Information

Verursachen alle gramnegativen Bakterien einen septischen Schock?

Verursachen alle gramnegativen Bakterien einen septischen Schock?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Verursachen alle gramnegativen Bakterien einen septischen Schock? Wenn nicht, könnten sie sie mit einem Antibiotikum angreifen, das die Zelle lysieren könnte? Zum Beispiel jedes Antibiotikum, das die Zellwand angreift, obwohl ich vermute, dass dies bei der gramnegativen Wand schwierig sein könnte, nicht zu viele gramnegative Substanzen sind anfällig für einen Wandangriff.


alle gramnegativen Bakterien können potentiell einen septischen Schock verursachen, aber der septische Schock ist nicht auf gramnegative Zellwand-Lipopolysaccharide beschränkt. Jeder Infektionserreger kann einen septischen Schock verursachen, einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien, Pilze und sogar Viren (dies ist beim jüngsten Ebola-Ausbruch deutlich zu sehen).[1]

Die Erreger für Sepsis/septischen Schock haben sich weiterentwickelt. Ursprünglich stark als mit gramnegativen Bakterien verwandt angesehen, ist dies nicht mehr der Fall. Vor etwa 25 Jahren wurde Sepsis als Reaktion auf Endotoxine angesehen, von denen angenommen wurde, dass sie relativ spezifisch für gramnegative Bakterien sind. Dass gramnegative Bakterien die häufigsten Ursachen für Sepsis waren[2] führten zu Studien, die sich auf spezifische Therapien für G-negative Endotoxine konzentrierten.

Es ist nun bekannt, dass Sepsis durch Bakterien-, Pilz- und Virusorganismen auftreten kann. Neuere epidemiologische Studien zeigen, dass Gram-positive Bakterien in den letzten 25 Jahren die häufigste Ursache von Sepsis geworden sind. Nach den neuesten Schätzungen bei Sepsis gibt es jedes Jahr etwa 200.000 Fälle einer grampositiven Sepsis, verglichen mit etwa 150.000 Fällen einer gramnegativen Sepsis.[3]

Auch die pilzlichen Ursachen der Sepsis haben in rasantem Tempo zugenommen. Dies kann zweierlei Gründe haben: eine allgemeine Zunahme nosokomialer (im Krankenhaus erworbener) Fälle von Sepsis und eine wirksamere Behandlung bakterieller Infektionen, wodurch Pilzinfektionen eine führende Rolle spielen. Die Zunahme von nosokomialen Pilzinfektionen hat sich auch weg von den gewöhnlichen Candida albicans-Organismen hin zu den widerspenstigeren Unterarten Torulopsis, Glabrata und Krusei verlagert.[4]

Während das Gram-negative Lipopolysaccharid oder „Endotoxin“ nur bei Gram-negativen Bakterien vorkommt, wurden Zellkomponenten von Gram-positiven Bakterien identifiziert, die bei der Stimulierung der mit Sepsis und septischem Schock verbundenen Entzündungsreaktion mit Endotoxin biologisch äquivalent zu sein scheinen. Dazu gehören eine Peptidoglycan-Schicht außerhalb der Zellmembran von Gram-positiven Bakterien sowie Nicht-Peptidoglycan-Polymere (wie die Teichonsäuren). Es wurde gezeigt, dass sie die Freisetzung von Zytokinen stimulieren, insbesondere Tumornekrosefaktor und Interleukin-1.[5]

[1] Wie dich Ebola tötet: Es ist nicht das Virus
[2] Septischer Schock beim Menschen. Fortschritte im Verständnis von Pathogenese, kardiovaskulären Dysfunktionen und Therapie
[3] Die Epidemiologie der Sepsis in den Vereinigten Staaten von 1979 bis 2000.
[4] Nosokomiale Blutkreislaufinfektionen. Säkulare Trends bei Raten, Sterblichkeit und Beitrag zu den Gesamttodesfällen im Krankenhaus.
[5] Sepsis und septischer Schock
Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock: Veränderungen in Inzidenz, Erregern und Outcomes


Der Hauptfaktor, der gramnegative (im Gegensatz zu grampositiven) Bakterien definiert, ist die Struktur der Zellwand, der äußeren Membranen und der Einheiten, die sich in die Umgebung erstrecken:

http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=File:Gram-Cell-wall.svg

Gram+ Bakterien haben eine innere Plasmamembran und eine äußere, dicke Schicht aus Peptidoglykanen. Das ist es, was Grams Fleck aufnimmt. Gram- hingegen haben eine Plasmamembran, eine dünnere Peptidoglycanwand, dann eine äußere Membran, die aus Lipopolysacchariden (auch bekannt als LPS oder Endotoxin) besteht, die in den Phospholipiden der Membran verankert sind, zusammen mit verschiedenen Proteinen innerhalb der Membran:

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gram_negative_cell_wall.svg

Sepsis, ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS), kann sowohl durch grampositive und -negative Bakterien als auch durch Viren und Pilze verursacht werden. Bei Gram-negativen Bakterien wird das Immunsystem als Reaktion auf das Vorhandensein von LPS aus extrazellulär lysierten und intrazellulär antigenprozessierten Bakterien über den Toll-like-Rezeptor TLR4/CD14/MD-2-Weg aktiviert. Man kann eine lokale Infektion haben und trotzdem keine Sepsis entwickeln. Wenn die Infektion jedoch groß genug wird oder die Bakterien in signifikanter Zahl in den Blutkreislauf gelangen, kann eine Sepsis auftreten. Nicht alle Patienten mit Sepsis entwickeln einen septischen Schock, der nicht nur durch ein durch Mikroorganismen verursachtes SIRS und Organdysfunktion/Hypoperfusion gekennzeichnet ist, sondern auch nach intravenöser Flüssigkeitsgabe durch eine chronische Hypotonie (niedriger Blutdruck) gekennzeichnet ist.

Strukturell enthält LPS das hochkonservierte Lipid A, das das Molekül in der äußeren Membran verankert, ein Kern-Oligosaccharid und das äußere O-Antigen:

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:LPS.svg

Lipid A ist tatsächlich das toxischste Segment von LPS (der Teil, der von TLR4 und MD-2) erkannt wird, und obwohl es bei verschiedenen Bakterienstämmen und -arten im Allgemeinen hochkonserviert ist, haben Studien gezeigt, dass sich verschiedene humanpathogene Bakterienarten verändert haben Lipid A aus der "kanonischen" Struktur abgeleitet von E coli. Dies kann zu Variationen in der Downstream-Signalgebung von TLR4 zu NF-κB führen, was möglicherweise zu einer Umgehung des Immunsystems führt.

Um Ihre Frage direkt zu beantworten:

Verursachen alle gramnegativen Bakterien einen septischen Schock?

Sie können, wenn sie in ausreichender Menge vorhanden sind, aber nicht unbedingt über die gleichen Mechanismen erfolgen. Das Immunsystem erkennt viele verschiedene pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) durch eine Vielzahl von TLRs und anderen Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) wie C-Typ-Lectin-Rezeptoren, Nod1- und Nod-ähnlichen Rezeptoren usw. Einige wirken auf intakte Bakterien, andere intrazelluläre Epitope erkennen. Daher können eine Sepsis und in schweren Fällen ein septischer Schock durch gramnegative Bakterien über LPS-unabhängige Wege verursacht werden. Während es möglich ist, dass die chemische Lyse dieser Bakterien durch Antibiotika die Immunantwort möglicherweise verstärken könnte, sind Zellen wie Makrophagen sehr gut darin, fremde Eindringlinge zu erkennen und sie selbst zu lysieren, wodurch den verschiedenen Rezeptoren viele Substrate zur Verfügung gestellt werden. Denken Sie auch daran, dass tote Zellen automatisch lysieren können, sodass die Antibiotika nicht unbedingt die Zellwand selbst angreifen müssen, sondern nur die Bakterien abtöten.


Gram-negative versus Gram-positive Bakteriämie: Was ist alarmierender (g)?

