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Welche Auswirkungen hätte Sulforaphan auf die Kennedy-Krankheit?

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Sulforaphan ist ein Isothiocyanat, das in Kreuzblütlern wie Brokkoli und Blumenkohl vorkommt. Seine 2D-Struktur ist wie folgt:

Es wurde festgestellt, dass es als Histon-Deacetylase 6 (HDAC6)-Inhibitor und zur Hemmung der Androgenrezeptor-Expression in Prostatakrebszellen.1 Dies führte dazu, dass ich neugierig wurde, ob es in den unteren Motoneuronzellen dasselbe tun würde und es so schaffen würde, deren polyglutamininduzierten Tod zu verhindern und so das Fortschreiten der spinobulbären Muskelatrophie (SBMA; Kennedy-Krankheit) zu stoppen.


Mechanismus der krebshemmenden Wirkung von sekundären Pflanzenstoffen

Neel M. Fofaria, . Sanjay K. Srivastava, in Die Enzyme, 2015

3.3 Sulforaphan

SFN kommt hauptsächlich in Brokkoli und Rosenkohl vor. Studien haben gezeigt, dass SFN bei der Hemmung der Karzinogenese hochwirksam ist (Abb. 2).

3.3.1 Zellproliferation und -wachstum

SFN übt seine Antikrebswirkung durch die Modulation von Zielen wie Survivin und NFκB aus, die für die Zellproliferation und das Überleben entscheidend sind [74,75]. In Brustkrebszellen induziert SFN die Apoptose durch Hemmung von Her2 und EGFR1 [76]. Jüngste Studien zeigten, dass die SFN-vermittelte Induktion von DNA-Schäden selektiv für Krebszellen war, was durch Acetylierung von DNA-Reparaturproteinen verursacht wurde [77]. Darüber hinaus verursachte SFN epigenetische Veränderungen in mehreren Krebsmodellen und daher wurde eine klinische Studie ( NCT01265953 ) am VA Medical Center in Portland eingeleitet.

3.3.2 Angiogenese

Die Hemmung der Angiogenese ist möglicherweise kein Hauptmechanismus von SFN, da nur sehr wenige Studien über antiangiogene Wirkungen von SFN berichtet haben. SFN-Behandlung hemmt die Expression von VEGF und MMP-2 [78,79]. Eine andere Studie hat die Hemmung des FOXO1/AKT-Signalwegs als Mechanismus der VEGF-Hemmung gezeigt [80]. Aufgrund begrenzter Beweise muss die Wirkung von SFN auf die Angiogenese weiter untersucht werden.

3.3.3 Mitochondrialer Zelltod

Die Hemmung antiapoptotischer Proteine ​​ist einer der Hauptwirkungsmechanismen von SFN [81] . SFN aktivierte den intrinsischen Apoptoseweg durch Hemmung von BCL-2 [82]. SFN induzierte Apoptose durch ROS-Erzeugung, was zur Freisetzung von Cytochrom in das Cytosol führte [83] . Interessanterweise induzierte SFN auch den Caspase-vermittelten Zelltod durch einen ROS-unabhängigen Mechanismus, der mit der Aktivierung des MEK/ERK-Signalwegs verbunden war [84] .

SFN übte einen unterschiedlichen Zellzyklusarrest basierend auf dem Tumortyp aus. In menschlichen Blasenkrebszellen induzierte SFN einen p27-vermittelten G0/G1-Phasenstillstand [85]. In lymphoblastischen Leukämie- und Dickdarmkrebszellen induzierte SFN einen irreversiblen G2/M-Phasen-Arrest, der zu einer Caspase-vermittelten Apoptose führte [86,87]. Die Induktion des G2/M-Arrests in lymphoblastischen Leukämiezellen war mit einer p53-unabhängigen Aktivierung von p21 (CIP1/WAF1) und einer Hemmung des Cdc2/Cyclin B1-Komplexes verbunden. In Dickdarmkrebszellen wurde die Induktion des G2/M-Arrests durch die Wirkung von MAP-Kinasen wie ERK, JNK und p38 vermittelt [88,89]. SFN induzierte auch einen Zellzyklusarrest in Nrf2 –/– -Zellen durch Hemmung der HDAC-Aktivität. Dies weist darauf hin, dass die krebshemmende Wirkung von SFN unabhängig von Nrf2 ist [90,91].

3.3.4 Metastasen

SFN hemmte auch die Metastasierung mehrerer Krebsarten, indem es den Übergang von Epithel zu Mesenchym unterdrückte [82, 92–94] . Die Hemmung von EMT erfolgte durch Suppression von SNAIL und ZEB-1, was zur Induktion von E-Cadherin führte [94]. Eine aktuelle Studie hat auch die Beteiligung der miR-200c-Hemmung und der Östrogenrezeptoraktivierung an der SFN-vermittelten Prävention von EMT gezeigt [95]. SFN unterdrückte die Migration und Invasion von oralen Karzinomzellen durch die Suppression von MMP-2 [92] . Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs hemmt SFN EMT sowie die Selbsterneuerungskapazität von Stammzellen durch Modulation des Sonic-Hedgehog-Signalwegs [82] .

3.3.5 In vivo Studien

Eine Studie von Kanematsu et al. berichteten, dass SFN das Wachstum und die Metastasierung von Brustkrebstumoren hemmte in vivo [93] . In einer pharmakokinetischen Studie an Ratten wurde nach oraler Gabe von 35 mg/kg SFN eine Plasmakonzentration von 20 µM erreicht [96] , was auf eine gute Bioverfügbarkeit von SFN nach oraler Gabe schließen lässt. In einer klinischen Studie wurden nach oraler Gabe von 200 µmol 2 pmol/mg SFN im Brustgewebe nachgewiesen, was darauf hinwies, dass SFN auch am Wirkort verfügbar war [97] . Eine kumulative Konzentration von SFN im Dünndarm war ausreichend, um das Tumorwachstum im Dickdarmgewebe zu hemmen [98] . Ein Hinweis auf ein günstiges pharmakokinetisches Profil und eine gute orale Bioverfügbarkeit können eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von SFN als Antikrebsmittel spielen.

3.3.6 Toxizitätsstudien

Es ist sehr wichtig, das Toxizitätsprofil von SFN im Prozess der Entwicklung von SFN als Antikrebsmittel zu bewerten. Ein Anstieg der SOD-Spiegel zusammen mit einer Verringerung von Myeloperoxidase, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) im Serum wurde durch eine Vorbehandlung von SFN gefolgt von einer Darmischämie/Reperfusionsoperation beobachtet, die durchgeführt wurde, um eine Verletzung herbeizuführen [98]. Auf der anderen Seite eine Studie von Priya et al. zeigten erhöhte Plasmaspiegel von AST, ALT und Laktatdehydrogenase nach SFN-Behandlung (1,6 mg/Maus/Tag [64 mg/kg] für 14 Wochen) in einem Benzopyren-induzierten Lungenkrebsmodell [99]. Dosis und Behandlungsdauer waren jedoch in beiden Studien signifikant unterschiedlich. Derzeit gibt es keine schlüssigen Beweise für das Toxizitätsprofil von SFN.


Wirkung von Sulforaphan auf die Prävention von Prostatakrebs (ESCAPE)

Die Biologie von Prostatakrebs ist mit Veränderungen in Genen und Metaboliten im Prostatagewebe verbunden. Es gibt belastbare Beweise dafür, dass eine brokkolireiche Ernährung die Entwicklung von Prostatakrebs verhindern oder verzögern kann, indem sie diese Veränderungen beeinflusst. Dies ist wahrscheinlich auf eine natürliche Chemikalie zurückzuführen, die in diesem Gemüse gewonnen wird, die als Sulforaphan bekannt ist.

In dieser Studie möchten wir weitere Beweise dafür liefern, dass eine brokkolireiche Ernährung die Entwicklung von Prostatakrebs verhindern kann, und zu verstehen, wie dies passieren kann. Wir schlagen vor, eine Humaninterventionsstudie durchzuführen, um die Hypothese zu testen, dass eine brokkolireiche Ernährung den Stoffwechsel und die Genexpression im Prostatagewebe von Männern unter aktiver Überwachung so verändern kann, dass die Wahrscheinlichkeit des Auftretens und Fortschreitens aggressiver krebsartiger Klone verringert wird . Die für diese Studie rekrutierten Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip einer von drei Ernährungsgruppen zugeteilt, in denen sie eine Portion Brokkolisuppe mit einer anderen Konzentration an Sulforaphan pro Woche zu sich nehmen müssen. Dies wird ein Jahr lang Teil ihrer normalen Ernährung sein.

Blut-, Urin- und Prostatabiopsiegewebe werden vor und nach einer 12-monatigen Interventionsphase entnommen. Prostatabiopsien werden entweder durch transperineale Schablonenbiopsien gewonnen, eine Technik, die als beste klinische Praxis anerkannt wird, da sie eine bessere Probenentnahme der Prostata ermöglicht, oder durch transrektale ultraschallgeführte Biopsien, die derzeit der Standard für die Gewinnung von Biopsien ist.

Diese Studie wurde vom Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC) und der Prostata Cancer Foundation (PCF) finanziert.


Zustand oder Krankheit Intervention/Behandlung Phase
Prostatakrebs Nahrungsergänzungsmittel: Standard Brokkolisuppe Nahrungsergänzungsmittel: Beneforte Brokkolisuppe Nahrungsergänzungsmittel: Beneforte Extra Brokkolisuppe Unzutreffend

Die Studie ist eine randomisierte, doppelblinde diätetische Interventionsstudie. Die Studienpopulation besteht aus rauchenden und nichtrauchenden Männern im Alter zwischen 18 und 80 Jahren. Die für diese Studie rekrutierten Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip in eine von drei Ernährungsgruppen eingeteilt, in denen sie eine Portion Brokkolisuppe pro Woche mit einem unterschiedlichen Gehalt an Glucoraphanin (Sulforaphan-Vorstufe) als Teil ihrer normalen Ernährung für einen Tag zu sich nehmen müssen Jahr. Die drei Suppensorten enthalten (i) Standard-Brokkoli, (ii) mit Glucoraphanin angereicherten Brokkoli (Beneforte®) oder (iii)Beneforte extra. Beneforte und Beneforte extra Brokkoli werden speziell angebaut, um nach dem Verzehr einen hohen Sulforaphanspiegel zu liefern. Alle drei Brokkoli-Sorten haben das gleiche Aussehen und den gleichen Geschmack, was die Durchführung einer verblindeten menschlichen Interventionsstudie ermöglicht. Brokkolisuppen werden von einem Lebensmittelunternehmen hergestellt, das Suppen an die führenden Supermarkt-Einzelhändler im Vereinigten Königreich liefert. Um die gewohnheitsmäßige Ernährung der Teilnehmer zu beurteilen, werden sie gebeten, drei 7-Tage-Diättagebücher zu führen, eins vor der Intervention, nach 6 Monaten und ein weiteres eine Woche vor dem Ende der Intervention. Unter Berücksichtigung der Wirkung von Bewegung auf den gesamten Körperstoffwechsel erhalten wir auch Informationen über die körperliche Aktivität der Studienteilnehmer. Sie werden gebeten, zusammen mit dem Diättagebuch (d. h. vor Beginn der Studiendiät, dann nach 6 und 12 Monaten) einen validierten Fragebogen zur körperlichen Aktivität auszufüllen. Für jede der Brokkoli-Gruppen werden 26 Teilnehmer rekrutiert. Die Teilnehmer werden mit einem niedrigen oder mittleren Risiko für Prostatakrebs gekennzeichnet und werden einer aktiven Überwachung unterzogen. Eine Reihe von physiologischen Tests werden bei den Teilnehmern durchgeführt, bevor sie mit der diätetischen Intervention beginnen (Grundlinie) und nach Ablauf der 12 Monate der Intervention. Die Studie umfasst die Entnahme von Prostatabiopsien, Blut- und Urinproben zu Studienbeginn und nach einer 12-monatigen diätetischen Intervention. Prostatabiopsien werden nach Möglichkeit durch transperineale Schablonenbiopsie (TPB) oder durch eine standardmäßige transrektale Ultraschall-gesteuerte Biopsie (TRUS-Biopsie) gewonnen. TPB ist ein klinisches Verfahren, das unter Vollnarkose oder Regionalanästhesie durchgeführt wird und detailliertere Informationen über die Position, Menge und Aggressivität des Krebses in der Prostata liefert als andere Standardtechniken. Patienten, die sich keiner TPB unterziehen möchten, können jedoch alternativ die Standard-TRUS-Biopsie wählen.

Am Ende der Studie werden die Teilnehmer um ihre schriftliche Zustimmung gebeten, wenn sie die Diät für weitere 12 Monate fortsetzen möchten. Einwilligende Patienten müssen danach 12 Monate lang eine Portion Brokkolisuppe pro Woche essen. Wir werden die Teilnehmer nicht auffordern, zum Zweck der Studie zusätzliche Krankenhausbesuche zu besuchen oder zusätzliche biologische Proben abzugeben, stattdessen erfassen wir klinische Daten in Bezug auf ihre Nachsorge von Prostatakrebs.

Es wird erwartet, dass die Abbruchrate für diese Studie aufgrund des klinischen Fortschreitens von Prostatakrebs innerhalb des 12-monatigen Studienzeitraums etwa 25 % betragen wird. Im Falle einer klinischen Progression wird der Freiwillige die Intervention abbrechen, sich vom behandelnden Urologen beraten lassen und im Falle einer Prostatektomie gebeten werden, einen Teil seiner Prostata zu Forschungszwecken zu spenden.

