sich gegenseitig ausschließenden Ideen festhalten kann?

Diese Ideen sind spekulativ, und es könnte sich herausstellen, dass die Quantenphysik weder für das Funktionieren des Geistes noch für das Funktionieren des Geistes eine grundlegende Rolle spielt. Aber nicht zuletzt zeigen diese Möglichkeiten, wie seltsam uns die Quantentheorie zum Denken zwingt.

Der bekannteste Eingriff des Geistes in die Quantenmechanik ist das "Doppelspaltexperiment". Stellen Sie sich vor, einen Lichtstrahl auf einen Bildschirm zu richten, der zwei eng beieinander liegende parallele Schlitze enthält. Ein Teil des Lichts geht durch die Schlitze, woraufhin es auf einen anderen Schirm trifft.

Licht kann man sich als eine Art Welle vorstellen, und wenn Wellen aus zwei solchen Schlitzen austreten, können sie sich gegenseitig stören. Wenn ihre Spitzen zusammenfallen, verstärken sie sich gegenseitig, während sie sich aufheben, wenn eine Spitze und ein Tief zusammenfallen. Diese Welleninterferenz wird Beugung genannt und erzeugt eine Reihe abwechselnder heller und dunkler Streifen auf dem hinteren Bildschirm, wo die Lichtwellen entweder verstärkt oder ausgelöscht werden.

Die Implikation scheint zu sein, dass jedes Teilchen gleichzeitig durch beide Schlitze geht

Dieses Experiment wurde vor über 200 Jahren als charakteristisch für das Wellenverhalten verstanden, lange bevor es die Quantentheorie gab.

Das Doppelspaltexperiment kann auch mit Quantenteilchen wie Elektronen winzigen geladenen Teilchen durchgeführt werden, die Bestandteile von Atomen sind. In einer nicht intuitiven Wendung können sich diese Partikel wie Wellen verhalten. Das bedeutet, dass sie beugen können, wenn ein Strom von ihnen durch die beiden Schlitze tritt, wodurch ein Interferenzmuster entsteht.

Nehmen wir nun an, dass die Quantenteilchen nacheinander durch die Schlitze geschickt werden und ihre Ankunft auf dem Bildschirm ebenfalls nacheinander beobachtet wird. Nun gibt es anscheinend nichts, was jedes Teilchen auf seiner Route stören könnte &ndash dennoch zeigt das Muster der Teilcheneinschläge, das sich im Laufe der Zeit aufbaut, Interferenzbänder.

Die Implikation scheint zu sein, dass jedes Teilchen gleichzeitig durch beide Schlitze hindurchgeht und sich selbst interferiert. Diese Kombination "beide Pfade gleichzeitig" wird als Überlagerungszustand bezeichnet.

Aber hier ist das wirklich Merkwürdige.

Wenn wir einen Detektor innerhalb oder direkt hinter einem Spalt platzieren, können wir herausfinden, ob ein bestimmtes Teilchen ihn durchdringt oder nicht. In diesem Fall verschwindet jedoch die Interferenz. Durch einfaches Beobachten der Bahn eines Partikels &ndash, selbst wenn diese Beobachtung die Bewegung des Partikels nicht stören sollte &ndash ändern wir das Ergebnis.

Der Physiker Pascual Jordan, der in den 1920er Jahren mit dem Quantenguru Niels Bohr in Kopenhagen zusammenarbeitete, formulierte es so: "Beobachtungen stören nicht nur, was zu messen ist, sie produzieren es&hellip Wir zwingen [ein Quantenteilchen], eine bestimmte Position einzunehmen. " Mit anderen Worten, sagte Jordan: "Wir produzieren die Messergebnisse selbst."

Wenn dem so ist, scheint die objektive Realität aus dem Fenster zu gehen.

Und es wird noch seltsamer.

Wenn die Natur ihr Verhalten zu ändern scheint, je nachdem, ob wir "sehen" oder nicht, könnten wir versuchen, sie dazu zu bringen, ihre Hand zu zeigen. Dazu könnten wir messen, welchen Weg ein Teilchen durch die Doppelspalte genommen hat, aber erst nachdem es diese passiert hat. Bis dahin sollte es "entschieden" sein, ob es einen oder beide Wege einschlägt.