Gram-negative Bakteriämie wurde mit schwerer Sepsis in Verbindung gebracht, obwohl der genaue Mechanismus und die pathophysiologischen Unterschiede zwischen den Bakterienarten nicht gut verstanden sind. In der vorherigen Ausgabe von Intensivpflege, Abe und Kollegen berichten über Ergebnisse einer retrospektiven Studie, die eine signifikant höhere Inzidenz gramnegativer Bakteriämie bei erwachsenen Intensivpatienten mit septischem Schock als bei Patienten mit Sepsis oder schwerer Sepsis zeigen. In dieser Studie waren die C-reaktiven Protein- und IL-6-Spiegel bei Gram-negativer Bakteriämie signifikant höher als bei Gram-positiver Bakteriämie. Diese Beobachtungen deuten auf ein ausgeprägtes immunpathophysiologisches Verhalten der Sepsis bei Patienten mit Gram-negativer Bakteriämie hin, das die klinischen Ergebnisse beeinflussen kann. Zukünftige Forschungen zur Erforschung neuer Biomarker und Gefahrensignale und zur weiteren Charakterisierung von Unterschieden in den Virulenzmechanismen zwischen gramnegativen und grampositiven Bakterien erscheinen vielversprechend und könnten zu neuen Therapeutika und zu verbesserten klinischen Ergebnissen führen.

Gram-negative (GN) Bakterien wurden oft mit der Pathogenese von schwerer Sepsis und septischem Schock in Verbindung gebracht, obwohl der genaue Mechanismus ungewiss ist [1]. Es gibt Beweise, die zwei verschiedene Theorien darüber unterstützen, wie GN-Bakterien schädliche systemische Reaktionen auslösen. Die Hypothese des intravaskulären Stimulus geht davon aus, dass Bakterien durch ein normales oder beschädigtes Epithel eindringen und in den Blutkreislauf gelangen, systemische Entzündungsreaktionen auslösen (z. Eine zweite Theorie legt nahe, dass die Multiorgandysfunktion und der Schock aus einer neuroendokrinen Dysregulation resultieren und Mediatoren, die von den infizierten Geweben zirkulierenden Bakterien oder Endotoxin in den Blutkreislauf freigesetzt werden, nicht als direkte Stimuli für intravaskuläre Entzündungen benötigt werden [2].

Frühere Studien haben gezeigt, dass proinflammatorische Zytokine (TNFα, IL-1β, IL-6 und IL-8) bei Patienten mit akutem Atemnotsyndrom und septischem Schock erhöht sind. Die Messung der Blutspiegel dieser Zytokine kann bei der Beurteilung des Schweregrades und der Vorhersage des Ergebnisses bei Patienten mit Sepsis helfen [3, 4]. IL-6 wird durch TNF induziert und erscheint im Kreislauf nach der anfänglichen TNF-Antwort, was es zu einem guten Surrogatmarker für lokalisierte TNF&agr;-Aktivität macht. IL-6 hat eine längere Halbwertszeit als TNFα und seine Blutspiegel bleiben bei verschiedenen Erkrankungen erhöht [5, 6].

C-reaktives Protein (CRP), ein Akute-Phase-Protein, wurde als Sepsismarker verwendet, obwohl die Blutspiegel als Reaktion auf nicht infektiöse Zustände (Trauma, Ischämie und Verbrennungen) erhöht sein können. Eine eindeutige Korrelation zwischen Infektion und hohen Serumkonzentrationen von CRP wurde nicht dokumentiert [7]. Einige Autoren haben berichtet, dass erhöhte CRP-Plasmaspiegel mit einem erhöhten Risiko für Organversagen und Tod korrelieren, während anhaltend hohe CRP-Konzentrationen mit einem schlechten Outcome in Verbindung gebracht wurden [8, 9]. Procalcitonin ist ein weiterer Sepsismarker mit kinetischen Charakteristika, der eine Vorwegnahme der Diagnose einer Sepsis 24 bis 28 Stunden vor dem CRP-Spiegel ermöglichen kann [10].

Abe und Kollegen untersuchen die Beziehung zwischen der Art der Bakteriämie und ihrer Beziehung zur Pathophysiologie und möglichen klinischen Ergebnissen [1]. Die Studienteilnehmer waren Erwachsene, die über einen Zeitraum von 8 Jahren auf der Intensivstation eines Universitätskrankenhauses in Japan eingeliefert wurden. Geeignete Patienten (n = 259) hatten während des Krankenhausaufenthalts mindestens eine Blutkultur entnommen, erfüllten die Kriterien für eine Sepsis und hatten eine Leukozytenzahl, einen CRP-Spiegel und einen IL-6-Spiegel entnommen. Die Teilnehmer wurden nach Schweregrad der Sepsis (Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock) und nach Art der Bakteriämie (Gram-positiv (GP), GN und gemischt (GP/GN)) bewertet. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen, der CRP-Spiegel, der IL-6-Blutspiegel und die Mortalität wurden bei den verschiedenen pathogenen Bakterienarten und Patientengruppen verglichen.

Die Rate der GN-Bakteriämie war bei Patienten mit septischem Schock signifikant höher als bei Patienten mit schwerer Sepsis oder mit Sepsis (43,0 % vs. 22,7 % bzw. 22 %). Patienten mit schwerer Sepsis hatten auch höhere Raten an gemischter Bakteriämie als Patienten mit schwerer Sepsis oder mit Sepsis (12,3 % vs. 5,3 % bzw. 3,1 %). Im Gegensatz dazu war die Rate der GP-Bakteriämie bei Patienten mit Sepsis und mit schwerer Sepsis höher als bei Patienten mit septischem Schock (72,4 % vs. 68 % bzw. 43,9 %).

Entsprechend diesen Ergebnissen waren die CRP- und IL-6-Spiegel und die Mortalität bei Patienten mit septischem Schock im Vergleich zu Sepsispatienten oder Patienten mit schwerer Sepsis signifikant höher. Die Sterblichkeit war bei Patienten mit GN (40%) im Vergleich zu GP (28%) und mit gemischter Bakteriämie (33,3 %) nicht signifikant höher. Die Punktschätzungen unterscheiden sich jedoch, was darauf hindeutet, dass die Stichprobe unterbewertet war. Die Autoren zeigten bei Patienten mit GN-Bakteriämie statistisch signifikant höhere CRP- und IL-6-Spiegel als bei Patienten mit GP-Bakteriämie.

Als Biomarker wählten die Autoren IL-6 und CRP. Beide wurden als Infektionsmarker in Frage gestellt, da sie relativ unspezifisch sind. Neuere Sepsismarker wie Procalcitonin könnten attraktiver sein. Der Vergleich von CRP und IL-6 zwischen den GN- und GP-Bakteriämien ist wichtig, obwohl das Auftreten dieser Zytokine im Kreislauf nicht so vorhersehbar ist wie in experimentellen Sepsismodellen. Interferierende Therapeutika, beeinträchtigte Reaktionsmechanismen und ein variabler zeitlicher Zusammenhang mit dem Beginn der Infektion erschweren die Interpretation sowohl der Häufigkeit als auch der Größe dieser Zytokine. Die Studie könnte durch eine weitere Bewertung der Reaktionen einzelner Erreger, Resistenzmuster und -trends und ihrer möglichen Assoziationen mit Komorbiditäten, Bakteriämiequelle, Aufenthaltsdauer und Mortalität gestärkt werden.

Abe und Kollegen diskutieren die Gefahrensignale, die das Immunsystem alarmieren und Abwehrreaktionen auslösen [1]. Diese Entzündungsreaktionen können als Reaktion auf exogene pathogenassoziierte molekulare Muster und auf endogene Signale von Gewebe- und Zellverletzungen (Alarmine) erzeugt werden. Unter den Alarminen wurde Gruppe 1 mit hoher Mobilität als Mediator der Sepsis beschrieben, die möglicherweise ein Ziel für eine entzündungshemmende Therapie sein könnte.