Layouttabelle für Studieninformationen
Studientyp : Interventionell (Klinische Studie)
Tatsächliche Einschreibung: 61 Teilnehmer
Zuweisung: Zufällig
Interventionsmodell: Parallele Zuweisung
Maskierung: Doppel (Teilnehmer, Ermittler)
Hauptzweck: Verhütung
Offizieller Titel: Eine Humandiätetische Interventionsstudie zur Untersuchung der Wirkung von Sulforaphan auf das Abfangen von Prostatakrebs
Studienbeginn: August 2013
Tatsächliches primäres Abschlussdatum: Oktober 2016
Tatsächliches Studienabschlussdatum: 31. Oktober 2017

Ressourcen-Links der National Library of Medicine

Einige MNDs werden vererbt, aber die Ursachen der meisten MNDs sind nicht bekannt. Bei sporadischen oder nicht vererbten MNDs können umweltbedingte, toxische, virale und/oder genetische Faktoren eine Rolle bei der Entwicklung der Krankheit spielen.

Obwohl es verschiedene Arten von MNDs gibt, verursachen sie alle eine Muskelschwäche, die sich im Laufe der Zeit allmählich verschlimmert und zu einer Behinderung führt. In einigen Fällen sind diese Krankheiten tödlich. Einige der häufigsten MNDs sind:

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), auch klassische Motoneuronerkrankung genannt, betrifft sowohl die oberen als auch die unteren Motoneuronen. Es verursacht einen schnellen Verlust der Muskelkontrolle und schließlich eine Lähmung. Viele Ärzte verwenden den Begriff Motoneuronerkrankung und ALS synonym.

Frühe Symptome von ALS sind in der Regel Muskelschwäche oder Steifheit in einer Extremität oder in den Muskeln des Mundes oder Rachens (sogenannte Bulbarmuskeln). Nach und nach sind fast alle Muskeln unter freiwilliger Kontrolle betroffen, und der Einzelne verliert seine Kraft und die Fähigkeit zu sprechen, zu essen, sich zu bewegen und sogar zu atmen. Die meisten Menschen mit ALS sterben an Atemversagen, normalerweise innerhalb von 3 bis 5 Jahren nach Auftreten der Symptome. Etwa 10 Prozent der Menschen mit ALS überleben jedoch 10 oder mehr Jahre.

ALS tritt am häufigsten bei Menschen zwischen 40 und 60 Jahren auf, aber auch jüngere und ältere Menschen können die Krankheit entwickeln. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Die meisten Fälle von ALS (etwa 90 Prozent) gelten als sporadisch, und Familienmitglieder dieser Personen haben kein erhöhtes Risiko, die Krankheit zu entwickeln.

Etwa 10 Prozent der ALS-Fälle sind familiär, mit Mutationen in mehr als 15 krankheitsverursachenden Genen. Die meisten der entdeckten Genmutationen machen eine sehr kleine Anzahl von Fällen aus. Die häufigste familiäre Form der ALS bei Erwachsenen wird durch einen Defekt in einem Gen verursacht, das als „Chromosom 9 offener Leseraster 72&rdquo oder bekannt ist C9ORF72, die 25 bis 40 Prozent der familiären ALS in den Vereinigten Staaten ausmacht. Die Funktion dieses Gens ist noch unbekannt.

Etwa 10 bis 12 Prozent der familiären Fälle sind auf Mutationen im Gen zurückzuführen, das das Enzym Kupfer-Zink-Superoxid-Dismutase 1 (SOD1). Es gibt auch seltene Formen der familiären ALS mit juvenilem Beginn.

Progressive Bulbärparese (PBP), auch progressive Bulbäratrophie genannt, greift die unteren Motoneuronen an, die mit dem Hirnstamm verbunden sind. Der Hirnstamm (auch Bulbärregion genannt) steuert die Muskeln, die zum Schlucken, Sprechen, Kauen und anderen Funktionen benötigt werden.

Viele ALS-Experten betrachten PBP als das Spektrum der ALS, weil die Mehrheit der Personen, die mit dieser Form der Krankheit beginnen, schließlich eine weiter verbreitete MND entwickeln. Tatsächlich glauben viele Kliniker, dass PBP allein, ohne Anzeichen von Anomalien in den Armen oder Beinen, extrem selten ist.

Zu den Symptomen, die sich im Laufe der Zeit verschlimmern, gehören Probleme beim Kauen, Sprechen und Schlucken. Personen können auch eine Schwäche der Zunge und der Gesichtsmuskeln, Zuckungen und einen reduzierten Würgereflex haben. Sie können auch eine Schwäche in Armen oder Beinen verspüren, die jedoch weniger auffällig ist als andere Symptome.

Aufgrund von Schluckbeschwerden besteht die Gefahr, dass Personen ersticken und Nahrung und Speichel in die Lunge einatmen. Menschen können auch emotionale Veränderungen haben und zu unangemessenen Zeiten zu lachen oder zu weinen beginnen (sogenannter pseudobulbärer Affekt oder emotionale Labilität). Einige Symptome von Schlaganfall und Myasthenia gravis ähneln denen einer progressiven Bulbärparese und müssen vor der Diagnose ausgeschlossen werden.

Bei etwa einem Drittel der Menschen mit ALS beginnen die frühen Symptome mit den Bulbärmuskeln. Etwa 75 Prozent der Personen mit klassischer ALS zeigen schließlich Probleme beim Schlucken, Sprechen und Kauen.

Primäre Lateralsklerose (PLS) betrifft nur die oberen Motoneuronen, wodurch die Bewegungen in den Armen, Beinen und im Gesicht langsam und schwierig sind. Die Erkrankung betrifft oft zuerst die Beine, dann Rumpf, Arme und Hände und schließlich die Schluck-, Sprech- und Kaumuskulatur.

Die Beine und Arme werden steif, ungeschickt, langsam und schwach, was das Gehen oder das Ausführen von Aufgaben erschwert, die eine feine Handkoordination erfordern. Die Sprache kann verlangsamt und undeutlich werden. Einzelpersonen können Schwierigkeiten haben, das Gleichgewicht zu halten, was das Risiko von Stürzen erhöht. Betroffene Personen können auch emotionale Veränderungen erfahren und leicht erschreckt werden.

PLS tritt wie ALS am häufigsten in der Lebensmitte auf. Es ist bei Männern häufiger als bei Frauen. Die Ursache von PLS ist unbekannt.

PLS wird manchmal als eine Variante von ALS angesehen, schreitet jedoch viel langsamer als ALS voran und ist nicht tödlich. Ein erheblicher Anteil der Patienten mit PLS entwickelt eine Erkrankung der unteren Motoneuronen, was die Diagnose auf ALS ändert. Aus diesem Grund überwachen die meisten Neurologen eine Person mindestens 4 Jahre lang, bevor sie eine PLS-Diagnose stellen.

Progressive Muskelatrophie (PMA) ist eine seltene Krankheit, die durch eine langsame, aber fortschreitende Schädigung nur der unteren Motoneuronen gekennzeichnet ist. Es betrifft hauptsächlich Männer und normalerweise in einem jüngeren Alter als die meisten anderen MNDs im Erwachsenenalter. Schwäche wird typischerweise zuerst in den Händen gesehen und breitet sich dann in den Unterkörper aus, wo sie schwerwiegend sein kann. Andere Symptome können Muskelschwund (Schrumpfung), ungeschickte Handbewegungen, Zuckungen und Muskelkrämpfe sein. Die Rumpfmuskulatur und die Atmung können beeinträchtigt werden. Kälteexposition kann die Symptome verschlimmern. Eine Diagnose kann sich in einigen Fällen als langsam fortschreitende ALS herausstellen.

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine Erbkrankheit, die untere Motoneuronen betrifft. Es ist die häufigste genetische Ursache für die Säuglingssterblichkeit. Mängel in der SMN1 Gen führt zu einem Verlust des SMN-Proteins. Niedrige Spiegel des SMN-Proteins führen zu einer Verschlechterung der unteren Motoneuronen, was zu Muskelschwäche und Muskelschwund führt. Diese Schwäche ist in den proximalen Muskeln, die näher an der Körpermitte liegen (z. B. Rumpf, Oberschenkel und Arm), oft schlimmer als in weiter entfernten distalen Muskeln (z. B. Hände und Füße).

SMA wird in drei Haupttypen eingeteilt, basierend auf dem Alter des Auftretens, der Schwere und dem Fortschreiten der Symptome. Im Allgemeinen gilt: Je früher Symptome auftreten, desto größer ist der Einfluss auf die motorische Funktion. Alle drei Haupttypen werden durch Defekte in der SMN1 Gen.

  • SMA-Typ I, auch Werdnig-Hoffmann-Krankheit genannt, tritt bei einem Kind mit 6 Monaten auf. Zu den Symptomen können ein schlechter Muskeltonus, mangelnde Reflexe und motorische Entwicklung, Zucken, Zittern und Schwierigkeiten beim Schlucken, Kauen und Atmen gehören. Einige Kinder entwickeln auch Skoliose (Krümmung der Wirbelsäule) oder andere Skelettanomalien. Diese Kinder sitzen nie selbstständig und die meisten starben vor der Verfügbarkeit von Gentherapien im Alter von 1 Jahr.
  • SMA-Typ IIbeginnt normalerweise im Alter zwischen 6 und 18 Monaten zu erscheinen. Kinder können möglicherweise sitzen, aber nicht ohne Hilfe stehen oder gehen und haben möglicherweise Atembeschwerden.
  • SMA-Typ III (Kugelberg-Welander-Krankheit) tritt normalerweise im Alter zwischen 2 und 17 Jahren auf, mit Symptomen wie abnormalem Gang (z. Am häufigsten sind die unteren Gliedmaßen betroffen. Zu den Komplikationen zählen Skoliose und chronische Verkürzungen von Muskeln oder Sehnen um die Gelenke (Kontrakturen), die eine freie Beweglichkeit der Gelenke verhindern. Personen mit SMA Typ III können anfällig für Atemwegsinfektionen sein.

SMARD1, oder spinale Muskelatrophie mit Atemnot Typ 1, ist eine seltene, genetisch unterschiedliche Form der SMA. Die Störung wird durch Mutationen in der IGHMBP2 (Immunglobulinhelicase &mu-bindendes Protein 2) Gen. Die Symptome treten im Säuglingsalter im Alter zwischen 6 Wochen und 6 Monaten auf.Kinder mit SMARD1 können aufgrund einer Zwerchfelllähmung plötzlich nicht mehr atmen und können eine Schwäche der distalen Muskeln entwickeln.

Angeborene SMA mit Arthrogrypose ist eine seltene Erkrankung, die bei der Geburt auftritt. Zu den Symptomen gehören schwere Muskelkontrakturen, die dazu führen, dass Babys die betroffenen Gelenke nicht strecken oder beugen können. In den meisten Fällen sind sowohl Arme als auch Beine betroffen. Andere Symptome sind Skoliose, Brustdeformität, Atemprobleme, ungewöhnlich kleine Kiefer und hängende Augenlider.

Kennedy-Krankheit (spinale und bulbäre Muskelatrophie, bulbospinale Muskelatrophie, X-chromosomale spinale und bulbäre Muskelatrophie) ist eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die Männer betrifft. Sie wird durch Mutationen im Gen für den Androgenrezeptor verursacht. Töchter von Personen mit der Kennedy-Krankheit sind Träger und haben eine 50-prozentige Chance, dass ein Sohn von der Krankheit betroffen ist.

Der Beginn der Symptome variiert, aber am häufigsten wird die Krankheit zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr erstmals erkannt. Im Allgemeinen schreitet die Krankheit sehr langsam voran. Frühe Symptome können Zittern der ausgestreckten Hände, Muskelkrämpfe bei körperlicher Aktivität und Muskelzuckungen sein. Personen können auch eine Schwäche der Gesichts-, Kiefer- und Zungenmuskulatur haben, was zu Problemen beim Kauen, Schlucken und Sprechen führt.

Im Laufe der Zeit entwickeln Personen eine Schwäche in Armen und Beinen, die oft im Becken- oder Schulterbereich beginnt. Sie können auch Schmerzen und Taubheitsgefühl in den Händen und Füßen entwickeln. Menschen neigen jedoch dazu, die Gehfähigkeit bis in die späteren Stadien der Krankheit zu behalten, und viele haben eine normale Lebensdauer.

Post-Polio-Syndrom (PPS) kann Polio-Überlebende Jahrzehnte (etwa 30 bis 40 Jahre) nach der Genesung von der ursprünglichen Krankheit treffen, was zu großen Schäden an Motoneuronen führen kann. Zu den Symptomen gehören Müdigkeit, Muskel- und Gelenkschwäche und Schmerzen, die sich mit der Zeit langsam verschlimmern, Muskelschwund und -zuckungen sowie eine verminderte Kältetoleranz. Diese Symptome treten am häufigsten bei Muskelgruppen auf, die von der anfänglichen Polio-Erkrankung betroffen sind. Andere Symptome sind Schwierigkeiten beim Atmen, Schlucken oder Schlafen.

Ältere Menschen und diejenigen Personen, die am stärksten von der früheren Krankheit betroffen sind, haben eher Symptome. Bei einigen Personen treten nur geringfügige Symptome auf, während andere eine Muskelatrophie entwickeln, die mit ALS verwechselt werden kann. PPS ist normalerweise nicht lebensbedrohlich. Ärzte schätzen, dass 25 bis 50 Prozent der Polio-Überlebenden im Allgemeinen PPS entwickeln.