Das bloße Beobachten und nicht jede körperliche Störung durch das Messen kann den Zusammenbruch verursachen

Ein Experiment dafür wurde in den 1970er Jahren von dem amerikanischen Physiker John Wheeler vorgeschlagen, und dieses "Delayed Choice"-Experiment wurde im folgenden Jahrzehnt durchgeführt. Es verwendet clevere Techniken, um Messungen auf den Wegen von Quantenteilchen (im Allgemeinen Lichtteilchen, Photonen genannt) durchzuführen, nachdem sie sich entscheiden sollten, ob sie einen Weg oder eine Überlagerung von zwei nehmen möchten.

Es stellt sich heraus, dass es, wie Bohr selbstbewusst vorausgesagt hat, keinen Unterschied macht, ob wir die Messung verzögern oder nicht. Solange wir den Weg des Photons messen, bevor seine Ankunft an einem Detektor schließlich registriert wird, verlieren wir alle Interferenzen.

Es ist, als ob die Natur nicht nur „weiß“, wenn wir suchen, sondern ob wir vorhaben zu suchen.

Immer wenn wir in diesen Experimenten den Weg eines Quantenteilchens entdecken, "kollabiert" seine Wolke möglicher Routen in einen einzigen wohldefinierten Zustand. Darüber hinaus impliziert das Delayed-Choice-Experiment, dass das bloße Beobachten und nicht jede durch das Messen verursachte körperliche Störung den Kollaps verursachen kann. Aber bedeutet dies, dass der wahre Kollaps nur dann eingetreten ist, wenn das Ergebnis einer Messung in unser Bewusstsein eindringt?

Es ist schwer, die Implikation zu vermeiden, dass Bewusstsein und Quantenmechanik irgendwie verbunden sind

Diese Möglichkeit wurde in den 1930er Jahren vom ungarischen Physiker Eugene Wigner eingeräumt. „Daraus folgt, dass die Quantenbeschreibung von Objekten von Eindrücken beeinflusst wird, die in mein Bewusstsein eintreten“, schrieb er. "Der Solipsismus könnte logisch mit der gegenwärtigen Quantenmechanik übereinstimmen."

Wheeler even entertained the thought that the presence of living beings, which are capable of "noticing", has transformed what was previously a multitude of possible quantum pasts into one concrete history. In this sense, Wheeler said, we become participants in the evolution of the Universe since its very beginning. In his words, we live in a "participatory universe."

To this day, physicists do not agree on the best way to interpret these quantum experiments, and to some extent what you make of them is (at the moment) up to you. But one way or another, it is hard to avoid the implication that consciousness and quantum mechanics are somehow linked.

Beginning in the 1980s, the British physicist Roger Penrose suggested that the link might work in the other direction. Whether or not consciousness can affect quantum mechanics, he said, perhaps quantum mechanics is involved in consciousness.

What if, Penrose asked, there are molecular structures in our brains that are able to alter their state in response to a single quantum event. Could not these structures then adopt a superposition state, just like the particles in the double slit experiment? And might those quantum superpositions then show up in the ways neurons are triggered to communicate via electrical signals?

Maybe, says Penrose, our ability to sustain seemingly incompatible mental states is no quirk of perception, but a real quantum effect.

Perhaps quantum mechanics is involved in consciousness

After all, the human brain seems able to handle cognitive processes that still far exceed the capabilities of digital computers. Perhaps we can even carry out computational tasks that are impossible on ordinary computers, which use classical digital logic.

Penrose first proposed that quantum effects feature in human cognition in his 1989 book The Emperor's New Mind. The idea is called Orch-OR, which is short for "orchestrated objective reduction". The phrase "objective reduction" means that, as Penrose believes, the collapse of quantum interference and superposition is a real, physical process, like the bursting of a bubble.

Orch-OR draws on Penrose's suggestion that gravity is responsible for the fact that everyday objects, such as chairs and planets, do not display quantum effects. Penrose believes that quantum superpositions become impossible for objects much larger than atoms, because their gravitational effects would then force two incompatible versions of space-time to coexist.

Penrose developed this idea further with American physician Stuart Hameroff. In his 1994 book Shadows of the Mind, he suggested that the structures involved in this quantum cognition might be protein strands called microtubules. These are found in most of our cells, including the neurons in our brains. Penrose and Hameroff argue that vibrations of microtubules can adopt a quantum superposition.

But there is no evidence that such a thing is remotely feasible.