Diese Beobachtungen unterstützen ein ausgeprägtes immunpathophysiologisches Verhalten der Sepsis bei Patienten mit GN-Bakteriämie, das die klinischen Ergebnisse beeinflussen kann. Die Ergebnisse der Studie sind durch ihren retrospektiven Charakter begrenzt, der zu Selektionsbias führen kann. Beispielsweise waren Sepsispatienten statistisch signifikant jünger (54,7 Jahre) als Patienten mit schwerer Sepsis (61,7 Jahre). Außerdem wird die Studie durch Beobachtungen aus nur einem Krankenhaus in Japan eingeschränkt. Dennoch könnten die in der Studie von Abe und Kollegen identifizierten Unterschiede in den Virulenzmechanismen zwischen GN-Bakterien und GP-Bakterien auf molekularer Ebene weiter erforscht und charakterisiert werden. Ein besseres Verständnis dieser Prozesse wird die Sepsis weniger alarmierend und ihr klinischer Verlauf und Ergebnis vorhersehbarer machen [11–14].


Sepsis und septischer Schock: Pathogenese und Behandlungsperspektiven

Die meisten Bakteriämien entwickeln sich nicht zu einer Sepsis: Bakterien werden aus dem Blutkreislauf entfernt. Der aus den Erythrozyten freigesetzte Sauerstoff und die humorale Immunität töten Bakterien im Blutkreislauf ab. Eine Sepsis entsteht, wenn Bakterien gegen Oxidation resistent sind und sich in Erythrozyten vermehren. Bakterien provozieren die Sauerstofffreisetzung von Erythrozyten in das arterielle Blut. Die reichliche Abgabe von Sauerstoff an das Plasma löst eine Kaskade von Ereignissen aus, die Folgendes verursachen: 1. Versagen der Sauerstoffzufuhr zu den Zellen 2. Oxidation von Plasmakomponenten, die die humorale Regulation beeinträchtigt und Immunkomplexe inaktiviert 3. disseminierte intravaskuläre Gerinnung und das Versagen mehrerer Organe. Das Bakterienreservoir in den Erythrozyten sorgt für das langfristige Überleben von Bakterien und ist die Ursache für die Unwirksamkeit von Antibiotika und Immunreaktionen des Wirts. Behandlungsperspektiven, die verschiedene Aspekte der Sepsisentwicklung einschließen, werden diskutiert.

Schlüsselwörter: Bakteriämie Pathogenese Sepsis Septischer Schock Behandlung.


Materialen und Methoden

Studienpopulation

Wir überprüften die Krankenakten aller konsekutiven Patienten, die im Zeitraum von Mai 2000 bis Oktober 2008 auf der allgemeinen Intensivstation eines Universitätsklinikums aufgenommen wurden. In die Studie wurden Patienten mit einer oder mehreren Blutproben aufgenommen, die für die Kultur aufbereitet wurden. Unter den kulturpositiven Patienten wurden schließlich diejenigen, die die unten beschriebenen diagnostischen Kriterien für eine Sepsis erfüllten und sich einer Blutentnahme zur Messung der Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), des C-reaktiven Proteins (CRP) und IL-6 unterzogen, gleichzeitig mit der Entnahme von Blutkulturproben in der ausführlichen unten beschriebenen Überprüfung enthalten (siehe Abbildung 1). Bei der Aufnahme auf die Intensivstation wurde von allen Patienten bzw. Die Studie wurde von der institutionellen Ethikkommission genehmigt.

Auswahl geeigneter Patienten und Blutkulturproben. Die Patienten wurden zwischen Mai 2000 und Oktober 2008 auf die Intensivstation aufgenommen. SIRS: Systemisches Entzündungsreaktionssyndrom.

Für die Sepsisdiagnostik wurden die Kriterien der American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference herangezogen [10]. Die Kriterien waren wie folgt. Die Erfüllung der beiden folgenden Punkte (1) und (2) war erforderlich: (1) Das Vorliegen eines systemischen Entzündungsreaktionssyndroms (manifestiert durch zwei oder mehr der folgenden Kriterien: Fieber (Temperatur über 38 °C) oder Hypothermie ( Temperatur unter 35,5°C), Tachykardie (mehr als 90 Schläge pro Minute), Tachypnoe (mehr als 20 Atemzüge pro Minute) oder Hypokapnie (PaCO2 von weniger als 32 Torr) und Leukozytose oder Leukopenie (Leukozytenzahl von mehr als 12.000/mm 3 bzw. weniger als 4.000/mm 3 )) (2) eine dokumentierte Infektionsquelle.

Unter den Patienten, die die oben beschriebenen diagnostischen Kriterien für eine Sepsis erfüllten, wurden diejenigen, die auch mindestens eines der folgenden Kriterien für ein Organversagen erfüllten, in die Gruppe der schweren Sepsis eingeordnet: Hypoxämie (PaO2/FiO2 < 300), akute Oligurie (Urinausscheidung <0,5 ml /kg/h, die 2 Stunden oder länger anhält), Serumkreatinin >2,0 mg/dl, Gerinnungsstörung (PT-INR > 1,5), Thrombozytopenie (PLT < 100.000/ml), Hyperbilirubinämie (T-Bil > 2,0 mg/dl) und Hyperlaktatämie (Blutlaktat >18 mg/dl). Von denen in der Gruppe mit schwerer Sepsis wurden diejenigen mit einem systolischen Druck von 90 mmHg oder niedriger, der trotz angemessener Flüssigkeitsreanimation anhielt und einen Vasopressor erforderte, in die Gruppe mit septischem Schock eingestuft. Die verbleibenden Patienten, die weder in die schwere Sepsis noch die septischer Schock Gruppe umfasste die Sepsisgruppe.

Patienten mit hämatologischen Malignomen und Autoimmunerkrankungen, die eine Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln benötigten, wurden von der vorliegenden Studie ausgeschlossen. Immunsuppressiva umfassen Predonisolon, Methylpredonisolon, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Doxorubicin, Vincristin, Methotrexat, Rituximab und FK506. Patienten mit positiver Blutkultur, die jedoch die diagnostischen Kriterien für eine Sepsis nicht erfüllten, wurden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen, um die Möglichkeit von falsch positiven Proben aufgrund einer Kontamination auszuschließen. Proben, die durch einen zentralen Venenkatheter entnommen wurden, und Proben, die durch Punktion peripherer Venen entnommen wurden, wurden aus der Studie ausgeschlossen, um die mögliche Varianz der Blutspiegel von Biomarkern zwischen arteriellem Blut und venösem Blut zu eliminieren. Patienten, deren Blutkultur nur in einer der Doppelproben hauteigene Bakterien aufwies, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Koagulase-negative Staphylococcus, Corynebacterium-Spezies, Micrococcus-Spezies und Propionibacterium-Spezies wurden als hauteigene Bakterien definiert.

Blut kultur

Blutkulturproben wurden von den Ärzten der Intensivstation aus arteriellen Kathetern entnommen. Vor der Blutentnahme wurden Katheteranschlüsse oder Absperrhähne mit einem Povidon-Jodon-Tupfer und einem 70%igen Isopropylalkohol-Tupfer desinfiziert. Eine 10 ml Blutprobe wurde am Krankenbett gleichmäßig in anaerobe und aerobe Kulturflaschen aufgeteilt. Blutproben wurden unter Verwendung eines automatisierten Blutkultursystems BACTEC 9240 in Kombination mit sowohl aeroben als auch anaeroben Standardmedien, erhältlich vom Gerätehersteller (Becton Dickinson Diagnostic Instrument Systems, Paramus, NJ, USA), verarbeitet. Bakterien wurden mit Standardmethoden identifiziert. Bei einem Patienten wurden unabhängig von der nachgewiesenen Bakterienart zwei unterschiedliche Episoden einer Blutkreislaufinfektion aufgezeichnet, wenn zwischen den beiden positiven Blutkulturen mindestens sechs Tage verstrichen waren, sofern eine geeignete Therapie durchgeführt und zwischen den beiden Episoden eine signifikante klinische Verbesserung erzielt worden war.

Zytokin-Blutspiegel

Bei allen untersuchten Patienten wurden gleichzeitig mit der Entnahme von Kulturproben Blutproben aus einem arteriellen Katheter entnommen. Die IL-6-Blutspiegel wurden mit einem Chemilumineszenz-Enzym-Immunoassay unter Verwendung eines Schnellmesssystems (Human IL-6 CLEIA, Fujirebio, Tokio, Japan) gemessen. Die Bearbeitungsdauer für die IL-6-Messung betrug ca. 30 Minuten [9].