Ateminsuffizienz, ein Zustand, bei dem die Lunge Sauerstoff nicht richtig aufnehmen oder Kohlendioxid ausscheiden kann, ist ein Merkmal der meisten MNDs. Zu den Symptomen können Atemnot, Kurzatmigkeit im Liegen, wiederkehrende Infektionen der Brust, Schlafstörungen, Konzentrations- und/oder Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, morgendliche Kopfschmerzen und Müdigkeit gehören.


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Wenn Sie ärztlichen Rat benötigen, können Sie nach Ärzten oder anderen Angehörigen der Gesundheitsberufe suchen, die Erfahrung mit dieser Krankheit haben. Sie können diese Spezialisten durch Interessenvertretungen, klinische Studien oder Artikel in medizinischen Fachzeitschriften finden. Vielleicht möchten Sie auch eine Universität oder ein medizinisches Zentrum in Ihrer Nähe kontaktieren, da diese Zentren in der Regel komplexere Fälle behandeln und über die neuesten Technologien und Behandlungen verfügen.

Wenn Sie keinen Spezialisten in Ihrer Nähe finden, wenden Sie sich an nationale oder internationale Spezialisten. Sie können Sie möglicherweise durch Konferenzen oder Forschungsbemühungen an jemanden verweisen, den sie kennen. Einige Spezialisten sind möglicherweise bereit, Sie oder Ihre lokalen Ärzte telefonisch oder per E-Mail zu konsultieren, wenn Sie nicht zur Behandlung zu ihnen reisen können.

Weitere Tipps finden Sie in unserem Leitfaden So finden Sie einen Spezialisten für Krankheiten. Wir empfehlen Ihnen auch, den Rest dieser Seite zu durchsuchen, um Ressourcen zu finden, die Ihnen bei der Suche nach Spezialisten helfen können.

Ressourcen für das Gesundheitswesen

  • Um einen auf Genetik spezialisierten Arzt zu finden, können Sie Ihren Arzt um eine Überweisung bitten oder selbst nach einer suchen. Online-Verzeichnisse werden vom American College of Medical Genetics und der National Society of Genetic Counselors bereitgestellt. Wenn Sie zusätzliche Hilfe benötigen, wenden Sie sich an einen GARD-Informationsspezialisten. Sie können auch mehr über genetische Beratungen von MedlinePlus Genetics erfahren.

Ergebnisse

Patientenmerkmale

Zehn Hunde erfüllten die Einschlusskriterien und schlossen die Studie erfolgreich ab. Zu den vertretenen Hunderassen gehörten Labrador (n = 5), Goldendoodle (n = 3), Australian Shepherd (n = 1) und gemischt (n = 1). Das mediane Patientenalter betrug 6,6 Jahre (Spanne: 1,1–11,0) und das mediane Patientengewicht betrug 28,3 kg (Spanne: 20,2–35,4). Alle Hunde wurden mit handelsüblichem Trockenfutter gefüttert und erhielten keine Medikamente außer Glucosamin- und Chondroitin-Ergänzungen.

Alle Hunde erhielten eine Brokkolisprossen-Ergänzung (BroccoMax™) und schlossen in den folgenden 48 Stunden erfolgreich Blut- und Urinproben ab. Während des 48-stündigen Studienzeitraums wurden von Hundebesitzern oder Klinikern keine der Brokkolisprossenergänzung zugeschriebenen UE festgestellt. Bei einem Hund wurde jedoch 72 Stunden nach der Dosierung des Brokkolisprossen-Ergänzungsmittels (BroccoMax™) Erbrechen Grad II festgestellt. Dieses AE war auf die Aufnahme von Fremdkörpern zurückzuführen.

Sulforaphan-Metaboliten wurden in Plasma- und Urinproben nach Einnahme von Brokkolisprossen-Ergänzungsmitteln nachgewiesen

Sulforaphan-Metaboliten wurden in Plasmaproben bei 9 von 10 Hunden nach dem Verzehr von Brokkolisprossen-Ergänzungsmitteln (BroccoMax™) nachgewiesen. Die Gesamtspiegel der SFN-Metaboliten im Plasma erreichten 4 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt und wurden 24 Stunden nach der Einnahme beseitigt ( 1a ). SFN-GSH war der im Plasma nachgewiesene Hauptmetabolit von SFN (Abb. 1b und Tabelle 1). In Urinproben wurden SFN-Metaboliten bei allen 10 Hunden nach Einnahme von Brokkolisprossen-Ergänzungsmitteln nachgewiesen. Die SFN-Metaboliten im Urin erreichten 4 Stunden nach Einnahme ihren Höhepunkt und blieben 24 und 48 Stunden nach Einnahme der Nahrungsergänzung nachweisbar (Abb. 2a). Ein Hund, der keine nachweisbaren SFN-Metaboliten im Plasma aufwies, wies nachweisbare SFN-Metaboliten im Urin auf, aber die maximalen Harnmetaboliten wurden bis 24 Stunden verzögert. Sulforaphan und SFN-Cys waren die beiden wichtigsten SFN-Metaboliten, die in Urinproben nachgewiesen wurden (Abb. 2b und Tabelle 2).

Mittelwert der Plasma-SFN-Metaboliten (SE)
1 Stunde 2 Stunden 4 Stunden 8 Stunden
SFN ND ND 0,004 (0,003)a ein P < 0,05 verglichen mit 0 h Grundlinie.
ND
SFN-CG ND ND 0,019 (0,007)a ein P < 0,05 verglichen mit 0 h Grundlinie.
0.011 (0.006)
SFN-Cys ND ND 0.011 (0.007) 0.006 (0.006)
SFN-GSH 0.003 (0.003) 0.038 (0.024) 0,095 (0,019)a ein P < 0,05 verglichen mit 0 h Grundlinie.
0,062 (0,014)a ein P < 0,05 im Vergleich zu 0 h Grundlinie.
SFN-NAC ND ND ND ND
  • Die Plasmakonzentrationen von SFN-Metaboliten werden in mikromolar (μmol/L) Konzentrationen.
  • ND, nicht erkannt.
  • einP < 0,05 verglichen mit 0 h Grundlinie.

Mittelwert der SFN-Metaboliten im Urin (SE)
4 Stunden 24 Stunden 48 Stunden
SFN 0,294 (0,087)a ein P < 0,05 im Vergleich zu 0 h Grundlinie.
0.083 (0.001) 0.008 (0.001)
SFN-CG ND ND ND
SFN-Cys 0,216 (0,072)a ein P < 0,05 verglichen mit 0 h Grundlinie.
0.121 (0.035) 0.010 (0.002)
SFN-GSH 0,004 (0,001)a ein P < 0,05 im Vergleich zu 0 h Grundlinie.
ND ND
SFN-NAC 0,007 (0,002)a ein P < 0,05 verglichen mit 0 h Grundlinie.
ND ND
  • Die Konzentrationen von SFN-Metaboliten im Urin sind mikromolar (μmol/L) Konzentrationen des SFN-Metaboliten im Urin/millimolare (mmol/L) Konzentrationen von Kreatinin im Urin.
  • ND: nicht erkannt.
  • einP < 0,05 verglichen mit 0 h Grundlinie.

Histon-Deacetylase-Aktivität

Die Histon-Deacetylase-Aktivität wurde in PBMC 0, 1, 2 und 24 h nach Einnahme der SFN-Ergänzung bestimmt (Fig. 3). Ein Trend zur Abnahme der HDAC-Aktivität wurde 1 h nach der Einnahme beobachtet (11,3% Abnahme gegenüber dem Ausgangswert) und eine signifikante Abnahme wurde 24 h nach der Einnahme beobachtet (24,4% Abnahme gegenüber dem Ausgangswert). Ein Hund wurde aufgrund einer Hämolyse in der PBMC-Probe von der Analyse ausgeschlossen.


Sulforaphan schützt vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch Nrf2-Aktivierung

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) verursachen einen beispiellosen Anteil der weltweiten Krankheitslast und werden auch in naher Zukunft die Haupttodesursache bleiben. Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von Herzerkrankungen. Mehrere Studien haben die entscheidende Rolle der Überproduktion von reaktiven Sauerstoff- oder Stickstoffspezies bei der Pathogenese ischämischer Myokardschäden und der daraus resultierenden kardialen Dysfunktion hervorgehoben. Isothiocyanate (ITC) sind schwefelhaltige Verbindungen, die unter Kreuzblütlern weit verbreitet sind. Sulforaphan (SFN) ist ein ITC, von dem nachgewiesen wird, dass es krebshemmende Wirkungen besitzt in vivo und epidemiologische Studien. Jüngste Daten haben gezeigt, dass die positiven Wirkungen von SFN bei CVD auf seine antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften zurückzuführen sind. SFN aktiviert den NF-E2-verwandten Faktor 2 (Nrf2), einen grundlegenden Leucin-Zipper-Transkriptionsfaktor, der als Abwehrmechanismus gegen oxidativen Stress und elektrophile Giftstoffe dient, indem er mehr als hundert zytoprotektive Proteine ​​induziert, darunter Antioxidantien und Phase-II-Entgiftungsenzyme. Dieser Review fasst die Erkenntnisse aus klinischen Studien und Tierversuchen zu den potenziellen Mechanismen zusammen, durch die SFN die Nrf2-Aktivierung moduliert und vor CVD schützt.

1. Einleitung

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind eine Klasse von Krankheiten, die das Herz oder die Blutgefäße betreffen, wie z. B. ischämische Herzkrankheit, hypertensive Herzkrankheit und periphere arterielle Verschlusskrankheit. Im Allgemeinen ist CVD mit Bluthochdruck, Arteriosklerose, Fettleibigkeit oder Diabetes verbunden [1]. CVD ist ein beispielloser Anteil der weltweiten Krankheitslast und wird auch in naher Zukunft die Hauptsterblichkeitsursache bleiben [2]. Obwohl unser Verständnis der Pathobiologie und Behandlung von Arteriosklerose und CVD in den letzten 100 Jahren erheblich weiterentwickelt wurde und sich die Therapien ständig weiterentwickeln, ist das globale Problem bei der Linderung der enormen Belastung durch CVD komplex und mehrdimensional [3]. CVD ist jetzt in Entwicklungsländern immer häufiger anzutreffen, da der zunehmende Wohlstand der Industriegesellschaften zu reichlich kalorienreicher Nahrung, Zugang zu arbeitssparenden Geräten, die körperliche Aktivität reduzieren, und einer leichten Verfügbarkeit von Tabakprodukten führt. Traditionelle Kulturen, die auf dem Verzehr von Getreide, Obst und Gemüse sowie auf starker körperlicher Aktivität und einem weniger stressigen Leben basieren, werden durch intensivere urbane Kulturen ersetzt [4]. CVD ist auch der größte Killer in der westlichen Welt, trotz erheblicher Fortschritte im Verständnis der relevanten molekularen Mechanismen [5]. Es liegt im öffentlichen Interesse, wirksame Ansätze zur Verringerung der Auswirkungen von CVD sowohl in entwickelten als auch in Entwicklungsregionen zu finden [6]. Oxidativer Stress spielt eine große Rolle in der Pathophysiologie von Herzerkrankungen [7]. Es wird angenommen, dass ein hoher oxidativer Stress, der aus einer erhöhten kardialen Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) resultiert, zu kontraktiler und endothelialer Dysfunktion, Myozytenapoptose und -nekrose und extrazellulärem Matrixumbau im Herzen beiträgt [8]. Es gibt zwei Arten von kleinmolekularen Antioxidantien, die am zellulären Schutz gegen oxidative und elektrophile Toxizitäten beteiligt sind direkte Antioxidantien sind redoxaktiv und kurzlebig, erfordern eine Auffüllung oder Regeneration und können auch prooxidative Wirkungen hervorrufen, während indirekte Antioxidantien redoxaktiv sein können oder nicht. aktiv sind, nicht konsumiert werden, lange Halbwertszeiten haben und wahrscheinlich keine prooxidativen Wirkungen hervorrufen [9]. Daher konzentriert sich die aktuelle Forschung auf die Charakterisierung und Validierung von gesundheitsfördernden funktionellen Lebensmitteln, die gezielt auf die endogene antioxidative Abwehr abzielen. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass der Verzehr von Kreuzblütlergemüse mit einem verringerten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen korreliert. Da Brokkoli ein Kreuzblütlergemüse ist und Isothiocyanate (ITC) enthält, die das redoxregulierte kardioprotektive Protein Thioredoxin (Trx) produzieren können, wurde vermutet, dass der Verzehr von Brokkoli für das Herz von Vorteil sein könnte [10]. Sulforaphan (SFN) ist mit Abstand das am besten untersuchte und am besten charakterisierte ITC [11].