It has been suggested that the idea of quantum superpositions in microtubules is supported by experiments described in 2013, but in fact those studies made no mention of quantum effects.

Besides, most researchers think that the Orch-OR idea was ruled out by a study published in 2000. Physicist Max Tegmark calculated that quantum superpositions of the molecules involved in neural signaling could not survive for even a fraction of the time needed for such a signal to get anywhere.

Other researchers have found evidence for quantum effects in living beings

Quantum effects such as superposition are easily destroyed, because of a process called decoherence. This is caused by the interactions of a quantum object with its surrounding environment, through which the "quantumness" leaks away.

Decoherence is expected to be extremely rapid in warm and wet environments like living cells.

Nerve signals are electrical pulses, caused by the passage of electrically-charged atoms across the walls of nerve cells. If one of these atoms was in a superposition and then collided with a neuron, Tegmark showed that the superposition should decay in less than one billion billionth of a second. It takes at least ten thousand trillion times as long for a neuron to discharge a signal.

As a result, ideas about quantum effects in the brain are viewed with great skepticism.

However, Penrose is unmoved by those arguments and stands by the Orch-OR hypothesis. And despite Tegmark's prediction of ultra-fast decoherence in cells, other researchers have found evidence for quantum effects in living beings. Some argue that quantum mechanics is harnessed by migratory birds that use magnetic navigation, and by green plants when they use sunlight to make sugars in photosynthesis.

Besides, the idea that the brain might employ quantum tricks shows no sign of going away. For there is now another, quite different argument for it.

In a study published in 2015, physicist Matthew Fisher of the University of California at Santa Barbara argued that the brain might contain molecules capable of sustaining more robust quantum superpositions. Specifically, he thinks that the nuclei of phosphorus atoms may have this ability.

Phosphorus atoms are everywhere in living cells. They often take the form of phosphate ions, in which one phosphorus atom joins up with four oxygen atoms.

Such ions are the basic unit of energy within cells. Much of the cell's energy is stored in molecules called ATP, which contain a string of three phosphate groups joined to an organic molecule. When one of the phosphates is cut free, energy is released for the cell to use.

Cells have molecular machinery for assembling phosphate ions into groups and cleaving them off again. Fisher suggested a scheme in which two phosphate ions might be placed in a special kind of superposition called an "entangled state".

Phosphorus spins could resist decoherence for a day or so, even in living cells

The phosphorus nuclei have a quantum property called spin, which makes them rather like little magnets with poles pointing in particular directions. In an entangled state, the spin of one phosphorus nucleus depends on that of the other.

Put another way, entangled states are really superposition states involving more than one quantum particle.

Fisher says that the quantum-mechanical behaviour of these nuclear spins could plausibly resist decoherence on human timescales. He agrees with Tegmark that quantum vibrations, like those postulated by Penrose and Hameroff, will be strongly affected by their surroundings "and will decohere almost immediately". But nuclear spins do not interact very strongly with their surroundings.

All the same, quantum behaviour in the phosphorus nuclear spins would have to be "protected" from decoherence.

This might happen, Fisher says, if the phosphorus atoms are incorporated into larger objects called "Posner molecules". These are clusters of six phosphate ions, combined with nine calcium ions. There is some evidence that they can exist in living cells, though this is currently far from conclusive.

I decided. to explore how on earth the lithium ion could have such a dramatic effect in treating mental conditions

In Posner molecules, Fisher argues, phosphorus spins could resist decoherence for a day or so, even in living cells. That means they could influence how the brain works.

The idea is that Posner molecules can be swallowed up by neurons. Once inside, the Posner molecules could trigger the firing of a signal to another neuron, by falling apart and releasing their calcium ions.

Because of entanglement in Posner molecules, two such signals might thus in turn become entangled: a kind of quantum superposition of a "thought", you might say. "If quantum processing with nuclear spins is in fact present in the brain, it would be an extremely common occurrence, happening pretty much all the time," Fisher says.

He first got this idea when he started thinking about mental illness.

"My entry into the biochemistry of the brain started when I decided three or four years ago to explore how on earth the lithium ion could have such a dramatic effect in treating mental conditions," Fisher says.

At this point, Fisher's proposal is no more than an intriguing idea

Lithium drugs are widely used for treating bipolar disorder. They work, but nobody really knows how.