Gruppierung von Patienten und Blutkulturproben

Zunächst wurden die drei nach Schweregrad der Sepsis (Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock) unterteilten Patientengruppen auf weißes Blutbild, CRP und IL-6-Blutspiegel sowie die Mortalität verglichen.

Kultur-positive Blutproben wurden in zwei Gruppen eingeteilt, eine grampositive (GP) Probengruppe und eine gramnegative (GN) Probengruppe, entsprechend der nachgewiesenen Bakterienspezies. Wenn in einer Blutkulturprobe sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien nachgewiesen wurden, wurde die Probe sowohl in die GP- als auch in die GN-Probengruppe aufgenommen. Die Blutspiegel von WBC, CRP und IL-6 wurden zwischen diesen beiden Probengruppen verglichen.

Schließlich wurden alle bakteriämischen Patienten in drei Gruppen entsprechend der während des klinischen Verlaufs nachgewiesenen Bakterienspezies eingeteilt: GP-Patientengruppe, eine oder mehrere grampositive Spezies nachgewiesen GN-Patientengruppe, eine oder mehrere gramnegative Spezies nachgewiesen und GP/GN Patientengruppe wurden sowohl grampositive als auch gramnegative Spezies nachgewiesen. Diese drei Patientengruppen wurden hinsichtlich Schweregrad und klinischem Ergebnis verglichen. Der Schweregrad der Erkrankung wurde durch die Berechnung des Akutphysiologie- und Chronisch-Gesundheitsbewertung (APACHE)-II-Scores [11] und des Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Scores [12] bewertet.

Statistische Analyse

Vergleiche der Variablen zwischen den Gruppen wurden mit dem ungepaarten Student-t-Test durchgeführt, mit Ausnahme von Geschlecht, Mortalität und Positivität für Gram-positive und Gram-negative Bakterien, die mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen wurden. Statistische Signifikanz wurde definiert als P < 0,05. Statistische Analysen wurden mit dem Softwarepaket SPSS 13.0 J für Windows (SPSS Inc, Chicago, IL, USA) durchgeführt.


Gram-negative versus Gram-positive Bakteriämie: Was ist alarmierender (g)?

Gram-negative Bakteriämie wurde mit schwerer Sepsis in Verbindung gebracht, obwohl der genaue Mechanismus und die pathophysiologischen Unterschiede zwischen den Bakterienarten nicht gut verstanden sind. In der vorherigen Ausgabe von Intensivpflege, Abe und Kollegen berichten über Ergebnisse einer retrospektiven Studie, die eine signifikant höhere Inzidenz gramnegativer Bakteriämie bei erwachsenen Intensivpatienten mit septischem Schock als bei Patienten mit Sepsis oder schwerer Sepsis zeigen. In dieser Studie waren die C-reaktiven Protein- und IL-6-Spiegel bei Gram-negativer Bakteriämie signifikant höher als bei Gram-positiver Bakteriämie. Diese Beobachtungen deuten auf ein ausgeprägtes immunpathophysiologisches Verhalten der Sepsis bei Patienten mit Gram-negativer Bakteriämie hin, das die klinischen Ergebnisse beeinflussen kann. Zukünftige Forschungen zur Erforschung neuer Biomarker und Gefahrensignale und zur weiteren Charakterisierung von Unterschieden in den Virulenzmechanismen zwischen gramnegativen und grampositiven Bakterien erscheinen vielversprechend und könnten zu neuen Therapeutika und zu verbesserten klinischen Ergebnissen führen.

Gram-negative (GN) Bakterien wurden oft mit der Pathogenese von schwerer Sepsis und septischem Schock in Verbindung gebracht, obwohl der genaue Mechanismus ungewiss ist [1]. Es gibt Beweise, die zwei verschiedene Theorien darüber unterstützen, wie GN-Bakterien schädliche systemische Reaktionen auslösen. Die Hypothese des intravaskulären Stimulus geht davon aus, dass Bakterien durch ein normales oder beschädigtes Epithel eindringen und in den Blutkreislauf gelangen, systemische Entzündungsreaktionen auslösen (z. Eine zweite Theorie legt nahe, dass die Multiorgandysfunktion und der Schock aus einer neuroendokrinen Dysregulation resultieren und Mediatoren, die von den infizierten Geweben zirkulierenden Bakterien oder Endotoxin in den Blutkreislauf freigesetzt werden, nicht als direkte Stimuli für intravaskuläre Entzündungen benötigt werden [2].

Frühere Studien haben gezeigt, dass proinflammatorische Zytokine (TNFα, IL-1β, IL-6 und IL-8) bei Patienten mit akutem Atemnotsyndrom und septischem Schock erhöht sind. Die Messung der Blutspiegel dieser Zytokine kann bei der Beurteilung des Schweregrades und der Vorhersage des Ergebnisses bei Patienten mit Sepsis helfen [3,4]. IL-6 wird durch TNF induziert und erscheint nach der anfänglichen TNF-Reaktion im Kreislauf, was es zu einem guten Surrogatmarker für lokalisierte TNFα-Aktivität macht. IL-6 hat eine längere Halbwertszeit als TNFα und seine Blutspiegel bleiben bei verschiedenen Erkrankungen erhöht [5,6].

C-reaktives Protein (CRP), ein Akute-Phase-Protein, wurde als Sepsismarker verwendet, obwohl die Blutspiegel als Reaktion auf nicht infektiöse Zustände (Trauma, Ischämie und Verbrennungen) erhöht sein können. Eine eindeutige Korrelation zwischen Infektion und hohen Serumkonzentrationen von CRP wurde nicht dokumentiert [7]. Einige Autoren haben berichtet, dass erhöhte CRP-Plasmaspiegel mit einem erhöhten Risiko für Organversagen und Tod korrelieren, während anhaltend hohe CRP-Konzentrationen mit einem schlechten Outcome in Verbindung gebracht wurden [8,9]. Procalcitonin ist ein weiterer Sepsismarker mit kinetischen Charakteristika, der eine Vorwegnahme der Diagnose einer Sepsis 24 bis 28 Stunden vor dem CRP-Spiegel ermöglichen kann [10].

Abe und Kollegen untersuchen die Beziehung zwischen der Art der Bakteriämie und ihrer Beziehung zur Pathophysiologie und möglichen klinischen Ergebnissen [1]. Die Studienteilnehmer waren Erwachsene, die über einen Zeitraum von 8 Jahren auf der Intensivstation eines Universitätskrankenhauses in Japan eingeliefert wurden. Geeignete Patienten (n = 259) hatten mindestens eine Blutkultur, die während des Krankenhausaufenthalts entnommen wurde, die Kriterien für eine Sepsis erfüllten und eine Leukozytenzahl, einen CRP-Spiegel und einen IL-6-Spiegel entnommen hatten. Die Teilnehmer wurden nach Schweregrad der Sepsis (Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock) und nach Art der Bakteriämie (Gram-positiv (GP), GN und gemischt (GP/GN)) bewertet. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen, der CRP-Spiegel, der IL-6-Blutspiegel und die Mortalität wurden bei den verschiedenen pathogenen Bakterienarten und Patientengruppen verglichen.

Die Rate der GN-Bakteriämie war bei Patienten mit septischem Schock signifikant höher als bei Patienten mit schwerer Sepsis oder mit Sepsis (43,0 % vs. 22,7 % bzw. 22 %). Patienten mit schwerer Sepsis hatten auch höhere Raten an gemischter Bakteriämie als Patienten mit schwerer Sepsis oder mit Sepsis (12,3 % vs. 5,3 % bzw. 3,1 %). Im Gegensatz dazu war die Rate der GP-Bakteriämie bei Patienten mit Sepsis und mit schwerer Sepsis höher als bei Patienten mit septischem Schock (72,4 % vs. 68 % bzw. 43,9 %).

Entsprechend diesen Ergebnissen waren die CRP- und IL-6-Spiegel und die Mortalität bei Patienten mit septischem Schock im Vergleich zu Sepsispatienten oder Patienten mit schwerer Sepsis signifikant höher. Die Sterblichkeit war bei Patienten mit GN (40%) im Vergleich zu GP (28%) und mit gemischter Bakteriämie (33,3 %) nicht signifikant höher. Die Punktschätzungen unterscheiden sich jedoch, was darauf hindeutet, dass die Stichprobe unterbewertet war. Die Autoren zeigten bei Patienten mit GN-Bakteriämie statistisch signifikant höhere CRP- und IL-6-Spiegel als bei Patienten mit GP-Bakteriämie.