2. Strukturelle Merkmale und biologische Aktivität von SFN

SFN [1-Isothiocyanat-(4R)-(methylsulfinyl)butan] [12] ist das Hydrolyseprodukt von Glucoraphanin (Grn), dem Hauptglucosinolat (GLS) in Brokkoli [13, 14]. GLS (β-Thioglucose-N-hydroxysulfate) sind zusammen mit SFN relativ stabile biosynthetische Vorstufen [15]. GLS existiert in Verbindung mit dem Myrosinase-Enzym, ist jedoch strukturell davon getrennt (β-Thioglucosid-Glucohydrolase) wird diese bei einer Pflanzenzellschädigung (z. B. durch Kauen) freigesetzt und spaltet GLS, um SFN, Sulfat und Glukose zu produzieren [16, 17] (Abbildung 1). Ahn et al. [18] zeigten, dass 24 synthetische Sulfoxythiocarbamat-Analoga die wichtigen strukturellen Merkmale von SFN-Analoga beibehielten, was die Wirksamkeit für die Phase-II-Enzym-Induktion in einer Reihe von Zelllinien demonstrierte. Um Chemikalien zu eliminieren, verstoffwechseln Enzyme zunächst die Verbindungen (Phase-I-Reaktion) und entgiften dann Elektrophile und Oxidationsmittel (Phase-II-Reaktion). Eine Gruppe heterogener Enzyme führt die Phase-II-Reaktionen durch, darunter Glutathion-S-Transferase (GST), Epoxid-Hydrolase, UDP-Glucuronosyltransferase und Sulfotransferase sowie NAD(P)H: Chinon-Oxidoreduktase 1 (NQO1). Die antioxidativen Systeme von Phase-II-Reaktionen können ROS direkt entgiften [19, 20]. GST katalysiert die Konjugation von Glutathion (GSH) mit elektrophilen Verbindungen, macht sie wasserlöslich und erleichtert ihre Entfernung aus dem Körper. Es ist bekannt, dass ITC-GSH-Konjugate nach extrazellulär exportiert werden. Diese kontinuierliche Konjugation und der Efflux des Konjugats können dazu führen, dass der intrazelluläre GSH-Spiegel abfällt. ITC kann auch GST-Scavenge-ROS induzieren [21]. Shibataet al. untersuchten die Wirkung von Sulfhydrylmolekülen auf zelluläre Reaktionen, die durch 6-Methylsulfinylhexylisothiocyanat (6-HITC), einem aus Brokkoli isolierten SFN-Analogon, induziert wurden. Eine signifikante Induktion der Häm-Oxygenase-1 (HO-1) wurde beobachtet, wenn Zellen mit 6-HITC behandelt wurden, sogar in Gegenwart von GSH [22]. Es wurde auch gezeigt, dass der Hauptwirkungsmechanismus von SFN die Regulation des nuklearen Faktors Erythroid-derived 2- (NF-E2)-related factor 2- (Nrf2-) antioxidativen Reaktionselement (ARE)-Weg beinhaltet, der wiederum die Expression von hochreguliert eine Reihe von antioxidativen Enzymen, einschließlich HO-1, NQO1, GST, γ-Glutamylcysteinligase (GCL) und Glutathionreduktase (GR) [23]. Daher gilt SFN als indirektes Antioxidans und als hochwirksamer Induktor von zytoprotektiven Enzymen der Phase II. Die daraus resultierende Entgiftung von Elektrophilen und Oxidationsmitteln kann vor Karzinogenen, oxidativem Stress und Entzündungen schützen.

3. Nrf2-Signalweg und antioxidativer Mechanismus

3.1. Nrf2-Kelch-like Chicken Erythroid-derived Cap „n“ Collar Homology (ECH) Faktor-assoziiertes Protein 1- (Keap1) ARE-Signalweg

Nrf2, das zur Cap-„n“-Kragen-Familie der basischen Region-Leucin-Zipper (bZIP)-Transkriptionsfaktoren gehört, spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation der basalen und induzierbaren Expression von Genen, die zytoprotektive Phase-II-Enzyme codieren. Nrf2 hat sechs hochkonservierte Proteinregionen, die als Nrf2-ECH-Domänen bezeichnet werden, Neh1 bis Neh6. An seinem C-Terminus besitzt Nrf2 eine bZIP-Struktur, die eine Dimerisierung mit kleinen Proteinen des muskuloaponeurotischen Fibrosarkomvirus (Maf) und zur Bindung an das ARE ermöglicht. An seinem N-Terminus hat Nrf2 eine Neh2-Domäne (Aminosäurereste 1–95), die zwischen den Spezies hoch konserviert ist [24]. Neh3–5 enthält Reste, die für die Transkriptionsaktivität von Nrf2 wichtig sind. Neh6 fungiert als Degron und vermittelt den Abbau von Nrf2 im Kern [25]. In Abwesenheit von oxidativem Stress wird die Aktivität des Nrf2-Signalwegs durch die Sequestrierung und den Abbau von Nrf2 im Zytoplasma unterdrückt. Bei oxidativem Stress verlagert sich Nrf2 jedoch in den Zellkern.

Keap1 ist ein Cystein-reicher negativer Regulator von Nrf2. McMahonet al. berichteten, dass Keap1 den gesamten zellulären Spiegel des Nrf2-Proteins in der nicht transformierten Rattenleberzelllinie RL34 kontrollierte. In Abwesenheit von oxidativem Stress interagiert Nrf2 mit Keap1 und induziert einen schnelleren proteasomalen Abbau als bei Vorhandensein von oxidativem Stress. Keap1 reguliert die Nrf2-Funktion negativ, indem es seine subzelluläre Position kontrolliert. Insbesondere sequestriert Keap1 das bZIP-Protein von Nrf2 im Zytoplasma, was zu einer geringen Expression von ARE-gesteuerten Genen führt. Während des oxidativen Stresses wird ein Signal, das eine Phosphorylierung und/oder Redoxmodifikation beinhaltet, auf den Keap1-Nrf2-Komplex übertragen, was zu seiner Zerstörung führt, was die Kerntranslokation von Nrf2 erleichtert [26].

Das Keap1-Protein besteht aus unterschiedlichen strukturellen Domänen, einschließlich der N-terminalen Broad-Komplex-, Tramtrack- und Bric-a-Brac (BTB)-Domänen, der zentralen Zwischenregion (IVR), der Doppel-Glycin-Wiederholungsdomäne (DGR), in der die Nrf2-Bindung stattfindet, und die C-terminale Region [27]. Innerhalb von Keap1 wurden drei wichtige Cysteinreste identifiziert: C151 innerhalb der BTB-Domäne und C273 und C288 innerhalb der IVR. C273 und C288 koordinieren ein Zinkion und sind entscheidend für die Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität, die Keap1 für die Assoziation mit Nrf2 benötigt. Es wird angenommen, dass die oxidative Modifikation dieser beiden Cysteinreste das Zinkion freisetzt und folglich die Nrf2-Ubiquitinierung aufgehoben wird [28].

Keap1-Nrf2-Interaktionen werden über die "Hinge"-Stelle des ETGE-Motivs mit hoher Affinität innerhalb der Neh2-Domäne von Nrf2 und die "Latch"-Stelle des DLG-Motivs mit niedrigerer Affinität vermittelt. Unter normalen zellulären Bedingungen interagiert Nrf2 zuerst mit dem Keap1-Dimer über das ETGE-Gelenk und anschließend mit dem Cullin-3- (Cul3) Ringbox 1 (Rbx1)-Komplex über das DLG-Latch-Motiv, was zur Ubiquitinierung und zum Abbau von Nrf2 führt. Während des zellulären Stresses oder der pharmakologischen Induktion können das Scharnier und der Riegel von Nrf2 durch Veränderungen der Keap1-Homodimer-Bildung gestört werden [49] (Abbildung 2). Die verfügbaren Beweise deuten darauf hin, dass Nrf2-Aktivatoren (wie SFN) die Nrf2-Ubiquitinierung blockieren können, indem sie die Keap1-Konformation ändern, indem sie mit den Thiolgruppen spezifischer Cysteinreste in Keap1 interagieren [49].

Das ARE ist ein cis-wirkende Enhancer-Sequenz, auch als Electrophile Response Element (EpRE) bezeichnet, mit einer Kernnukleotidsequenz von 5'-RTGACNNNGC-3' reguliert dieses Element die basale und induzierbare Expression von mehr als 200 Genen [50]. Die transkriptionelle Aktivierung von ARE-vermittelten Genen erfordert Nrf2-Heterodimerisierung mit anderen bZIP-Proteinen, einschließlich Jun-(c-Jun, Jun-D und Jun-B) und kleinen Maf-(MafG, MafK und MafF)-Proteinen. Darüber hinaus enthält das Nrf2-Gen zwei ARE-ähnliche Promotorsequenzen, was darauf hinweist, dass die Nrf2-Autoregulation die ARE-vermittelte Genexpression aufrechterhalten könnte [51]. Darüber hinaus können ARE-Induktoren Keap1 inaktivieren, indem sie eine Konformationsumlagerung dieses Proteins induzieren, was die Nrf2-Kerntranslokation und die weitere Aktivierung der ARE-vermittelten Transkription von Schutzgenen in Verbindung mit bZIP-Proteinen erleichtert.

3.2. Nrf2 Antioxidans-Mechanismus

Nrf2 spielt eine entscheidende Rolle bei der Koordination der antioxidativen Reaktion und der Aufrechterhaltung der Redoxhomöostase. Die Nrf2-Expression wird normalerweise unterdrückt, wird jedoch unter Bedingungen von oxidativem Stress auffallend induziert. Liet al. lieferten eine mechanistische Erklärung für die translationale Kontrolle von Nrf2 durch oxidativen Stress [52].Innerhalb der 5'-untranslatierten Region der humanen Nrf2-mRNA wurde eine interne Ribosomal-Entry-Site (IRES) identifiziert. Das Nrf2-IRES enthält eine hochkonservierte 18S rRNA-Bindungsstelle, die für die interne Initiation erforderlich ist. Dieses Nrf2-IRES enthält auch ein haarnadelförmig strukturiertes inhibitorisches Element, das sich stromaufwärts der rRNA-Bindungsstelle befindet. Die Deletion dieses inhibitorischen Elements verbesserte die Translation bemerkenswert. Bezeichnenderweise stimulierte die Behandlung von Zellen mit Wasserstoffperoxid und SFN die IRES-vermittelte Nrf2-Translation weiter [52]. Thimmulappa et al. klärten auch einen anderen Mechanismus auf, der der translationalen Kontrolle von Nrf2 zugrunde liegt, indem sie die Transkriptionsprofile von Dünndarm von Wildtyp (Nrf2 +/+ ) und Knock-out (Nrf2 –/– ) Mäusen verglichen, die oral mit Vehikel oder SFN (9 .) behandelt wurden μM/Tag) für 1 Woche. Diese Studie identifizierte zahlreiche Gene, die durch Nrf2 reguliert werden, darunter zuvor berichtete Nrf2-regulierte Gene (NQO1, GST, UDP-Glucuronosyltransferasen und Epoxidhydrolase) und eine Reihe von Genen, von denen zuvor nicht bekannt war, dass sie durch Nrf2 reguliert werden [53]. Darüber hinaus haben Nioi et al. charakterisierten die NQO1 5'-upstream-Region in murinen Nrf2 +/+ und Nrf2 −/− embryonalen Fibroblasten und zeigten, dass Nrf2 sowohl für die konstitutive Expression von NQO1 als auch für seine Induktion durch SFN essentiell ist. Elektrophoretische Mobility-Shift- und Chromatin-Immunpräzipitations-Assays zeigten, dass niedrige Spiegel von Nrf2 nach Exposition gegenüber SFN konstitutiv mit dem NQO1-ARE assoziiert waren, wesentlich größere Mengen von Nrf2 wurden als Heterodimer mit dem kleinen Maf-Protein an das ARE rekrutiert [54]. Diese Ergebnisse zeigten die Schlüsselrolle von Nrf2 bei der Vermittlung von Entgiftungs- und/oder antioxidativen Wirkungen, wodurch die Zellen vor genotoxischen Schäden geschützt werden.

3.3. Nrf2 nukleare Lokalisierung

Nrf2 ist der wichtigste Transkriptionsfaktor, der die antioxidative Reaktion reguliert, und sein Wirkort befindet sich im Zellkern. Liet al. identifizierten ein Kernlokalisationssignal (NLS) innerhalb der basischen Region von Nrf2 und ein Kernexportsignal (NES) innerhalb der bZIP-Domäne [55]. Sie charakterisierten auch ein neues funktionelles NES innerhalb der Transaktivierungsdomäne (TA) von Nrf2. Eine Vielzahl von Oxidationsmitteln, einschließlich SFN, induzierte effektiv die nukleäre Translokation eines grün fluoreszierenden Protein-markierten Nrf2-Segments. Die Entdeckung multipler NLS/NES-Motive in Nrf2 und die Redoxsensitivität von NESTA implizieren, dass Nrf2 oxidative Signale in den Zellkern weiterleiten und somit die antioxidative Gentranskription initiieren kann [55]. Nrf2 ist dafür bekannt, die Transkription vieler zytoprotektiver Gene zu fördern und ist ein wichtiges Wirkstoffziel für die Prävention von Krebs und anderen Krankheiten. Liet al. zeigten, dass die Aktivierung von Nrf2 durch prototypische chemische Aktivatoren, einschließlich SFN, ausschließlich durch die Hemmung seiner Ubiquitinierung vermittelt wurde, eine solche Hemmung jedoch überwiegend im Zellkern erfolgte [56]. Pickering et al. bewiesen ferner, dass eine Erhöhung der zellulären Kapazität zum Abbau oxidierter Proteine ​​erhöhte zelluläre Spiegel von Nrf2, eine Translokation von Nrf2 aus dem Zytoplasma in den Zellkern und eine maximale Steigerung der proteolytischen Kapazität erfordert [57].

Wir haben zuvor Immunfluoreszenz-Färbung eingesetzt, um die SFN-stimulierte nukleäre Translokation von Nrf2 bei diabetischer Kardiomyopathie (DCM) zu identifizieren, was zu einer Hochregulierung der Expression von Nrf2 und seiner nachgelagerten Gene führte [47]. Es wurde oft vorgeschlagen, dass exogene chemische Aktivatoren von Nrf2 die Ubiquitinierung und den Abbau von Nrf2 hemmen und dadurch seine nukleäre Translokation erhöhen [56]. Diese Ergebnisse lieferten signifikante neue Einblicke in die Nrf2-Aktivierung. Andererseits können der oxidative Stress oder Antioxidantien auch die Expression intrazellulärer Kinasen wie der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK), der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) und der Proteinkinase C (PKC) induzieren, diese Kinasen phosphorylieren Nrf2, um p-Nrf2 zu produzieren, was den nuklear-zytoplasmatischen Transport von Nrf2 beeinflusst oder die Nrf2-Proteinstabilität moduliert [58]. Daher ist die Fähigkeit, sich an akuten oxidativen Stress anzupassen, indem der zytoplasmatische Abbau von Nrf2 unterbrochen und seine nukleäre Translokation gefördert wird, ein wichtiger Bestandteil zellulärer Abwehrmechanismen.