"I wasn't looking for a quantum explanation," Fisher says. But then he came across a paper reporting that lithium drugs had different effects on the behaviour of rats, depending on what form &ndash or "isotope" &ndash of lithium was used.

On the face of it, that was extremely puzzling. In chemical terms, different isotopes behave almost identically, so if the lithium worked like a conventional drug the isotopes should all have had the same effect.

But Fisher realised that the nuclei of the atoms of different lithium isotopes can have different spins. This quantum property might affect the way lithium drugs act. For example, if lithium substitutes for calcium in Posner molecules, the lithium spins might "feel" and influence those of phosphorus atoms, and so interfere with their entanglement.

We do not even know what consciousness is

If this is true, it would help to explain why lithium can treat bipolar disorder.

At this point, Fisher's proposal is no more than an intriguing idea. But there are several ways in which its plausibility can be tested, starting with the idea that phosphorus spins in Posner molecules can keep their quantum coherence for long periods. That is what Fisher aims to do next.

All the same, he is wary of being associated with the earlier ideas about "quantum consciousness", which he sees as highly speculative at best.

Physicists are not terribly comfortable with finding themselves inside their theories. Most hope that consciousness and the brain can be kept out of quantum theory, and perhaps vice versa. After all, we do not even know what consciousness is, let alone have a theory to describe it.

We all know what red is like, but we have no way to communicate the sensation

It does not help that there is now a New Age cottage industry devoted to notions of "quantum consciousness", claiming that quantum mechanics offers plausible rationales for such things as telepathy and telekinesis.

As a result, physicists are often embarrassed to even mention the words "quantum" and "consciousness" in the same sentence.

But setting that aside, the idea has a long history. Ever since the "observer effect" and the mind first insinuated themselves into quantum theory in the early days, it has been devilishly hard to kick them out. A few researchers think we might never manage to do so.

In 2016, Adrian Kent of the University of Cambridge in the UK, one of the most respected "quantum philosophers", speculated that consciousness might alter the behaviour of quantum systems in subtle but detectable ways.

Kent is very cautious about this idea. "There is no compelling reason of principle to believe that quantum theory is the right theory in which to try to formulate a theory of consciousness, or that the problems of quantum theory must have anything to do with the problem of consciousness," he admits.

Every line of thought on the relationship of consciousness to physics runs into deep trouble

But he says that it is hard to see how a description of consciousness based purely on pre-quantum physics can account for all the features it seems to have.

One particularly puzzling question is how our conscious minds can experience unique sensations, such as the colour red or the smell of frying bacon. With the exception of people with visual impairments, we all know what red is like, but we have no way to communicate the sensation and there is nothing in physics that tells us what it should be like.

Sensations like this are called "qualia". We perceive them as unified properties of the outside world, but in fact they are products of our consciousness &ndash and that is hard to explain. Indeed, in 1995 philosopher David Chalmers dubbed it "the hard problem" of consciousness.

"Every line of thought on the relationship of consciousness to physics runs into deep trouble," says Kent.

This has prompted him to suggest that "we could make some progress on understanding the problem of the evolution of consciousness if we supposed that consciousnesses alters (albeit perhaps very slightly and subtly) quantum probabilities."

"Quantum consciousness" is widely derided as mystical woo, but it just will not go away

In other words, the mind could genuinely affect the outcomes of measurements.

It does not, in this view, exactly determine "what is real". But it might affect the chance that each of the possible actualities permitted by quantum mechanics is the one we do in fact observe, in a way that quantum theory itself cannot predict. Kent says that we might look for such effects experimentally.

He even bravely estimates the chances of finding them. "I would give credence of perhaps 15% that something specifically to do with consciousness causes deviations from quantum theory, with perhaps 3% credence that this will be experimentally detectable within the next 50 years," he says.

If that happens, it would transform our ideas about both physics and the mind. That seems a chance worth exploring.

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Abstrakt

Immunological memory specific to previously encountered antigens is a cardinal feature of adaptive lymphoid cells. However, it is unknown whether innate myeloid cells retain memory of prior antigenic stimulation and respond to it more vigorously on subsequent encounters. In this work, we show that murine monocytes and macrophages acquire memory specific to major histocompatibility complex I (MHC-I) antigens, and we identify A-type paired immunoglobulin-like receptors (PIR-As) as the MHC-I receptors necessary for the memory response. We demonstrate that deleting PIR-A in the recipient or blocking PIR-A binding to donor MHC-I molecules blocks memory and attenuates kidney and heart allograft rejection. Thus, innate myeloid cells acquire alloantigen-specific memory that can be targeted to improve transplant outcomes.