Als Biomarker wählten die Autoren IL-6 und CRP. Beide wurden als Infektionsmarker in Frage gestellt, da sie relativ unspezifisch sind. Neuere Sepsismarker wie Procalcitonin könnten attraktiver sein. Der Vergleich von CRP und IL-6 zwischen den GN- und GP-Bakteriämien ist wichtig, obwohl das Auftreten dieser Zytokine im Kreislauf nicht so vorhersehbar ist wie in experimentellen Sepsismodellen. Interferierende Therapeutika, beeinträchtigte Reaktionsmechanismen und ein variabler zeitlicher Zusammenhang mit dem Beginn der Infektion erschweren die Interpretation sowohl der Häufigkeit als auch der Größe dieser Zytokine. Die Studie könnte durch eine weitere Bewertung der Reaktionen einzelner Erreger, Resistenzmuster und -trends und ihrer möglichen Assoziationen mit Komorbiditäten, Bakteriämiequelle, Aufenthaltsdauer und Mortalität gestärkt werden.

Abe und Kollegen diskutieren die Gefahrensignale, die das Immunsystem alarmieren und Abwehrreaktionen auslösen [1]. Diese Entzündungsreaktionen können als Reaktion auf exogene pathogenassoziierte molekulare Muster und auf endogene Signale von Gewebe- und Zellverletzungen (Alarmine) erzeugt werden. Unter den Alarminen wurde Gruppe 1 mit hoher Mobilität als Mediator der Sepsis beschrieben, die möglicherweise ein Ziel für eine entzündungshemmende Therapie sein könnte.

Diese Beobachtungen unterstützen ein ausgeprägtes immunpathophysiologisches Verhalten der Sepsis bei Patienten mit GN-Bakteriämie, das die klinischen Ergebnisse beeinflussen kann. Die Ergebnisse der Studie sind durch ihren retrospektiven Charakter begrenzt, der zu Selektionsbias führen kann. Beispielsweise waren Sepsispatienten statistisch signifikant jünger (54,7 Jahre) als Patienten mit schwerer Sepsis (61,7 Jahre). Außerdem wird die Studie durch Beobachtungen aus nur einem Krankenhaus in Japan eingeschränkt. Dennoch könnten die in der Studie von Abe und Kollegen identifizierten Unterschiede in den Virulenzmechanismen zwischen GN-Bakterien und GP-Bakterien auf molekularer Ebene weiter erforscht und charakterisiert werden. Ein besseres Verständnis dieser Prozesse wird die Sepsis weniger alarmierend und ihr klinischer Verlauf und ihr Ergebnis vorhersehbarer machen [11-14].


Behandlung

HA-1A wird durch kontinuierliche Perfusionszellkultur hergestellt und aus der überstehenden Flüssigkeit durch eine Reihe von Schritten gereinigt, die selektive Präzipitation und Säulenchromatographie umfassen. Die Zelllinie, die HA-1A produziert, wurde ausgiebig getestet und hat sich als frei von menschlichen Viren erwiesen. Darüber hinaus umfasst der Reinigungsprozess für HA-1A spezifische Verfahren zur Virusinaktivierung, und es werden Tests durchgeführt, um die Abwesenheit von Viren zu bestätigen. Keine der Chargen enthielt nachweisbares Endotoxin in einem Assay mit einer Sensitivität von 3 pg pro Milliliter.

Die in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder 100 mg HA-1A verdünnt mit 3,5 g Humanserumalbumin oder ein Placebo bestehend aus 3,5 g Humanserumalbumin. Der Inhalt jedes Fläschchens wurde auf ein Endvolumen von 50 ml verdünnt und in einer einzigen intravenösen Infusion über einen Zeitraum von 15 bis 20 Minuten verabreicht.

Entscheidungen über die Verwendung von Antibiotika, intravenösen Flüssigkeiten, Herz-Kreislauf- und Atemunterstützung sowie chirurgischen Eingriffen wurden von den behandelnden Ärzten jedes Patienten getroffen und wurden nicht durch das Studienprotokoll diktiert.


Untersuchung des Bindungspotenzials von Kohlenstoffnanoröhren und Fullerenen gegenüber wichtigen Wirkstoffzielen multiresistenter bakterieller Pathogene und ihrer Nützlichkeit als neuartige Therapeutika

Sinosh Skariyachan , Shruthi Garka , in Fullerens, Graphene und Nanoröhren , 2018

1.3 Fazit

Die Inzidenz von gramnegativen MDR-Infektionen ist weltweit eines der neu auftretenden Probleme und therapeutische Mittel sind begrenzt. Im Laufe der Jahre haben sich gramnegative Bakterien zu einer extremen Arzneimittelresistenz gegen eine Vielzahl von Antibiotika entwickelt, darunter Cephalosporine, Florochinolone und Carbapenemsetc, was weltweit zu höheren Sterblichkeitsraten geführt hat. Die Therapie dieser Infektionen wird aufgrund der Resistenzaktivität der Bakterienarten sehr mühsam. Folglich besteht die Notwendigkeit, dieses Problem anzugehen und wahrscheinliche Leitmoleküle zu identifizieren, um diese Infektionen zu bekämpfen. Nanopartikel werden als wirksame antimikrobielle Mittel gegen diese Infektionen identifiziert. In diesem Kapitel wurde die Bedeutung von Kohlenstoff-Fullerenen und Kohlenstoff-Nanoröhrchen gegen MDR-Infektionen durch computergestützte Biologieansätze hervorgehoben. Computerbiologie kann auch verwendet werden, um therapeutische Wirkstoffe, insbesondere neuartige Moleküle, als Ansatz bei der Behandlung von Infektionen zu modellieren. Computational approaches promise an advance development in drug molecules against targeted genes and complement the work on which drug discovery currently relies. Nanoparticles are considered the latest molecules in drug discovery pipeline, as these lead molecules are less complicated than other molecules and offer effective drug delivery to the target systems. This chapter thus suggests that carbon fullerene and nanotubes can probably act as potential lead molecules against MDR organisms.


Bacterial lipopolysaccharides and innate immunity

Bacterial lipopolysaccharides (LPS) are the major outer surface membrane components present in almost all Gram-negative bacteria and act as extremely strong stimulators of innate or natural immunity in diverse eukaryotic species ranging from insects to humans. LPS consist of a poly- or oligosaccharide region that is anchored in the outer bacterial membrane by a specific carbohydrate lipid moiety termed lipid A. The lipid A component is the primary immunostimulatory centre of LPS. With respect to immunoactivation in mammalian systems, the classical group of strongly agonistic (highly endotoxic) forms of LPS has been shown to be comprised of a rather similar set of lipid A types. In addition, several natural or derivatised lipid A structures have been identified that display comparatively low or even no immunostimulation for a given mammalian species. Some members of the latter more heterogeneous group are capable of antagonizing the effects of strongly stimulatory LPS/lipid A forms. Agonistic forms of LPS or lipid A trigger numerous physiological immunostimulatory effects in mammalian organisms, but--in higher doses--can also lead to pathological reactions such as the induction of septic shock. Cells of the myeloid lineage have been shown to be the primary cellular sensors for LPS in the mammalian immune system. During the past decade, enormous progress has been obtained in the elucidation of the central LPS/lipid A recognition and signaling system in mammalian phagocytes. According to the current model, the specific cellular recognition of agonistic LPS/lipid A is initialized by the combined extracellular actions of LPS binding protein (LBP), the membrane-bound or soluble forms of CD14 and the newly identified Toll-like receptor 4 (TLR4)*MD-2 complex, leading to the rapid activation of an intracellular signaling network that is highly homologous to the signaling systems of IL-1 and IL-18. The elucidation of structure-activity correlations in LPS and lipid A has not only contributed to a molecular understanding of both immunostimulatory and toxic septic processes, but has also re-animated the development of new pharmacological and immunostimulatory strategies for the prevention and therapy of infectious and malignant diseases.