Zusammenfassend bindet die Nrf2-Neh2-Domäne an die Region zwischen den BTB- und DGR-Kelch-Repeatdomänen von Aktin-gebundenem Keap1. Die Exposition von Zellen gegenüber ARE-Induktoren führt zur Dissoziation von Nrf2 von Keap1 und erleichtert die Translokation von Nrf2 in den Zellkern, wo es mit einem kleinen Maf-Protein heterodimerisiert und an ARE bindet, was zur transkriptionellen Aktivierung von Zielgenen führt [59]. Daher stellt der Keap1-Nrf2-ARE-Weg einen der wichtigsten zellulären Abwehrmechanismen gegen oxidativen Stress und xenobiotische Schäden dar. Die transkriptionelle Aktivierung der ARE-regulierten Phase-II-Entgiftungs- und Antioxidansgene durch Nrf2 wird als der Hauptmechanismus angesehen, der an der antioxidativen Wirkung von SFN beteiligt ist.

4. SFN-vermittelte Aktivierung von Nrf2-Signaltransduktionswegen

4.1. Direkte Auswirkungen von SFN auf Nrf2 über verwandte Signalwege

Da SFN aufgrund der Hemmung des proteasomalen Abbaus des bZIP-Proteins die Akkumulation von Nrf2 induziert [26], hat es Interesse für die Förderung der menschlichen Gesundheit und des menschlichen Wohlbefindens geweckt [12]. SFN ist ein Elektrophil, das mit Proteinthiolen reagieren kann, um Thionoacyl-Addukte zu bilden. Es wird angenommen, dass dies die kritischen Keap1-Cysteinreste beeinflusst und die Polyubiquitinierung und den Abbau von Nrf2 blockiert, was zur Nrf2-Keap1-ARE-Signalgebung und zur Translokation von Nrf2 in den Zellkern führt. Unsere Forschungsgruppe fand auch heraus, dass SFN signifikant höhere Nrf2-Expressionsniveaus in den Herzzellkernen induzierte [47].

4.2. Indirekte Effekte von SFN auf Nrf2 über verwandte Signalwege

Der Nrf2-Keap1-ARE-Signalweg kann durch mehrere Upstream-Kinasen moduliert werden, darunter MAPK, PI3K und PKC [60]. SFN kann die Aktivität einer Vielzahl von intrazellulären Kinasen, die Nrf2 phosphorylieren, um p-Nrf2 zu produzieren, beeinflussen, den nuklear-zytoplasmatischen Transport von Nrf2 verändern oder die Nrf2-Proteinstabilität modulieren [59, 60]. Frühere Studien haben berichtet, dass die Nrf2-Aktivierung durch die Phosphorylierung von Nrf2-Serin 40 verstärkt wird [15]. Leonciniet al. verwendeten kultivierte Ratten-Kardiomyozyten, um die Signalwege zu analysieren, die an der schützenden Wirkung von SFN beteiligt sind. Diese Studie untersuchte die Fähigkeit von SFN, Proteinkinase B (AKT) und extrazelluläre signalregulierte Signalwege der Kinasen 1 und 2 zu aktivieren. Unter Verwendung spezifischer Inhibitoren zeigte diese Studie, dass der PI3K/AKT-Signalweg den Einfluss von SFN auf die Expression und Aktivität von GR, GST, Trx-Reduktase und NQO1 vermittelt (analysiert durch Western Blot bzw. spektrophotometrischer Assay). Diese Effekte modulierten die Nrf2-Bindung und Phosphorylierung, was zu einer zytoprotektiven Wirkung gegen oxidative Schäden führt [61] (Abbildung 3).

4.3. Langfristige SFN-vermittelte Effekte

Obwohl absorbiertes SFN innerhalb weniger Stunden aus dem Körper ausgeschieden wird, zeigten einige Ergebnisse, dass die Einnahme von Brokkoli oder SFN einen langfristigen Schutz vor Schäden durch freie Radikale bewirkte. Um die Ursache dieses Phänomens zu erforschen, haben Bergström et al. untersuchten die Kinetik der SFN-induzierten Nrf2-Antwort in Astrozyten, einem Zelltyp, von dem bekannt ist, dass er stark an der Abwehr von oxidativem Stress im Gehirn beteiligt ist [62]. Die Ergebnisse dieser Analyse zeigten, dass 4 h SFN-Exposition Nrf2-abhängige Erhöhungen der NQO1- und HO-1-mRNAs induzierte, die 24 h anhielten und die Spiegel der entsprechenden Proteine ​​über 48 h erhöht blieben. Darüber hinaus waren die Peroxid-clearing-Aktivität und der Glutathionspiegel für mehr als 20 h erhöht, was zu einer erhöhten Resistenz gegen Superoxid-induzierte Zellschädigungen führte [62]. In kultivierten neonatalen Kardiomyozyten von Ratten haben Angeloni et al. zeigten auch, dass SFN eine langfristige Abnahme der intrazellulären ROS-Produktion, eine erhöhte Zelllebensfähigkeit und eine verringerte DNA-Fragmentierung induzierte, begleitet von der Induktion von Antioxidantien und Phase-II-Enzymen [63]. Unsere Forschungsgruppe hat gezeigt, dass diabetische Mäuse, die drei Monate mit SFN behandelt wurden, eine reduzierte Inzidenz von DCM am Ende der Behandlung (3 Monate) und auch nach 6 Monaten zeigten [47]. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine kurzfristige Stimulation des Nrf2-Signalwegs durch SFN zu einer langfristigen Erhöhung der endogenen antioxidativen Wirkung führt.

Zusammenfassend zeigen diese Berichte, dass SFN die Phase-II-Enzymexpression entweder über direkte oder indirekte Aktivierung des Nrf2-Keap1-ARE-Signalwegs induzieren kann, was für unser Verständnis der Mechanismen, die den Auswirkungen von SFN auf die Nrf2-Aktivität zugrunde liegen, sehr wichtig ist.

5. SFN-vermittelter Schutz vor Bluthochdruck

Die Prävalenz der Hypertonie nimmt mit dem Alter deutlich zu. Es ist eine der Hauptursachen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, und die Prävention von Bluthochdruck kann eine entscheidende Rolle beim Protest gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielen. Oxidativer Stress, der durch eine verminderte Produktion von Stickstoffmonoxid und/oder eine erhöhte Produktion von ROS (hauptsächlich Superoxid) verursacht wird, kann eine endotheliale Dysfunktion begünstigen. Daher stellt ein erhöhter oxidativer Stress einen möglichen Treiber für die erhöhte Prävalenz von Bluthochdruck dar [64]. Noyan-Ashrafet al. zeigten, dass eine Ernährung, die Brokkolisprossen mit hohem Grn-Gehalt (Grn+) enthielt, den oxidativen Stress und die damit verbundenen Probleme bei männlichen, spontan hypertensiven, zu Schlaganfällen neigenden Ratten (SHRsp) verringerte. Als einer der Schlüsselmetaboliten von Grn wurde auch festgestellt, dass SFN den Blutdruck verbessert [30].

Frauen, die eine Grn+-Diät erhielten, zeigten im Vergleich zu Frauen, die eine Kontrolldiät erhielten, auch einen verringerten oxidativen Stress und damit verbundene Probleme wie Bluthochdruck. Oxidativer Stress bei trächtigen weiblichen Ratten kann die fetalen Determinanten der erwachsenen Gesundheit beeinflussen und die Nachkommen von trächtigen Weibchen, denen die Grn+-Diät verabreicht wurde, hatten im Erwachsenenalter unabhängig von ihrer anschließenden Ernährung auch einen niedrigeren Blutdruck und weniger Gewebeentzündungen Gesundheitsergebnisse [29].

Bezüglich des Mechanismus, der dem SFN-vermittelten Schutz vor Bluthochdruck zugrunde liegt, gibt es Hinweise darauf, dass die SFN-induzierte Hochregulation von Phase-II-Enzymen den oxidativen Stress reduziert, dem die vaskulären glatten Muskelzellen (VSMC) ausgesetzt sind, insbesondere bei SHR. Wu und Juurlink fanden heraus, dass bei der Pathogenese der Hypertonie die basalen Spiegel von zellulärem GSH, GR und Glutathionperoxidase (GPX) bei SMC von SHRsp signifikant niedriger waren als bei denen von normotensiven Wistar-Kyoto-Ratten. SFN (0,05–1 μM) induzierte signifikante und konzentrationsabhängige Erhöhungen des GSH- und HO-1-Proteinspiegels, der Aktivitäten von GR und GPX sowie von VSMC aus beiden Rattenstämmen [32]. In einer nachfolgenden Studie haben Wu et al. zeigten weiter, dass SFN den GSH-Gehalt signifikant erhöht, die Spiegel von oxidiertem GSH verringert, die Proteinnitrosylierung verringert und die Aktivitäten von GR und GPX erhöht. Diese Veränderungen korrelieren mit einer verbesserten endothelabhängigen Relaxation der Aorta und einem signifikant niedrigeren Blutdruck [33]. Obwohl diese Studien die Nrf2-Expression und -Funktion nicht direkt gemessen haben, waren die beobachteten Effekte höchstwahrscheinlich auf die durch SFN induzierte Hochregulierung der Nrf2-Expression und -Funktion zurückzuführen.

6. SFN-vermittelter Schutz vor Arteriosklerose

Atherosklerose tritt bei einer Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen auf, einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall und peripherer arterieller Verschlusskrankheit, diese bleiben weltweit die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität [65, 66]. Es ist allgemein anerkannt, dass Schubspannungen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung einer frühen Arteriosklerose spielen [67]. Atherosklerotische Läsionen befinden sich bevorzugt an den Außenwänden der arteriellen Äste und Krümmungen, wo der lokale Fluss gestört ist Zellen (EC) [68]. Dekkeret al. identifizierten Krüppel-like factor 2 (KLF2) als einen Transkriptionsfaktor, der spezifisch durch s-flow in EC induziert wird. Nrf2 wurde als scherinduzierter Transkriptionsfaktor identifiziert, der für die antioxidative Genexpression verantwortlich ist. Es wurde auch gezeigt, dass diese beiden Transkriptionsfaktoren in S-Flow-Regionen des Gefäßsystems induziert wurden in vivo. KLF2 erhöhte die Kernlokalisation von Nrf2 und die kombinierten Wirkungen dieser beiden Faktoren machten etwa 70 % der S-Flow-induzierten endothelialen Genexpression aus [68]. Zakkaret al. untersuchten auch, ob Nrf2 die arterielle EC-Aktivierung reguliert. En face-Färbung zeigte, dass Nrf2 in EC an einer arteriosgeschützten Region der Maus-Aorta aktiviert war, aber in EC in einer inaktiven Form an einer arteriosempfindlichen Stelle vorhanden war. Die Behandlung mit SFN aktivierte Nrf2 an der empfindlichen Stelle bei Wildtyp-, aber nicht Nrf2-/--Tieren, was darauf hinweist, dass es die EC-Aktivierung über Nrf2 unterdrückte [35].

Atherosklerose ist auch mit einer langfristigen entzündlichen Erkrankung der Arterienwand verbunden. Eine erhöhte Expression von Zelladhäsionsmolekülen wie dem interzellulären Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) und dem vaskulären Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1) ist mit einer erhöhten Proliferation von VSMC verbunden, was zu einer erhöhten neointimalen oder atherosklerotischen Läsionsbildung führt. Kimet al. untersuchten die Wirkung von SFN auf die Expression von VCAM-1 in kultivierten Maus-VSMC. Vorbehandlung von VSMC für 2 h mit SFN (1–5 μg/ml) dosisabhängig gehemmtes TNF-α-induzierte Proteinexpression von VCAM-1. SFN unterdrückte auch TNF-α-induzierte Produktion von intrazellulärem ROS [34]. Kwon et al. untersuchten die Auswirkungen von SFN auf die VSMC-Proliferation und die Neointima-Bildung in einem Karotis-Verletzungsmodell weiter und fanden heraus, dass SFN TNF-α-induzierte VCAM-1-mRNA und Proteinexpression in VSMC [36]. Diese in vivo und in vitro Tierstudien zeigten, dass SFN eine positive Wirkung hatte und Entzündungen innerhalb der atherosklerotischen Läsion unterdrückte. Um die Auswirkungen von SFN auf die endotheliale inflammatorische Genexpression in humaner Aorten-EC (HAEC) zu untersuchen, haben Chen et al. gezeigt, dass TNF-α-induzierte VCAM-1-mRNA- und Proteinspiegel in HAEC wurden nach Behandlung von HAEC mit SFN (1–4 μM) für 1 h, was darauf hindeutet, dass SFN als Therapeutikum zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen nützlich sein könnte [37].