Immunological memory protects the host against infection but is also a potent barrier to transplant survival (1). Initially thought to be confined to T and B lymphocytes, it is now evident that innate myeloid and lymphoid [natural killer (NK)] cells also acquire features of immunological memory. In lymphoid cells, memory responses are anamnestic (13). By contrast, myeloid cells exhibit memory-like responses, referred to as trained immunity, as secondary stimuli that elicit enhanced reactions need not be related to the primary stimulus (4). Whether myeloid cells acquire memory specific to previously encountered antigens is not known but has become an important question, given the key roles of these cells in host defense (5).

We studied monocyte and macrophage reactions to allogeneic bone marrow plug grafts placed under the kidney capsule. Monocytes and macrophages sense major histocompatibility complex (MHC) and non-MHC determinants on allogeneic tissues and mature to antigen-presenting, inflammatory, or cytotoxic cells (69). To investigate memory, B6-Rag −/− Il2rg −/− mice, which lack B, T, NK, and innate lymphoid cells, were immunized with irradiated allogeneic splenocytes. They were then rechallenged with grafts from same-party (i.e., the same source as the immunizing splenocytes) or third-party allogeneic donors after 7, 28, or 49 days. B6-Rag −/− Il2rg −/− (H-2b) mice immunized with BALB/c (H-2d) splenocytes and rechallenged with same-party BALB/c allografts 7 or 28 days later exhibited significantly greater graft infiltration with recipient monocyte-derived dendritic cells (Mo-DCs) than unimmunized recipients or those immunized with syngeneic (B6) or third-party allogeneic (C3H or H-2k) splenocytes (Fig. 1A). This enhanced response dissipated by 49 days after immunization. B6-Rag −/− Il2rg −/− recipients of C3H grafts mounted a heightened response if previously immunized with C3H but not B6 or BALB/c splenocytes, which further demonstrates allospecificity (Fig. 1B). Enhanced responsiveness could not be attributed to immunogen persistence because neither donor splenocytes nor intact donor MHC-I molecules were detected in the host’s circulation or spleen at the time of rechallenge (fig. S1A). Thus, host monocytes appear to acquire specific memory to previously encountered alloantigens.

(EIN zu D) Monocyte responses in immunized mice measured as monocyte-derived dendritic cells (Mo-DCs) in the graft (n = 5 to 12 mice n = 1 to 2 experiments). d, day. (E) Monocytes from immunized mice transfer memory to naïve recipients (n = 2 to 4 n = 1 to 3). syn, syngeneic allo, allogeneic. (F) Allospecific killing of carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester (CFSE)–labeled cells in immunized mice (n = 6 n = 2). (g und h) Nonself MHC recognition is necessary for eliciting monocyte (n = 6 n = 1) (G) and macrophage (n = 6 n = 2) (H) memory. Killing of target cells lacking nonself MHC (BALB.B) or MHC-I (B2m –/– ) is significantly diminished (H). Assays were performed 7 days after immunizing B6-Rag −/− Il2rg −/− Mäuse. (ich) Allogeneic MHC-I tetramer (tet) binding to macrophages from BALB/c-immunized B6- Rag −/− Il2rg −/− hosts (representative of three experiments). Max, maximum. Statistical analyses: mean and individual biological replicates [(A) to (H)] one-way analysis of variance (ANOVA) [(A) to (C), (F), and (H)] or two-tailed Student’s T test [(D), (E), and (G)]. *P < 0,05 **P < 0,01 ***P < 0.001 ****P < 0.0001 ns, not significant.

To rule out any possible contribution of lymphoid cells in the graft, we repeated the experiments using Rag −/− Il2rg −/− donors. B6-Rag −/− Il2rg −/− recipients responded more vigorously to BALB/c-Rag −/− Il2rg −/− bone marrow plug allografts if previously immunized with BALB/c-Rag −/− Il2rg −/− but not NOD-Rag −/− Il2rg −/− splenocytes (Fig. 1C), whereas NOD-Rag −/− Il2rg −/− immunization enhanced the response to NOD-Rag −/− Il2rg −/− allografts (Fig. 1D). Thus, monocyte memory to alloantigens is not dependent on lymphoid cells from either the graft or the recipient.