6.1C: Gram-Positive Bacterial PAMPs

  • Beigetragen von Gary Kaiser
  • Professor (Mikrobiologie) am Community College of Baltimore Country (Cantonsville)

Some of these paragraphs are the same as 1.B.

  1. Describe how Gram-positive PAMPS initiate SIRS.
  2. Name 2 Gram-positive bacteria that commonly cause healthcare-associated infections (HAIs).

In this section on Bacterial Pathogenesis we are looking at virulence factors that damage the host. Virulence factors that damage the host include:

1. The ability to produce Pathogen-Associated Molecular Patterns or PAMPs that bind to host cells causing them to synthesize and secrete inflammatory cytokines and chemokines

2. The ability to produce harmful exotoxins.

3. The ability to induce autoimmune responses.

We will now look at the ability of Gram-positive bacteria to produce PAMPs that bind to host cells and cause them to synthesize and secrete inflammatory cytokines.

The Ability of PAMPs to Trigger the Production of Inflammatory Cytokines that Result in an Excessive Inflammatory Response

C. Gram-Positive PAMPs : Lipoteichoic Acids, Peptidoglycan Monomers, Mannose-Rich Glycans, and Flagellin

In order to protect against infection, one of the things the body must initially do is detect the presence of microorganisms. The body does this by recognizing molecules unique to microorganisms that are not associated with human cells. These unique molecules are called pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). (Because all microbes, not just pathogenic microbes, possess PAMPs, pathogen-associated molecular patterns are sometimes referred to as microbe-associated molecular patterns or MAMPs.)

Molecules unique to bacteria, such as peptidoglycan monomers, teichoic acids, LPS, porins, mycolic acid, mannose-rich glycans, and flagellin are PAMPs that bind to pattern-recognition receptors (PRRs) on a variety of defense cells of the body causing them to synthesize and secrete a variety of proteins called cytokines (def). These cytokines can, in turn promote innate immune defenses such as inflammation, fever, and phagocytosis. This is accomplished primarily by an inflammatory programmed cell death called pyroptosis involving protein cellular complexes called inflammasomes.

Pyroptosis (def), is a programmed inflammatory death of host cells that is mediated by an enzyme called caspase 1 and can be triggered by a variety of stimuli, including pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) from microbial infections, as well as danger-associated molecular patterns (DAMPs) produced as a result of tissue injury during cancer, heart attack, and stroke. Pyroptosis results in production of proinflammatory cytokines, rupture of the cell&rsquos plasma membrane, and subsequent release of proinflammatory intracellular contents. It plays an essential role in innate immunity by promoting inflammation to control microbial infections. At highly elevated levels, however, it can cause considerable harm to the body and even death. Die binding of PAMPs to PRRs also leads to activation of the complement pathways (def) and activation of the coagulation pathway (def).

Cytokines such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), interleukin-1 (IL-1), and interleukin-8 (IL-8) sind bekannt als inflammatory cytokines (def) weil sie promote inflammation. Some cytokines, such as IL-8, are also known as chemokines (def). Chemokines promote an inflammatory response by enabling white blood cells to leave the blood vessels and enter the surrounding tissue, by chemotactically attracting these white blood cells to the infection site, and by triggering neutrophils (def) to release killing agents for extracellular killing.

The mechanism is as follows:

1. The lysis of Gram-positive bacteria causes PAMPs such as peptidoglycan monomers (the building blocks of peptidoglycan(see Figure (PageIndex<1>)), lipotechoic acids, mannose-rich glycans, und flagellin to be released.

2. These PAMPs, in turn, bind to pattern-recognition receptors (PRRs) (def) that are specific for these PAMPs that are found on the surface of body defense cells such as macrophages (def) and dendritic cells (def).

3. Binding of the PAMPs to the PRRs of these defense cells triggers them to release various defense regulatory chemicals called cytokines, including tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), interleukin-1 (IL-1), inflammatory chemokines such as IL-8, and platelet-activating factor (PAF) (see Figure (PageIndex<2>)). The cytokines then bind to cytokine receptors on target cells and initiate an inflammatory response (def). They also activate both the complement pathways (def) and the coagulation pathway (def) (see Figure (PageIndex<2>)), in a manner similar to endotoxin (LPS) from the Gram-negative cell wall.

4. The binding of PAMPs to their PRRs on the surfaces of phagocytic white blood cells called Neutrophile (def) causes them to release proteases (def) und toxic oxygen radicals (def) for extracellular killing. Chemokines such as interleukin-8 (IL-8) also stimulate extracellular killing. In addition, cytokines stimulate the synthesis of a vasodilator called nitric oxide.

Während minor local infections with few bacteria present, low levels of peptidoglycan monomers, lipoteichoic acids, and other Gram-positive bacterial PAMPs are released leading to moderate cytokine production by defense cells such as monocytes (def), macrophages (def) and dendritic cells (def) and, in general, promoting body defense by stimulating inflammation and moderate fever, breaking down energy reserves to supply energy for defense, activating the complement pathway(def) and the coagulation pathway (def), and generally stimulating immune responses (see Figure (PageIndex<2>)). Also as a result of these cytokines, circulating phagocytic white blood cells such as neutrophils (def) and monocytes (def) stick to the walls of capillaries, squeeze out and enter the tissue, a process termed diapedesis (def). The phagocytic white blood cells such as neutrophils then kill the invading microbes with their proteases (def) and toxic oxygen radicals (def). These defenses will be covered in greater detail in Units 5 and 6.

Jedoch während severe systemic infections with large numbers of bacteria present, high levels of these Gram-positive PAMPs are released ergebend excessive cytokine production by the defense cells and this can harm the body (see Figure (PageIndex<3>)). In addition, neutrophils (def) start releasing their proteases and toxic oxygen radicals that kill not only the bacteria, but the surrounding tissue as well.

Harmful effects include high fever, hypotension (def), tissue destruction, wasting, acute respiratory distress syndrome (ARDS), disseminated intravascular coagulation (DIC), and damage to the vascular endothelium. This can result in shock (def), multiple system organ failure (MSOF), and often death.

As seen earlier in this unit,the release of excessive levels of inflammatory cytokines in response to a systemic infection results in:

1. A drop in blood volume or hypovolemia (def). This is caused by the following events:

A. Extracellular killing by neutrophils damages the capillary walls results in blood and plasma leaving the bloodstream and entering the surrounding tissue.

B. Depletion of clotting factors during disseminated intravascular coagulation (DIC) can lead to hemorrhaging as the capillaries are damaged.

C. Prolonged vasodilation results in plasma leaving the bloodstream and entering the surrounding tissue.

2. A drop in blood pressure or hypotension (def). This is a result of the following events:

A. Prolonged vasodilation causes decreased vascular resistance within blood vessels decreases blood pressure.

B. High levels of TNF, inhibit vascular smooth muscle tone and myocardial contractility decreasing the ability of the heart to pump blood throughout the body.

C. Hypovolemia from capillary damage, plasma leakage, and hemorrhaging.

3. The inability to deliver nutrients and oxygen to body cells or hypoperfusion (def). This is a result of the following events:

A. Activation of the blood coagulation pathway can cause clots called microthrombi to form within the blood vessels throughout the body causing disseminated intravascular coagulation (DIC) welcher blocks the flow of blood through the capillaries and, as mentioned above, depletion of clotting factors can lead to hemorrhaging in many parts of the body.

B. Increased capillary permeability as a result of vasodilation in the lungs, as well as neutrophil-induced injury to capillaries in the alveoli leads to acute inflammation, pulmonary edema, and loss of gas exchange in the lungs (acute respiratory distress syndrome or ARDS). Infolgedessen ist die blood does not become oxygenated.

C. Hypovolemia decreases the volume of circulating blood and leads to hypotension.

D. Hypotension decreases the pressure needed to deliver blood throughout the body.

6. Hypoperfusion in the liver can result in a drop in blood glucose level from liver dysfunction. Glucose is needed for ATP production during glycolysis and aerobic respiration. EIN drop in glucose levels can result in decreased ATP production and insufficient energy for cellular metabolism.

7. Die lack of oxygen delivery as a result of hypoperfusion causes cells to switch to Fermentation for energy production. Die acid end products of fermentation lead to acidosis und der wrong pH for the functioning of the enzymes involved in cellular metabolism. This can result in irreversible cell death.