Neben diesen Entzündungsmechanismen ist auch die endotheliale Lipase (EL) an der Arteriosklerose beteiligt. EL gehört zur Familie der Triacylglycerol-Lipase und senkt die Spiegel des High-Density-Lipoprotein-(HDL)-Cholesterins. Kiveläet al. zeigte, dass SFN TNF-α-vermittelte Induktion von EL in der humanen Nabelvenen-EC (HUVEC), was darauf hindeutet, dass SFN eine positive Wirkung auf den HDL-Cholesterinspiegel haben könnte, was das Risiko für Atherosklerose verringern würde [38]. Oxidiertes Low-Density-Lipoprotein (oxLDL) trägt durch mehrere Mechanismen zur Atherogenese bei. Huanget al. berichteten, dass die Behandlung mit SFN (0–10 μM) kehrte die oxLDL-induzierte ROS-Produktion um, indem sie einen dosisabhängigen Anstieg der HO-1-Spiegel, die Expression von katalytischen und modifizierenden GCL-Untereinheiten, den intrazellulären Glutathiongehalt und die ARE-Luciferase-Reporteraktivität induzierte [69]. Zusammenfassend zeigten diese Ergebnisse, dass SFN die Entzündung, die EL-Aktivität und die oxLDL-Spiegel modifiziert, die alle eine wichtige Rolle bei der Arteriosklerose spielen.

Fettleibigkeit ist mit Stoffwechselstörungen verbunden, die ein weiterer Risikofaktor für Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind. Choi et al. untersuchten, ob SFN bei C57BL/6N-Mäusen eine durch fettreiche Ernährung (HFD-) induzierte Fettleibigkeit verhindert [70]. Mäuse wurden mit einer normalen Diät (ND), HFD oder HFD plus 0,1% SFN für 6 Wochen gefüttert. Die Futtereffizienzverhältnisse und das Körpergewicht waren bei den mit HFD-SFN gefütterten Mäusen niedriger als bei den HFD-Mäusen. SFN schwächte HFD-induzierte viszerale Adipositas, Adipozytenhypertrophie und Fettansammlung in der Leber ab. Serum-Gesamtcholesterin- und Leptin- und Lebertriglyceridspiegel waren bei HFD-SFN-Mäusen niedriger als bei HFD-Mäusen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass SFN Anti-Adipositas-Effekte durch Hemmung der Adipogenese induzieren kann [70].

Die Thrombozytenaggregation spielt eine wichtige Rolle bei der arteriellen Thrombose, die zu Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen führt. Chuanget al. bewiesen, dass SFN die Thrombozytenaggregation des Menschen hemmt und die Thrombusbildung unter Flussbedingungen reduziert [71]. Oh et al. fanden auch heraus, dass SFN die Thrombozytenaggregation dosisabhängig hemmte. Ein Vergleich der Thrombozytenaktivatoren zeigte, dass Kollagen am stärksten durch SFN gehemmt wurde, was die Kollagen-induzierte Glykoprotein-IIb/IIIa-Aktivierung und die Thromboxan-A2-Bildung deutlich verringerte in vitro. SFN reduzierte auch die durch Kollagen und Adrenalin induzierte Lungenembolie, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit in vivo dies deutete darauf hin, dass SFN ein potenzielles antithrombotisches Medikament sein könnte [72, 73].

Zusammenfassend zeigen die obigen Tier- und Humanstudien, dass die SFN-vermittelte Aktivierung von Nrf2 die EC-Aktivierung an atherosempfindlichen Stellen reduziert, die Migration und Proliferation von VSMC reguliert, die Expression von Entzündungsfaktoren verringert, HFD-induzierte Fettleibigkeit verhindert und eine antithrombische Wirkung hat. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass SFN ein potenzielles therapeutisches Mittel zur Vorbeugung von Arteriosklerose darstellen kann, wodurch das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringert wird.

7. SFN schützt vor kardialer Ischämie-Reperfusions-(I/R)-Verletzung

Es wurde gezeigt, dass eine I/R-Verletzung in der Pathologie von schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Schlaganfall und Myokardinfarkt entscheidend ist [74]. Mukherjeeet al. [10, 75] fütterten eine Gruppe von Ratten mit Brokkoli durch orale Schlundsonde. Nach 30 Tagen wurden die Ratten getötet und ihre isolierten perfundierten Herzen für 30 min ischämisch gemacht, gefolgt von 2 h Reperfusion. Die Behandlung mit Brokkoli führte zu einer signifikanten Kardioprotektion, wie durch eine verbesserte postischämische ventrikuläre Funktion, eine verringerte Myokardinfarktgröße und eine verringerte Kardiomyozyten-Apoptose zusammen mit einer signifikanten Verringerung der Cytochrom-C-Freisetzung und der Procaspase-3-Aktivität nachgewiesen wurde. Es wurde festgestellt, dass diese protektiven Effekte mit der erhöhten Aktivität von Nrf2 in Zusammenhang stehen [10, 75]. In ähnlicher Weise zeigten nachfolgende Studien, dass SFN vor einer kardialen I/R-Schädigung schützte. Sie fanden heraus, dass die SFN-Behandlung die I/R-induzierte Abnahme der Mn-Superoxid-Dismutase-, Katalase- und HO-1-Spiegel abschwächte [39, 76]. Die schützende Wirkung von SFN gegen I/R-Schäden kann teilweise durch den antioxidativen Weg Nrf2-Keap1-ARE vermittelt werden.

8. SFN schützt vor Diabetes und Diabetes-induzierten Komplikationen

8.1. SFN schützt vor Diabetes

Diabetes hat weltweit epidemische Ausmaße erreicht. Erhöhte ROS-Spiegel, die hauptsächlich von der NADPH-Oxidase-Familie produziert werden, wurden in der Pathogenese von experimentellem und klinischem Diabetes identifiziert [77, 78]. Bei Patienten mit Diabetes ist die Wahrscheinlichkeit, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken, zwei- bis viermal höher als bei Patienten ohne Diabetes. Tatsächlich ist Herz-Kreislauf-Erkrankung die häufigste Ursache für vorzeitigen Tod und Behinderung bei Patienten mit Diabetes [79]. de Souza et al. untersuchten die Wirkung von SFN bei durch Streptozotocin (STZ) induziertem Diabetes. Männlichen Wistar-Ratten wurde vor der Injektion von STZ (80 mg/kg) Wasser oder 0,1, 0,25 oder 0,5 mg/kg SFN per Schlundsonde verabreicht. Diabetische Tiere wiesen erhöhte Serum-Triacylglycerol-, Harnstoff- und Kreatininspiegel auf, und alle SFN-Dosen konnten diese Veränderungen rückgängig machen [40]. Die Vorbehandlung mit SFN blockierte auch die Entwicklung von Typ-1-Diabetes bei STZ-behandelten Mäusen und hemmte Zytokin-induzierte β-Zellschädigung [41].

SFN-Schutz vor oxidativem Stress induziert β-Zellschädigung oder -tod wurde auch unter anderen experimentellen Bedingungen beobachtet. Zum Beispiel wird die Transplantation von Inselzellen oft durch eine schlechte Transplantation eingeschränkt β-Zellüberleben. Es wurde festgestellt, dass SFN die Überlebenszeit dieser Zellen signifikant verlängert, indem es sie vor transplantationsinduzierten oxidativen Schäden schützt [80]. Basierend auf den obigen Studien können wir schlussfolgern, dass SFN eine schützende Wirkung auf die Bauchspeicheldrüse hatte und dies eine potenzielle klinische Anwendung zur Verbesserung des Zustands dieses Organs bei hämodynamisch instabilen Spendern haben könnte.

Angesichts der Tatsache, dass die ätiologischen Faktoren, die an der Entwicklung von Typ-2-Diabetes beteiligt sind, kompliziert und vielfältig sind, einschließlich Fettleibigkeit, systemische chronische Entzündungen, Lebersteatose, Hyperlipidämie und Insulinresistenz, haben Xu et al. haben die Rolle von Nrf2 bei der Prävention von Lebersteatose, Insulinresistenz, Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes untersucht. Fettleibigkeit und Lipidakkumulation im weißen Fettgewebe waren bei mit HFD behandelten Keap1-Knockdown-Mäusen, die eine erhöhte Nrf2-Expression und -Funktion zeigten, im Vergleich zu C57Bl/6J-Wildtyp-Mäusen signifikant verringert [81]. Darüber hinaus hatten Lep(ob/ob)-Keap1-knockdown-Mäuse im Vergleich zu den Lep(ob/ob)-Mäusen, einem gängigen Modell des Typ-2-Diabetes-Modells, eine erhöhte Nrf2-Aktivität und eine verringerte Lipidakkumulation, kleinere Adipozyten und ein reduziertes lipogenes Gen Ausdruck [81]. Die Adipozytendifferenzierung wird durch Adipozytenhyperplasie ausgelöst, die zu Fettleibigkeit führt. Choi et al. [31] zeigten, dass SFN die Akkumulation von Lipidtröpfchen und Triglyceriden in diesen Adipozyten in 3T3-L1-Zellen verringert und auch die Proliferation von Adipozyten hemmt. Diese Ergebnisse legten nahe, dass Insulinresistenz, metabolisches Syndrom und Diabetes durch SFN-vermittelte Effekte auf die Nrf2-Expression und -Funktion verhindert werden könnten.

8.2. SFN schützt vor Diabetes-induzierten Komplikationen

Diabetes-Komplikationen sind mit mikro- und makrovaskulären Komplikationen verbunden, und die Hauptkomplikationen umfassen Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie, DCM und beschleunigte Atherosklerose. Gegenwärtig sind eine hohe Glucose-gesteuerte Produktion von ROS-Zwischenprodukten und entzündliche Schäden anerkannte Faktoren, die zu Komplikationen von Diabetes beitragen. Eine systemische Überprüfung ergab, dass eine Supplementation mit Brokkolisprossen, die hohe SFN-Spiegel enthalten, die antioxidative Gesamtkapazität im Plasma erhöht und den oxidativen Stressindex, die Lipidperoxidation, die Serumtriglyceride, das oxLDL/LDL-Cholesterin-Verhältnis, das Seruminsulin, die Insulinresistenz und die hochsensiblen Serumspiegel verringert C-reaktives Protein in vivo. [82]. Der pathologische Zustand wird als metabolisches Syndrom definiert, das einen Risikofaktor für Diabetes und die Komplikationen einer diabetischen Herz-Zerebralen-Gefäß-Erkrankung darstellt. Daher kann eine Linderung des Oxidations- und Entzündungsstatus vor Diabetes und Diabetes-induzierten Komplikationen schützen.

Die diabetische Nephropathie ist weltweit die häufigste Ursache einer Nierenerkrankung im Endstadium und geht bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher [83]. Die diabetische Nephropathie führt zu einem vorzeitigen Tod durch beschleunigte Herz-Kreislauf-Erkrankungen und verschiedene andere Komplikationen [79]. Es wurde auch gezeigt, dass die dualen antioxidativen und entzündungshemmenden Aktivitäten von SFN Nrf2 wirksam aktivierten und die verschiedenen Defizite, die bei der experimentellen diabetischen Neuropathie beobachtet wurden, umkehrten [44]. Zhenget al. untersuchten Nrf2 +/+ und Nrf2 −/− mit STZ-induziertem Diabetes. SFN wurde 2 Wochen nach der STZ-Injektion verabreicht und die metabolischen Indizes sowie die Nierenstruktur und -funktion wurden nach 18 Wochen beurteilt. SFN schwächte bei Nrf2 +/+ -Mäusen, aber nicht bei Nrf2 –/– -Mäusen die üblichen Symptome einer Stoffwechselstörung, die mit Diabetes assoziiert sind, signifikant ab, was darauf hindeutet, dass SFN über eine spezifische Aktivierung des Nrf2-Signalwegs funktioniert. Darüber hinaus verbesserte SFN die Nierenleistung und minimierte pathologische Veränderungen in den Glomeruli von STZ-Nrf2 +/+ -Mäusen [42]. Cui et al. zeigten auch, dass SFN-Injektion (0,5 mg/kg täglich über 3 Monate) eine diabetische Nephropathie in einem Typ-1-Diabetiker-Mausmodell verhinderte, die durch mehrere niedrige Dosen von STZ induziert wurde [43].

Xueet al. untersuchten, ob die Aktivierung von Nrf2 durch SFN in humaner mikrovaskulärer EC (HMEC-1) eine metabolische Dysfunktion bei Hyperglykämie verhindert. HMEC-1-Zellen wurden mit Medien inkubiert, die niedrige und hohe Glucosekonzentrationen (5 bzw. 30 mM) enthielten. SFN induzierte die nukleäre Translokation von Nrf2 und erhöhte die ARE-verknüpfte Genexpression. Hyperglykämie erhöhte die Bildung von ROS, ein Effekt, der mit einer mitochondrialen Dysfunktion verbunden war und durch SFN verhindert wurde [45]. Miaoet al. zeigten sowohl nach 3 als auch nach 6 Monaten signifikante Zunahmen von oxidativem Stress und Entzündungen in der Aorta in einem Typ-1-STZ-induzierten Diabetesmodell mit fibrotischen Reaktionen nach 6 Monaten Diabetes. SFN verhinderte diese pathogenen diabetischen Veränderungen vollständig und regulierte auch die Expression von Nrf2 und seinen nachgeschalteten Antioxidantien signifikant hoch [46].