The primary innate alloresponse that generates Mo-DCs is mediated by inflammatory (Ly6C hi ) monocytes (6, 7). To test whether this monocyte subset acquires memory, we sorted Ly6C hi monocytes from B6-Rag −/− Il2rg −/− mice 7, 21, or 35 days after immunization and transferred them to naïve B6-Rag −/− Il2rg −/− hosts (Fig. 1E). Mice that received monocytes from allostimulated donors mounted a significantly greater response to BALB/c allografts than those that received monocytes from donors stimulated with syngeneic cells. This demonstrates that Ly6C hi monocytes are capable of mediating memory and that they retain memory function for up to several weeks after their first encounter with an alloantigen.

Macrophages acquire the ability to kill allogeneic targets if first challenged with allogeneic cells along with CD40 receptor cross-linking (9). We therefore examined whether macrophages also acquire allospecific memory. B6-Rag −/− Il2rg −/− mice were left unstimulated (naïve) or were immunized with BALB/c splenocytes plus agonistic anti-CD40 antibody, and an in vivo killing assay was performed 14 and 28 days later (Fig. 1F). BALB/c-immunized mice killed BALB/c but not syngeneic (B6) or third-party (C3H) targets, which suggests that macrophages, like monocytes, acquire memory specific to previously encountered alloantigens.

MHC proteins are the principal alloantigens in humans and mice. To test whether monocyte or macrophage memory is dependent on the detection of nonself MHC molecules, we immunized B6-Rag −/− Il2rg −/− (H-2b) recipients with irradiated BALB/c (H-2d) splenocytes and rechallenged them with BALB.B (H-2b) grafts. BALB.B and B6 mice share the same MHC (H-2) but differ at non-MHC loci. Immunization with BALB/c cells did not enhance the response to BALB.B grafts, which indicates that monocyte memory is against nonself MHC molecules (Fig. 1G). The same was true for macrophages (Fig. 1H). Moreover, BALB/c-immunized hosts killed β2-microglobulin knockout targets less efficiently than wild-type cells, which indicates that the response is primarily to nonself MHC-I molecules (Fig. 1H). Furthermore, macrophages from BALB/c-immunized B6 mice bound allogeneic H-2Dd (and, to some extent, allogeneic H-2Kd) but not syngeneic H-2Db and H-2Kb MHC-I tetramers (Fig. 1I). Additionally, host exposure to both MHC and non-MHC polymorphisms at the time of priming was necessary to generate memory (fig. S1B). Polymorphism in the non-MHC signal regulatory protein alpha (Sirpa) gene, which is known to trigger the primary monocyte alloresponse (8), was required (fig. S1C).

A database search across 17 mouse genomes for potential MHC-I–binding molecules on myeloid cells identified several families of polymorphic immunoglobulin (Ig) superfamily receptors. Among these were the paired Ig-like receptors (PIRs), which are orthologs of human leukocyte Ig-like receptors (LILRs) (10). Closely linked genes coding for six PIR-A proteins and one PIR-B protein are located on mouse chromosome 7 (11). PIR-B is nonpolymorphic and binds a wide spectrum of MHC-I molecules (12). Its cytosolic domain transmits inhibitory signals (12, 13), whereas PIR-As are stimulatory (14, 15). PIR-A isoforms are believed to bind distinct MHC-I molecules (12), and PIR-A expression is up-regulated upon myeloid cell differentiation and activation (15). Using anti–PIR-A/B and anti–PIR-B antibodies, we detected PIR-A expression on resting Ly6C hi monocytes (Fig. 2A). Macrophages expressed both PIR-A and PIR-B and up-regulated PIR-A after allostimulation (Fig. 2B). Blocking these receptors with an anti–PIR-A/B antibody inhibited monocyte memory in Pirb-sufficient and Pirb −/− B6-Rag −/− Il2rg −/− hosts (Fig. 2, C and D) and suppressed the killing of allogeneic targets in alloimmunized B6-Rag −/− Il2rg −/− mice (Fig. 2E). We confirmed these results by treating animals with PIR-A3/Fc fusion protein, which preferentially blocks PIR-A3 from binding to its MHC-I ligand, H-2Dd. The preferred ligand of PIR-A3 is H-2Dd (Fig. 2, F to H). H2-Dd tetramers triggered the strongest signal in reporter cells expressing PIR-A3 (Fig. 2F). They bound PIR-A3–transfected 3T3 fibroblasts better than H-2Db tetramers (Fig. 2G), and the binding of PIR-A3/Fc was greater to BALB/c (H-2Dd + ) than B6 cells (H-2Db + but H-2Dd − ) (Fig. 2H). PIR-A3/Fc inhibited both macrophage (Fig. 2I) and monocyte (Fig. 2J) memory in BALB/c-immunized B6-Rag −/− Il2rg −/− Mäuse. By contrast, PIR-A1/Fc did not inhibit the killing of BALB/c (H-2d) targets (Fig. 2I). Furthermore, PIR-A3/Fc failed to suppress the monocyte memory response to C3H (H-2k) grafts (Fig. 2J), which confirmed the specificity of PIR-A3 to BALB/c H-2Dd molecules. Finally, we generated PIR-A locus knockout (Pira −/− ) mice lacking PIR-A1-5 (fig. S2), which were bred onto the B6-Rag −/− Il2rg −/− Hintergrund. Notably, these mice did not mount a monocyte memory response to BALB/c allografts 7 or 28 days after priming (Fig. 2K). By contrast, the primary response to BALB/c allografts (Fig. 2K) and primary dendritic cell and macrophage functions (antigen presentation and IL-6 production) (fig. S3) were not inhibited in Pira −/− recipients. Thus, PIR-A mediates innate memory.