Collectively, this can result in :

  • End-organ ischemia(def) Ischemia is a restriction in blood supply that results in damage or dysfunction of tissues or organs.
  • Multiple system organ failure (MSOF)(def). Multiple organs begin to fail as a result of hypoperfusion.
  • Tod.

Septikämie (def) is a condition where bacteria enter the blood and cause harm. According to the NIH Sepsis Fact Sheet, &ldquoEvery year, severe sepsis strikes about 750,000 Americans. It&rsquos been estimated that between 28 and 50 percent of these people die - far more than the number of U.S. deaths from prostate cancer, breast cancer and AIDS combined.&rdquo Factors contributing to this high rate of sepsis include:

1. An aging US population.
2. Increased longevity of people with chronic diseases.
3. An increase in number of invasive medical procedures performed.
4. Increased use of immunosuppressive and chemotherapeutic agents.
5. The spread of antibiotic-resistant microorganisms.

People that survive severe sepsis may have permanent damage to the lungs or other organs. Approximately 45% of the cases of septicemia are due to Gram-positive bacteria, 45% are a result of Gram-negative bacteria, and 10% are due to fungi (mainly the yeast Kandidat). Many of these cases of septicemia are health care-associated infections (HAIs) (def).

Pathogenic strains of Staphylococcus aureus producingleukocidin (def) and protein A (def), including MRSA (def), cause an increased inflammatory response. Protein A, a protein that blocks opsonization (def) and functions as an adhesin (def), binds to cytokine receptors for TNF-alpha (def). It mimics the cytokine and induces a strong inflammatory response. As the inflammatory response attracts neutrophils to the infected area, the leukocidin causes lysis of the neutrophils (def). As a result, tissue is damaged and the bacteria are not phagocytosed. Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci (def), und Enterokokken species are among the leading Gram-positive bacteria to cause septicemia.

Other examples of damage from Gram-positive PAMPs are Gram-positive bacterial meningitis (def) und Lungenentzündung. The same inflammatory events lead to identical effects in the brain and the decreased delivery of oxygen and glucose to the cells of the brain results in damage and death of brain tissue.

One such example is the pneumococcus, Streptococcus pneumoniae (inf). Wann S. pneumoniae enters the alveoli (def) of the lungs and is lysed by antibiotics or body defenses, glycopeptide cell wall fragments and teichoic acids bind to receptors on endothelial cells, the alveolar epithelium, and leukocytes causing the release of TNF-alpha, Il-1, and chemokines. This leads to increased vascular permeability that enables serous fluids, red blood cells, and leukocytes to enter the air spaces of the lung where gas exchange occurs. This prevents normal gas exchange and the person drowns on his or her own serous fluids (def). From the lungs, S. pneumoniae often invades the blood, crosses the blood-brain barrier, and enters the meninges.

The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Health care-associated infection's website reports that "In American hospitals alone, health care-associated infections account for an estimated 1.7 million infections and 99,000 associated deaths each year. Of these infections:

  • 32 percent of all health care-associated infection are urinary tract infections
  • 22 percent are surgical site infections
  • 15 percent are pneumonia (lung infections)
  • 14 percent are bloodstream infections"

Gram-positive bacteria such as Staphylokokken und Enterokokken, along with the normal microbiota Gram-negative bacteria mentioned in the previous section, are among the most common causes of health care-associated infections (HAIs) (def). The three most common gram-positive bacteria causing HAIs are Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci (def), und Enterokokken Spezies. Collectively, these three bacteria accounted for 34% of all HAIs in the U.S. between 1990 and 1996. There are over two million HAIs per year in the U.S.

Click on this link, read the description of Staphylococcus aureus, and be able to match the bacterium with its description on an exam.

Mescape article on infections associated with organisms mentioned in this Learning Object. Registration to access this website is free.


Inhalt

Septic shock is a result of a systemic response to infection or multiple infectious causes. The precipitating infections that may lead to septic shock if severe enough include but are not limited to appendicitis, pneumonia, bacteremia, diverticulitis, pyelonephritis, meningitis, pancreatitis, necrotizing fasciitis, MRSA and mesenteric ischemia. [4] [5]

According to the earlier definitions of sepsis updated in 2001, [6] sepsis is a constellation of symptoms secondary to an infection that manifests as disruptions in heart rate, respiratory rate, temperature, and white blood cell count. If sepsis worsens to the point of end-organ dysfunction (kidney failure, liver dysfunction, altered mental status, or heart damage), then the condition is called severe sepsis. Once severe sepsis worsens to the point where blood pressure can no longer be maintained with intravenous fluids alone, then the criterion has been met for septic shock.

The pathophysiology of septic shock is not entirely understood, but it is known that a key role in the development of severe sepsis is played by an immune and coagulation response to an infection. Both pro-inflammatory and anti-inflammatory responses play a role in septic shock. [7] Septic shock involves a widespread inflammatory response that produces a hypermetabolic effect. This is manifested by increased cellular respiration, protein catabolism, and metabolic acidosis with a compensatory respiratory alkalosis. [8]

Most cases of septic shock are caused by gram-positive bacteria, [9] followed by endotoxin-producing gram-negative bacteria, although fungal infections are an increasingly prevalent cause of septic shock. [8] Toxins produced by pathogens cause an immune response in gram-negative bacteria these are endotoxins, which are bacterial membrane lipopolysaccharides (LPS).

Gram-positive Edit

In gram-positive bacteria, these are exotoxins or enterotoxins, which may vary depending on the species of bacteria. These are divided into three types. Type I, cell surface-active toxins, disrupt cells without entering, and include superantigens and heat-stable enterotoxins. Type II, membrane-damaging toxins, destroy cell membranes in order to enter and include hemolysins and phospholipases. Type III, intracellular toxins or A/B toxins interfere with internal cell function and include shiga toxin, cholera toxin, and anthrax lethal toxin. (note that Shigella and Vibrio cholera are Gram negative organisms).

Gram-negative Edit

In gram-negative sepsis, free LPS attaches to a circulating LPS-binding protein, and the complex then binds to the CD14 receptor on monocytes, macrophages, and neutrophils. Engagement of CD14 (even at doses as minute as 10 pg/mL) results in intracellular signaling via an associated "Toll-like receptor" protein 4 (TLR-4). This signaling results in the activation of nuclear factor kappaB (NF-κB), which leads to transcription of a number of genes that trigger a proinflammatory response. It was the result of significant activation of mononuclear cells and synthesis of effector cytokines. It also results in profound activation of mononuclear cells and the production of potent effector cytokines such as IL-1, IL-6, and TNF-α. TLR-mediated activation helps to trigger the innate immune system to efficiently eradicate invading microbes, but the cytokines they produce also act on endothelial cells. There, they have a variety of effects, including reduced synthesis of anticoagulation factors such as tissue factor pathway inhibitor and thrombomodulin. The effects of the cytokines may be amplified by TLR-4 engagement on endothelial cells.

In response to inflammation, a compensatory reaction of production of anti-inflammatory substances such as IL-4, IL-10 antagonists, IL-1 receptor, and cortisol occurs. This is called compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS). [10] Both the inflammatory and anti-inflammatory reactions are responsible for the course of sepsis and are described as MARS (Mixed Antagonist Response Syndrome). The aim of these processes is to keep inflammation at an appropriate level. CARS often leads to suppression of the immune system, which leaves patients vulnerable to secondary infection. [7] It was once thought that SIRS or CARS could predominate in a septic individual, and it was proposed that CARS follows SIRS in a two-wave process. It is now believed that the systemic inflammatory response and the compensatory anti-inflammatory response occur simultaneously. [10]

At high levels of LPS, the syndrome of septic shock supervenes the same cytokine and secondary mediators, now at high levels, result in systemic vasodilation (hypotension), diminished myocardial contractility, widespread endothelial injury, activation causing systemic leukocyte adhesion and diffuse alveolar capillary damage in the lung, and activation of the coagulation system culminating in disseminated intravascular coagulation (DIC).

The hypoperfusion from the combined effects of widespread vasodilation, myocardial pump failure, and DIC causes multiorgan system failure that affects the liver, kidneys, and central nervous system, among other organ systems. Recently, severe damage to liver ultrastructure has been noticed from treatment with cell-free toxins of Salmonella. [11] Unless the underlying infection (and LPS overload) is rapidly brought under control, the patient usually dies.