Die Diabetes-induzierte Kardiomyopathie ist eine der Hauptformen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Unsere Forschungsgruppe untersuchte, ob SFN DCM verhindert. Typ-1-Diabetes wurde bei FVB-Mäusen durch mehrfache intraperitoneale Injektionen niedriger STZ-Dosen induziert. Hyperglykämische und altersangepasste Kontrollmäuse wurden mit oder ohne 0,5 mg/kg SFN (Sigma, L-SFN, 2,8 .) behandelt μmol/kg) täglich, 5 Tage/Woche für 3 Monate und dann bis 6 Monate nach der Induktion des Diabetes aufbewahrt. Nach 3 und 6 Monaten Diabetes verhinderte SFN signifikant Diabetes-induzierten Bluthochdruck und kardiale Dysfunktion und verhinderte auch Diabetes-induzierte Herzhypertrophie und Fibrose. SFN verhinderte fast vollständig die durch Diabetes verursachten oxidativen Schäden und Entzündungen des Herzens. SFN regulierte die Nrf2-Expression und die Transkriptionsaktivität hoch, wie durch eine erhöhte Nrf2-Kernakkumulation und -Phosphorylierung sowie eine erhöhte mRNA- und Proteinexpression von Nrf2-Downstream-Antioxidantien nachgewiesen wurde. Diese Ergebnisse legten nahe, dass DCM durch SFN durch Hochregulation der Nrf2-Expression und Transkriptionsaktivität verhindert werden könnte [47]. Zhanget al. untersuchten die Auswirkungen von SFN auf die durch Typ-2-Diabetes induzierte kardiale Lipidakkumulation und anschließend auf DCM. Die SFN-Behandlung schwächte den kardialen Umbau und die Dysfunktion signifikant ab, hemmte signifikant die kardiale Lipidakkumulation, gemessen durch Oil Red O-Färbung, und verbesserte kardiale Entzündungen, oxidativen Stress und Fibrose [48].

Basierend auf diesen Verbesserungen wirkte die SFN-induzierte Aktivierung von Nrf2 Glukose-induzierten ROS und Entzündungen entgegen und schützte so vor Diabetes und diabetischen Komplikationen.

9. Perspektiven der klinischen Anwendung von SFN in der Prävention von CVD

Es wurde gezeigt, dass SFN eine schützende Wirkung gegen CVD . hat in vitro und Tierstudien [29, 34, 47, 75]. Es gibt jedoch keine systematischen klinischen Studien zur Ermittlung der optimalen Aufnahmemenge von SFN beim Menschen. Hier werden basierend auf den aktuellen Studienergebnissen die Dosierung und Anwendungsform von SFN und ihre Rationalitäten diskutiert, um eine Grundlage für weitere klinische Studien zur CVD-Prävention zu schaffen.

Da SFN in Kohlarten wie Brokkoli gefunden werden kann, ist eine brokkolihaltige Ernährung zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der untersuchten Gruppe sinnvoll. Aber welche Mengen an SFN sind in den Brassicaten enthalten? Sahaet al. berichteten, dass die Extraktion von 100–200 mg Brokkolipulver unter Verwendung einer Reihe von Reinigungsschritten eine angemessene Dosis an SFN (23,5 μmol) [84]. Crameret al. zeigte, dass eine Inkubation in Wasser bei Raumtemperatur für 24 Stunden unter Zugabe von 0,8 U Myrosinase frische Brokkolisprossen 1,69 . produzierten μmol SFN/g Frischgewicht im Mittel, bestimmt durch Laborhydrolyse [85].

Da diese oral eingenommen wurden, wurde die Dosis von SFN auch durch seine Bioverfügbarkeit im Körper beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit von SFN aus Nahrungsquellen ist ein entscheidender Faktor für seine Wirksamkeit beim Menschen. Atwellet al. bewerteten die SFN-Absorption aus einem mit Myrosinase behandelten Brokkolisprossen-Extrakt. Die Probanden konsumierten frische Brokkolisprossen oder den Extrakt, die jeweils 200 μmol SFN täglich, als Einzeldosis und als zwei 100 μmol Dosen im Abstand von 12 Stunden eingenommen. Die Studie zeigte, dass eine 12-Stunden-Dosierung mit höheren Plasmaspiegeln von SFN-Metaboliten zu späteren Zeitpunkten verbunden war, als dies bei einer 24-Stunden-Dosierung der Fall war. Dies deutet darauf hin, dass die Nahrungsform und das Dosierungsschema von SFN seine Absorption und Wirksamkeit beim Menschen beeinflussen können [86].

Welche Menge an SFN sollte dann empfohlen werden, um das Niveau zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erreichen? Es hat sich gezeigt, dass 10 μM SFN kann Kardiomyozyten schützen in vitro und dass 0,5 mg/kg (2,8 μmol/kg) SFN könnte CVD bei STZ-induzierten Diabetesmäusen verhindern. Nach der Umrechnungsformel zwischen Maus und Mensch [87, 88] soll die Aufnahme von SFN beim Menschen 0,05 mg/kg (0,28 μmol/kg) pro Tag. Das heißt, wenn ein Mann ein Körpergewicht von 70 kg hat, beträgt die SFN-Dosis 19,6 μmol pro Tag, und der Verzehr von frischer Brokkoli-Dosis beträgt etwa 12 g pro Tag. Es ist viel niedriger als die Dosis (150 μmol pro Tag [89]), die in der Krebs-Chemopräventionsstudie verwendet wurden, ohne toxische Wirkungen zu zeigen [90]. Daher bedeutet dies, dass SFN sehr gut vertragen wird, wenn es klinisch zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verwendet wird.

Zusammenfassend könnte eine SFN-haltige Ernährung, wie zum Beispiel Brassicates, CVD verhindern, und die erforderliche Aufnahme von SFN ist leicht zu bekommen und zeigt sich harmlos. Es lohnt sich, klinische Studien durchzuführen, um die Wirkungen und die optimale Dosis von SFN bei der Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu untersuchen.

10. Schlussfolgerungen

Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von Herzerkrankungen. SFN, das in Kreuzblütlergemüse gefunden wird, ist ein indirektes Antioxidans, das Nrf2 und seine nachgeschalteten Zielgene aktivieren kann, um antioxidative Wirkungen zu induzieren. Tier- und Humanexperimente haben einen wesentlichen SFN-vermittelten Schutz vor einer Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen identifiziert, einschließlich Bluthochdruck, Atherosklerose, I/R-Verletzung, Diabetes und diabetischen Komplikationen (Tabelle 1). Die in diesem Review präsentierten Ergebnisse weisen darauf hin, dass SFN, ein sekundärer Pflanzenstoff, der aus Extrakten einer essbaren Pflanze isoliert wird, mit vermutlich geringer Toxizität vor CVD schützt. SFN könnte daher zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen.


2. IF und Gesundheitsindikatoren bei Versuchstieren

Studien zu IF bei Tieren vergleichen in der Regel eine ad libitum gefütterte Kontrollgruppe mit einer IF-Gruppe, in einigen Fällen ist auch eine tägliche CR-Gruppe(n) eingeschlossen. Kontrolllaborratten und -mäuse sind ebenfalls typischerweise sesshaft, was sie zusammen mit einer ad libitum-Fütterung und einer nicht stimulierenden Umgebung eher wie die stereotype menschliche 𠇌ouch Potato” macht (Martin et al., 2010). Dies ist wichtig zu beachten, wenn versucht wird, Daten aus IF-Studien an Tieren auf den Menschen zu extrapolieren, insbesondere wenn man die potenziellen Auswirkungen von IF auf normalgewichtige Menschen in Betracht zieht. Die beiden wichtigsten IF-Schemata, die bei Labornagern angewendet wurden, sind Alternate Day Fasting (ADF) und TRF. Bei einer ADF-Diät weisen Ratten und Mäuse ein geringeres Körpergewicht auf als Kontrollen, die ad libitum gefüttert werden et al., 1983 Anson et al., 2003 Wan et al., 2003). Der erste Beweis dafür, dass IF weitreichende gesundheitliche Vorteile bringen könnte, stammten aus Studien, in denen Ratten, die von klein auf mit ADF versorgt wurden, fast doppelt so lange lebten wie Ratten mit einer ad libitum-Diät (Goodrick et al., 1982). Als mit ADF im mittleren Alter begonnen wurde, lebten die Ratten 30�% länger als Ratten, die nach Belieben gefüttert wurden, und diese Lebensverlängerung konnte durch regelmäßige Bewegung weiter erhöht werden (Goodrick et al., 1983). ADF führt auch zur Erhaltung der kognitiven Funktion und der sensorisch-motorischen Funktion während des Alterns bei Nagetieren (Singh et al., 2015). Ein Anti-Aging-Effekt von IF scheint evolutionär konserviert zu sein, da IF die Lebensdauer bei niederen Arten wie Nematoden erhöht (Uno et al., 2013).

Es wurden mehrere Wirkungen von IF auf die Körperzusammensetzung und den Energiestoffwechsel beschrieben. Bei Ratten oder Mäusen, die auf ADF gehalten werden, kommt es zu einer Verringerung des Fettgehalts, insbesondere des viszeralen Fetts, und zum Erhalt der mageren Masse (Varady et al., 2007 Gotthardt et al., 2016). Das Verhältnis Magermasse/Fettmasse ist bei Tieren mit ADF-Diät im Allgemeinen höher als bei Tieren mit 30�% CR-Diät (Gotthardt et al., 2016). In einer Studie behielten Mäuse mit ADF-Diät ein ähnliches Körpergewicht wie Mäuse, die ad libitum gefüttert wurden, zeigten jedoch dennoch hochsignifikante Verbesserungen des Glukosestoffwechsels (verringerte Glukose- und Insulinspiegel) und der Mobilisierung von Fettsäuren (erhöhter β-Hydroxybutyrat Spiegel), die genauso groß oder sogar höher waren als bei Mäusen mit einer 40% CR-Diät (Anson et al., 2003). Die Körpertemperatur ist an Fastentagen signifikant niedriger als an Fütterungstagen (Wan et al., 2003). In zahlreichen Tier- und Humanstudien erhöht IF die Insulinsensitivität und verbessert die Glukosetoleranz (Gotthardt et al., 2016). Bei Mäusen, die als Folge der Haploinsuffizienz des Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) hyperphag und fettleibig sind, kehrt ADF die Insulinresistenz um und reduziert die Spiegel der zirkulierenden Insulin- und Leptinspiegel (Duan et al., 2003a). IF verbessert auch die Glukoseregulierung/Insulinempfindlichkeit bei langlebigen Ames Dwarf-Mäusen und Wachstumshormonrezeptor-mutierten Mäusen, was die vorteilhaften Wirkungen von IF bei Tieren zeigt, die während des Alterns ein niedriges Körpergewicht beibehalten (Arum et al., 2014). Interessanterweise spielt SIRT1 im Gegensatz zu CR möglicherweise keine große Rolle bei der physiologischen Anpassung an ADF (Boutant et al., 2016). Während jedoch die überwiegende Mehrheit der Studien zu IF bei Nagetieren zahlreiche Verbesserungen der Gesundheitsindikatoren und des Schutzes vor verschiedenen Krankheiten gezeigt haben (siehe unten), gibt es Berichte über nachteilige Auswirkungen von IF bei einigen Nagetiermodellen. Eine Studie ergab beispielsweise, dass Ratten, die einen Monat lang mit ADF gefüttert wurden, eine verbesserte Glukosetoleranz aufwiesen, während Ratten, die 8 Monate lang ADF erhielten, eine beeinträchtigte Glukosetoleranz hatten (Cerqueira et al., 2011). Die Ratten, die in der letztgenannten Studie mit IF behandelt wurden, behielten ein niedrigeres Körpergewicht bei als Ratten, die ad libitum gefüttert wurden, und der Mechanismus, der für die scheinbare Glukoseintoleranz trotz einer Verringerung des Körpergewichts verantwortlich war, wurde nicht ermittelt. Es wurde auch berichtet, dass IF negative Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel bei hypercholesterinämischen (Low Density Lipoprotein Rezeptor-defizienten) Mäusen hat (Dorighello et al., 2014), im Gegensatz zu den eindeutig vorteilhaften Wirkungen von ADF auf den Lipid- und Glukosestoffwechsel bei Wildtyp-Nagetieren und Menschen (Varady et al., 2009a, 2009b).

In Tierstudien mit IF wurden mehrere Veränderungen der zirkulierenden Hormone dokumentiert. Bei Tieren mit ADF-Diät sind die Spiegel von zirkulierendem Leptin und Insulin reduziert und die Spiegel von Adiponektin erhöht (Duan et al., 2003a Varady et al., 2010 Wan et al., 2010). Der Corticosteronspiegel ist bei Ratten als Reaktion auf ADF signifikant erhöht (Wan et al., 2003), aber im Gegensatz zu chronischem unkontrollierbarem Stress (z. B. psychosozialem Stress) beeinflusst Corticosteron die Neuronen im Gehirn von Tieren mit ADF nicht nachteilig. Es wurde gezeigt, dass chronischer unkontrollierbarer Stress die Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors (MR) reduziert, während der Glucocorticoid-Rezeptor (GR)-Spiegel in Hippocampus-Neuronen aufrechterhalten wird, was die Anfälligkeit der Neuronen gegenüber exzitotoxischem und metabolischem Stress erhöht (McEwen, 2007). Auf der anderen Seite reduziert IF die Expression von GR, während MR aufrechterhalten wird, was die synaptische Plastizität und neuronale Stressresistenz fördern würde (Lee et al., 2000 Stranahan et al., 2010). Es wurde berichtet, dass ADF den Spiegel der Sexualhormone und die Gonadenfunktion bei Ratten beeinflusst, wobei der Testosteronspiegel bei Männern, aber nicht bei Frauen ansteigt, und deutliche Veränderungen der Genexpression in den Gonaden von Männern im Vergleich zu Frauen (Martin et al., 2009).