(EIN und B) PIR-A and -B expression on Ly6C hi monocytes (A) and macrophages (B) before [day 0 (d.0)] and after alloimmunization (d.14 and d.28). Colored histograms show biological replicates (n = 3). (C zu E) Blocking PIR-A/B inhibits monocyte (n = 12 n = 2) [(C) and (D)] and macrophage (n = 6 n = 2) (E) memory. B6-Rag −/− Il2rg −/− hosts were immunized with BALB/c splenocytes and rechallenged with BALB/c allografts 7 days later. (F zu h) H-2Dd MHC-I tetramers bind preferentially to PIR-A3-transfected BWZ.36 (n = 5 n = 1) (F) and 3T3 cells (G). PIR-A3/Fc binds preferentially to H-2Dd + (BALB/c) cells (H). β-gal β-galactosidase. (ich und J) Specific inhibition of macrophage (n = 5 to 6 n = 2) (I) and monocyte (n = 6 n = 1 to 2) (J) memory to BALB/c allografts by PIR-A3/Fc. Immun., Immunization. (K) Absent memory 7 and 28 days after immunization, but normal primary monocyte alloresponse in Pira −/− hosts (n = 6 n = 1 to 2). Statistical analyses: representative of three experiments [(B), (G), and (H)] mean and individual biological replicates [(C), (D), (F), and (I) to (K)] one-way ANOVA [(C) to (E), (I), and(J)] or two-tailed Student’s T test (K).

We next investigated how monocyte memory is acquired and whether it resembles NK memory (16). B6 mice immunized with BALB/c (H-2d) cells selectively increased the proportion and number of splenic monocytes that bind the H-2Dd tetramer, whereas C3H (H-2k) immunization exclusively increased H-2Dk-binding cells (Fig. 3A and fig. S4A). This effect was preserved in Pirb −/− mice but abolished in Pira −/− Mäuse. Only a minority of monocytes bound more than one type of tetramer (fig. S4B), which suggests that PIR-A expression is variegated. Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) analysis of splenic monocytes performed 1 and 4 weeks after immunization showed that monocytes followed a pseudotime trajectory from a starting state (S), which dominated in mice stimulated with syngeneic cells, to expanding states (E1 to E3), which increased proportionally in allostimulated groups (Fig. 3, B and C). E states were enriched for cell cycle, antigen presentation, and immune pathways such as allograft rejection and graft-versus-host disease (data S1 and S2) and exhibited increased Pira and reduced Pirb expression (Fig. 4D). Cell cycle pathway enrichment is consistent with prior evidence of monocyte proliferation after allostimulation (8). Finally, monocytes that expressed mRNA of two different Pira alleles constituted a small minority before and after allostimulation (Fig. 4E), which provides further evidence for variegated PIR-A expression. Thus, a possible mechanism of monocyte memory is the clonal expansion of cells specific to a particular nonself MHC molecule.