The ability of TLR4 to respond to a distinct LPS species are clinically important. Pathogenic bacteria may employ LPS with low biological activity to evade proper recognition by the TLR4/MD-2 system, dampening the host immune response and increasing the risk of bacterial dissemination. On the other hand, such LPS would not be able to induce septic shock in susceptible patients, rendering septic complications more manageable. Yet, defining and understanding how even the smallest structural differences between the very similar LPS species may affect the activation of the immune response may provide the mechanism for the fine tuning of the latter and new insights to immunomodulatory processes. [12]

According to current guidelines, requirements for diagnosis with sepsis are "the presence (probable or documented) of infection together with systemic manifestations of infection". [8] These manifestations may include:

    (fast rate of breathing), which is defined as more than 20 breaths per minute, or when testing blood gas, a PaCO
    2 less than 32 mm Hg, which signifies hyperventilation count either significantly low (< 4000 cells/mm 3 ), or elevated (> 12000 cells/mm 3 ) (rapid heart rate), which in sepsis is defined as a rate greater than 90 beats per minute
  • Altered body temperature: Fever > 38.0 °C (100.4 °F) or hypothermia < 36.0 °C (96.8 °F)

Documented evidence of infection, may include positive blood culture, signs of pneumonia on chest x-ray, or other radiologic or laboratory evidence of infection. Signs of end-organ dysfunction are present in septic shock, including kidney failure, liver dysfunction, changes in mental status, or elevated serum lactate.

Septic shock is diagnosed if there is low blood pressure (BP) that does not respond to treatment. This means that intravenous fluid administration alone is not enough to maintain a patient's BP. Diagnosis of septic shock is made when systolic blood pressure is less than 90 mm Hg, a mean arterial pressure (MAP) is less than 70 mm Hg, or a systolic BP decrease of 40 mm Hg or more without other causes for low BP. [8]

Definition Bearbeiten

Septic shock is a subclass of distributive shock, a condition in which abnormal distribution of blood flow in the smallest blood vessels results in inadequate blood supply to the body tissues, resulting in ischemia and organ dysfunction. Septic shock refers specifically to distributive shock due to sepsis as a result of infection.

Septic shock may be defined as sepsis-induced low blood pressure that persists despite treatment with intravenous fluids. [8] Low blood pressure reduces tissue perfusion pressure, causing the tissue hypoxia that is characteristic of shock. Cytokines released in a large scale inflammatory response result in massive vasodilation, increased capillary permeability, decreased systemic vascular resistance, and low blood pressure. Finally, in an attempt to offset decreased blood pressure, ventricular dilatation and myocardial dysfunction occur.

Septic shock may be regarded as a stage of SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), in which sepsis, severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome (MODS) represent different stages of a pathophysiological process. If an organism cannot cope with an infection, it may lead to a systemic response - sepsis, which may further progress to severe sepsis, septic shock, organ failure, and eventually, result in death.

Die Behandlung besteht hauptsächlich aus:

  1. Giving intravenous fluids[13]
  2. Early antibiotic administration [13][13]
  3. Rapid source identification and control
  4. Support of major organ dysfunction

Fluids Edit

Because lowered blood pressure in septic shock contributes to poor perfusion, fluid resuscitation is an initial treatment to increase blood volume. Patients demonstrating sepsis-induced hypoperfusion should be initially resuscitated with at least 30 ml/kg of intravenous crystalloid within the first three hours. [5] Crystalloids such as normal saline and lactated Ringer's solution are recommended as the initial fluid of choice, while the use of colloid solutions such as hydroxyethyl starch have not shown any advantage or decrease in mortality. When large quantities of fluids are given, administering albumin has shown some benefit. [9]

Antibiotics Edit

Treatment guidelines call for the administration of broad-spectrum antibiotics within the first hour following recognition of septic shock. Prompt antimicrobial therapy is important, as risk of dying increases by approximately 10% for every hour of delay in receiving antibiotics. [9] Time constraints do not allow the culture, identification, and testing for antibiotic sensitivity of the specific microorganism responsible for the infection. Therefore, combination antimicrobial therapy, which covers a wide range of potential causative organisms, is tied to better outcomes. [9] Antibiotics should be continued for 7–10 days in most patients, though treatment duration may be shorter or longer depending on clinical response. [10]

Vasopressors Edit

Among the choices for vasopressors, norepinephrine is superior to dopamine in septic shock. [14] Norepinephrine is the preferred vasopressor, while epinephrine may be added to norepinephrine when needed. Low-dose vasopressin also may be used as an addition to norepinephrine, but is not recommended as a first-line treatment. Dopamine may cause rapid heart rate and arrhythmias, and is only recommended in combination with norepinephrine in those with slow heart rate and low risk of arrhythmia. In the initial treatment of low blood pressure in septic shock, the goal of vasopressor treatment is a mean arterial pressure (MAP) of 65 mm Hg. [9] In 2017, the FDA approved angiotensin II injection for intravenous infusion to increase blood pressure in adults with septic or other distributive shock. [fünfzehn]

Methylene blue Edit

Methylene blue has been found to be useful for this condition. [16] [17] [18] [19] Although use of methylene blue has mostly been in adults it has also been shown to work in children. [20] [21] Its mechanism of action is thought to be via the inhibition of the nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate pathway. [22] This pathway is excessively activated in septic shock. Methylene blue has been found to work in cases resistant to the usual agents. [23] This effect was first reported in the early 1990s. [24] [25]

Andere Bearbeiten

While there is tentative evidence for β-Blocker therapy to help control heart rate, evidence is not significant enough for its routine use. [26] [27] There is tentative evidence that steroids may be useful in improving outcomes. [28]

Tentative evidence exists that Polymyxin B-immobilized fiber column hemoperfusion may be beneficial in treatment of septic shock. [29] Trials are ongoing and it is currently being used in Japan and Western Europe. [30]

Recombinant activated protein C (drotrecogin alpha) in a 2011 Cochrane review was found not to decrease mortality and to increase bleeding, and thus, was not recommended for use. [31] Drotrecogin alfa (Xigris), was withdrawn from the market in October 2011.

Sepsis has a worldwide incidence of more than 20 million cases a year, with mortality due to septic shock reaching up to 50 percent even in industrialized countries. [32]

According to the U.S. Centers for Disease Control, septic shock is the thirteenth leading cause of death in the United States and the most frequent cause of death in intensive care units. There has been an increase in the rate of septic shock deaths in recent decades, which is attributed to an increase in invasive medical devices and procedures, increases in immunocompromised patients, and an overall increase in elderly patients.

Tertiary care centers (such as hospice care facilities) have 2-4 times the rate of bacteremia than primary care centers, 75% of which are hospital-acquired infections.

The process of infection by bacteria or fungi may result in systemic signs and symptoms that are variously described. Approximately 70% of septic shock cases were once traceable to gram-negative bacteria that produce endotoxins, however, with the emergence of MRSA and the increased use of arterial and venous catheters, gram-positive bacteria are implicated approximately as commonly as bacilli. In rough order of increasing severity these are, bacteremia or fungemia sepsis, severe sepsis or sepsis syndrome septic shock, refractory septic shock, multiple organ dysfunction syndrome, and death.

35% of septic shock cases derive from urinary tract infections, 15% from the respiratory tract, 15% from skin catheters (such as IVs), and more than 30% of all cases are idiopathic in origin.

The mortality rate from sepsis, especially if it is not treated rapidly with the needed medications in a hospital, is approximately 40% in adults and 25% in children. It is significantly greater when sepsis is left untreated for more than seven days. [33]



Bemerkungen:

  1. Burt

    bemerkenswertes, sehr amüsantes Stück

  2. Tristin

    Natürlich. Und ich bin darauf gestoßen. Wir können zu diesem Thema kommunizieren. Hier oder per PN.

  3. Icnoyotl

    Ich stimme dir vollkommen zu. Da ist etwas und ich mag deine Idee. Ich schlage vor, es für allgemeine Diskussionen zu erzählen.



Eine Nachricht schreiben