(EIN) Tetramer-positive splenic monocytes 7 days after immunizing B6-Rag −/− Il2rg −/− mice (mean and individual biological replicates n = 3 n = 1 to 3). wt, wild-type. (B zu E) Splenic monocyte scRNA-seq analysis 1 and 4 weeks after immunization (n = 3 n = 1) illustrated with: pseudotime plots (S indicates starting state, E1 to E3 indicate expanding states) (B) heatmaps and graphs depicting the proportion of S and E states in each immunization group (C) differential expression of Pir genes in E states versus the S state (D) and proportion of monocytes expressing Pira2, Pira3, or both in each state (E). One-way ANOVA (A).

(EIN zu D) Survival (A), serum creatinine (B), histology (C), and chronic rejection scores (D) of BALB/c kidneys transplanted to wild-type (wt), Pira –/– , oder Pirb –/– B6 recipients. Arrows in (C) point to infiltrates and fibrosis. H&E, hematoxylin and eosin. (E und F) Survival (E) and histology (F) of BALB/c hearts transplanted to B6 mice treated with PIR-A3/Fc (± CTLA4Ig) or control mouse IgG1 (Ctrl IgG). Arrows in (F) point to chronic rejection vasculopathy. VVG, Verhoeff-Van Gieson. Statistical analyses: mean and individual biological replicates [(B) and (D)] log-rank [(A) and (E)] and one-way ANOVA [(B) and (D)].

Mo-DCs and macrophages contribute to allograft rejection in mice and humans (7, 1719). However, it is unknown whether monocyte or macrophage memory mediated by PIR-A plays a role in this rejection. Kidney allografts survived long-term (>125 days) and maintained normal serum creatinine in lymphoid cell–sufficient wild-type and Pira −/− recipients, but they were rapidly rejected by Pirb −/− mice (Fig. 4, A and B), consistent with the inhibitory functions of PIR-B (12, 13). PIR-A3/Fc prevented acute allograft rejection in Pirb −/− mice (Fig. 4, A and B), which suggests that PIR-A accelerates rejection in the absence of PIR-B. Chronic rejection and cellular infiltrates in wild-type mice were significantly attenuated in Pira −/− mice and in Pirb −/− recipients treated with PIR-A3/Fc (Fig. 4, C and D, and fig. S5A). As expected, chronic rejection did not occur in grafts that were rejected acutely [Pirb −/− und Pirb −/− plus control immunoglobulin G (Ctrl IgG) groups] (Fig. 4, C and D). We also observed a pathogenic role for PIR-A in heart transplantation. CTLA4-Ig or PIR-A3/Fc alone caused significant but modest prolongation of allograft survival, whereas their combined administration markedly extended survival and prevented pathology associated with acute or chronic rejection (Fig. 4, E and F, and fig. S5, B and C). Neither PIR-A deficiency nor blockade suppressed alloantibody production (fig. S5, D and E). Thus, PIR-A, which is necessary for monocyte and macrophage memory, promotes allograft rejection, whereas PIR-B tempers it.

The findings described in this work identify a pathway of MHC-I allorecognition that is mediated by monocytes and macrophages, generates memory specific to previously encountered MHC-I alloantigens, and contributes to allograft rejection. This pathway extends the domain of classical immunological memory to innate myeloid cells and can be potentially targeted to improve the survival of life-saving organ transplants.


Abstrakt

The storage of information in the mammalian nervous systems is dependent on a delicate balance between change and stability of neuronal networks. The induction and maintenance of processes that lead to changes in synaptic strength to a multistep process which can lead to long-lasting changes, which starts and ends with a highly choreographed and perfectly timed dance of molecules in different cell types of the central nervous system. This is accompanied by synchronization of specific networks, resulting in the generation of characteristic “macroscopic” rhythmic electrical fields, whose characteristic frequencies correspond to certain activity and information-processing states of the brain. Molecular events and macroscopic fields influence each other reciprocally. We review here cellular processes of synaptic plasticity, particularly functional and structural changes, and focus on timing events that are important for the initial memory acquisition, as well as mechanisms of short- and long-term memory storage. Then, we cover the importance of epigenetic events on the long-time range. Furthermore, we consider how brain rhythms at the network level participate in processes of information storage and by what means they participating in it. Finally, we examine memory consolidation at the system level during processes of sleep.


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