Das kardiovaskuläre System von Ratten und Mäusen reagiert auf IF in einer Weise, die seinen Reaktionen auf aerobes Trainingstraining sehr ähnlich ist (Scheuer und Tipton, 1977). Innerhalb einer Woche nach Beginn der ADF sind bei Ratten Ruheherzfrequenz und Blutdruck signifikant reduziert, nehmen über 2 Wochen weiter ab und bleiben sowohl an Fasten- als auch an Fütterungstagen reduziert (Wan et al., 2003). Innerhalb von 1𠄲 Wochen nach der Rückkehr zu einer ad libitum-Diät kehrt die Herzfrequenz von Ratten, die zuvor eine ADF-Diät erhielten, jedoch wieder auf das Niveau vor der ADF-Diät zurück, was darauf hindeutet, dass der Nutzen für die kardiovaskuläre Gesundheit nicht viel über die IF-Phase hinaus anhält (Mager et al., 2006). Die Verringerung der Herzfrequenz als Reaktion auf IF wird durch einen erhöhten parasympathischen Tonus vermittelt, nämlich eine erhöhte Aktivität kardiovagaler cholinerger Neuronen des Hirnstamms (Mager et al., 2006 Wan et al., 2014). Diese Auswirkungen von IF auf die Herzfrequenz sind nicht einfach das Ergebnis einer Kalorienrestriktion, da Ratten, die mit ADF gehalten werden, nur mäßig kalorienreduziert sind (10�%) und dennoch eine stärkere Reduzierung der Ruheherzfrequenz aufweisen als Mäuse, die 40 % tägliche Kalorienzufuhr erhalten Einschränkung (Mager et al., 2006). Es ist bekannt, dass eine erhöhte BDNF-Signalgebung sowohl als Reaktion auf Training als auch auf IF auftritt, und BDNF kann die Herzfrequenz reduzieren, indem es die Aktivität der kardiovagalen Neuronen des Hirnstamms erhöht (Wan et al., 2014). Die verfügbaren Daten legen daher ein Szenario nahe, in dem IF und Bewegung die BDNF-Signalgebung stimulieren, was wiederum zu einer Steigerung der Aktivität in cholinergen Neuronen des Hirnstamms und einer daraus folgenden Verringerung der Ruheherzfrequenz und des Blutdrucks sowie einer erhöhten Herzfrequenzvariabilität führt. Es wurde auch gezeigt, dass IF die kardiovaskuläre Stressadaptation in Rattenmodellen für unkontrollierbaren Stress verbessert (Wan et al., 2003). Die bemerkenswert ähnlichen Auswirkungen von Bewegung und IF auf Herzfrequenz und Blutdruck legen nahe, dass beide Arten der intermittierenden bioenergetischen Herausforderung eine optimale kardiovaskuläre Gesundheit und Fitness fördern können.

IF hat Auswirkungen auf das Verhalten von Tieren und den zirkadianen Rhythmus, die sich auf die allgemeine Gesundheit und Langlebigkeit auswirken können. Der Energiestoffwechsel wird zirkadian reguliert, was durch zirkadiane Schwingungen in allen wichtigen energieregulierenden Hormonen einschließlich Insulin, Leptin, Corticosteron und Adiponektin angezeigt wird (Ramsey und Bass, 2011). Das Timing der Mahlzeiten kann einen großen Einfluss auf den zirkadianen Rhythmus haben und IF kann zirkadiane Verhaltensaspekte (z. B. Aktivitätsniveaus) verändern. Wenn beispielsweise jeden Tag nur für wenige Stunden zu einer bestimmten Zeit Nahrung bereitgestellt wird, zeigen Tiere während eines Zeitraums von 1𠄲h vor der Fütterung eine erhöhte Aktivität (Stephan, 2002). Auswirkungen von IF auf die zirkadiane Regulierung des Energiestoffwechsels und -verhaltens können als Folge von Veränderungen des molekularen Apparats der Kernzelle in peripheren Geweben und/oder zentralen (hypothalamischer suprachiasmatischer Kern) zirkadianen Kontrollzentren auftreten (Froy und Miskin, 2010 ). In Bezug auf ADF schlugen Froy und Miskin (2010) vor, dass der suprachiasmatische Kern bei der Nahrungszufuhr oder -entnahme tagsüber den Stoffwechsel und den Verhaltensrhythmus steuert, während bei der Nahrungszufuhr oder -entnahme während der Nacht die periphere Uhr das Kommando hat.Zusätzlich zu den Auswirkungen auf den Hypothalamus und die Peripherie gibt es neue Hinweise darauf, dass Bewegung und IF die mitochondriale Physiologie in Neuronen im Hippocampus und anderen Gehirnregionen durch Mechanismen beeinflussen können, die eine erhöhte mitochondriale Biogenese und mitochondriale Stressresistenz vermittelt durch BDNF, PGC-1α . beinhalten (ein Hauptregulator von Genen, die an der mitochondrialen Biogenese beteiligt sind) und Sirtuin 3 (SIRT3 eine mitochondriale Proteindeacetylase, die oxidativen Stress und Apoptose unterdrückt) (Cheng et al., 2012, 2016). Die letztgenannten metabolischen Anpassungen von Neuronen können zur Verbesserung der kognitiven Funktion von Nagetieren beitragen, die mit ADF im Vergleich zu denen, die ad libitum gefüttert werden, gehalten werden (Li et al., 2013).

Eine allgemeine Schlussfolgerung, die aus den verfügbaren Daten aus Tierstudien gezogen werden kann, ist, dass die unfreiwillige IF eine grundlegende Herausforderung in der Evolution der Tiere war und das Gehirn und andere Organsysteme daher adaptiv auf IF reagieren, um die Fähigkeiten des Individuums zu verbessern um ihre Leistungsfähigkeit und Widerstandsfähigkeit gegen Verletzungen und Krankheiten zu optimieren.

2.1. IF und altersbedingte Erkrankungen im Tiermodell

2.1.1. Diabetes

Einfach ausgedrückt kann IF die Krankheit in Nagetiermodellen mit Typ-2-Diabetes verhindern und heilen. Wenn Sandratten eine fettreiche Diät erhalten, entwickeln sie Insulinresistenz und Diabetes, die durch Beibehaltung einer 8-stündigen TRF-Diät (d. h. täglich 16 Stunden Fasten) gelindert werden können (Belkacemi et al., 2010). Wenn C57BL/6-Mäuse auf einer ad libitum gefütterten fettreichen Diät gehalten werden, entwickeln sie Hyperinsulinämie, Fettleibigkeit und systemische Entzündungen, die alle durch die Beschränkung der Nahrungsverfügbarkeit auf 8 Stunden/Tag verhindert werden (Hatori et al., 2012). Die letztgenannte antidiabetische Wirkung von TRF ist nicht auf eine Kalorienrestriktion zurückzuführen, da Mäuse, die nur 8 h/Tag Nahrung erhielten, dieselbe Nahrungsmenge konsumieren wie Kontrollmäuse, die ad libitum gefüttert wurden. Ähnlich wie Leptin-defiziente Mäuse und mutierte Leptinrezeptor-Mäuse sind Mäuse mit reduzierten BDNF-Spiegeln hyperphagisch und entwickeln Insulinresistenz und Diabetes (Kernie et al., 2000). Tägliche intraperitoneale Verabreichung von BDNF an mutierte Leptinrezeptor-Mäuse kehrte Fettleibigkeit und Diabetes um (Nakagawa et al., 2003). Wenn diabetische BDNF+/−-Mäuse auf einer ADF-Diät gehalten werden, werden ihre zirkulierenden Glukose-, Insulin- und Leptinspiegel reduziert und die Glukosetoleranz normalisiert (Duan et al., 2003a). Interessanterweise kann IF das Insulindefizit und die Glukoseintoleranz in einem Rattenmodell für Typ-I-Diabetes durch einen Mechanismus verbessern, der die Erhaltung von Pankreas-&rgr;-Zellen beinhaltet (Belkacemi et al., 2012). Obwohl noch nicht erwiesen, ist es wahrscheinlich, dass die Verbesserung der zellulären Stressresistenz durch IF β-Zellen schützt, wie in Studien über die Auswirkungen von IF auf andere Zelltypen (z. B. Myokardzellen und Neuronen) berichtet wurde (Mattson und Wan , 2005 Mattson, 2015).

Der zelluläre und molekulare Mechanismus, durch den IF Diabetes verhindert und umkehrt, beinhaltet eine erhöhte Empfindlichkeit der Insulinrezeptor-Signalgebung, sodass Insulin die Glukoseaufnahme durch Muskel- und Leberzellen und wahrscheinlich andere Zelltypen einschließlich Neuronen leichter stimuliert (Sequea et al., 2012). Veränderungen anderer Signalwege, die von IF in einem oder vielen Zelltypen beeinflusst werden, können umfassen: Verringerung der mTOR-Signalgebung verbesserte mitochondriale Funktion Stimulation der mitochondrialen Biogenese und Hochregulierung von CREB-, BDNF- und Autophagie-Signalwegen (Descamps et al., 2005 Cheng et al. , 2012, 2016 Hatori et al., 2012 Longo und Mattson, 2014 Yuen und Sander, 2014). Bei Diabetes treten Entzündungen mehrerer Organsysteme auf (Guo, 2014), und IF kann Entzündungen unterdrücken (Arumugam et al., 2010), was zu den antidiabetischen Wirkungen von IF beitragen kann.

2.1.2. Herzkreislauferkrankung

Tiefgreifende kardioprotektive Wirkungen von IF wurden in Studien an Ratten und Mäusen dokumentiert. In einem Myokardinfarktmodell (MI-Koronararterienligatur) zeigten Ratten, die vor dem MI 3 Monate lang auf ADF gehalten wurden, eine reduzierte Myokardinfarktgröße und die Anzahl apoptotischer Zellen im Risikobereich (Penumbra) war um . reduziert ca. 75 % im Vergleich zu den ad libitum-Kontrollratten (Ahmet et al., 2005). Longitudinale echokardiographische Analysen nach dem MI zeigten, dass bei Ratten mit ad libitum-Diät ein linksventrikuläres Remodeling und eine Infarktexpansion auftraten, jedoch nicht bei denen mit ADF-Diät. Ähnlich wie bei Ratten schützte ADF das Mäuseherz vor Mi-induzierten Schäden (Godar et al., 2015). Im Gegensatz zu Wildtyp-Mäusen schützte ADF die Herzen von Mäusen mit beeinträchtigter Autophagie (Lamp2 heterozygote mutierte Mäuse) nicht. Stattdessen verschlimmerte ADF den Myokardschaden bei Mäusen mit Lampenmangel, was darauf hindeutet, dass die Stimulation der Autophagie die kardioprotektiven Wirkungen von ADF vermittelt (Godar et al., 2015). Es wurde auch berichtet, dass IF das Überleben und die Wiederherstellung der Herzfunktion bei Ratten erheblich verbessert, wenn es 2 Wochen nach einem durch einen Verschluss der linken Koronararterie induzierten MI eingeleitet wird (Katare et al., 2009). Während mehr als 75% der Ratten mit der ADF-Diät während einer 8-wöchigen post-MI-Periode überlebten, überlebten weniger als 25% der Ratten mit der normalen ad libitum-Diät. Die Daten zum Wirkmechanismus von IF in der letztgenannten Studie stimmen mit der Beteiligung von Hormesis/adaptiven zellulären Stressreaktionen überein, dass die Spiegel von HIF-1α, BDNF und VEGF im Myokardgewebe von Ratten unter IF im Vergleich zu denen signifikant erhöht waren auf der Kontrolldiät.

Bei 2 Monate alten Ratten schützte ADF das Herz vor einer altersbedingten Zunahme von Entzündungen, oxidativem Stress und Fibrose (Castello et al., 2010). Altersbedingte Zunahmen der ERK1/2- und PBK7-Kinasen der Myokardzellen und eine veränderte Aktivität des STAT3-Transkriptionsfaktors wurden durch ADF verhindert (Castello et al., 2011). Die Vorteile von IF auf die Herzfunktion während des Alterns scheinen hoch konserviert zu sein, da berichtet wurde, dass TRF den Rückgang der Herzfunktion während des Alterns bei Fruchtfliegen abschwächen kann (Gill et al., 2015). Andererseits wurde berichtet, dass Ratten, wenn sie 6 Monate lang auf ADF gehalten wurden, eine Verringerung der linksventrikulären diastolischen Compliance und Anzeichen einer verminderten kardialen Reserve aufweisen (Ahmet et al., 2010). Die Interpretation der letztgenannten Ergebnisse ist jedoch unklar, da die Ratten mit ADF viel weniger wogen als die Ratten, die ad libitum gefüttert wurden, und daher möglicherweise weniger Herzzeitvolumen benötigen, um ihren Bedarf zu decken, wenn sie ein sitzendes Leben in Laborkäfigen führen.

Beim Menschen sind Bluthochdruck, niedrige Herzfrequenzvariabilität, Insulinresistenz und Hyperlipidämie mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Schlaganfälle verbunden (DeFronzo und AbdulGhani, 2011). IF senkt bei Labornagern den Blutdruck (Wan et al., 2003), erhöht die Herzratenvariabilität (Mager et al., 2006) und reduziert die Insulinresistenz (Wan et al., 2003, Belkacemi et al., 2010). Die Blutdrucksenkung kann teilweise auf eine verstärkte vaskuläre Endothelzell-abhängige Vasodilatation zurückzuführen sein (Razzak et al., 2011). Die erhöhte Herzfrequenzvariabilität bei Ratten, die auf ADF gehalten werden, kann auf eine erhöhte Aktivität von cholinergen kardiovagalen Neuronen im Hirnstamm zurückzuführen sein (Mager et al., 2006 Wan et al., 2014). Bei Tieren mit ADF- und TRF-Diät sind die Spiegel von zirkulierendem Cholesterin und Triglyceriden reduziert (Varady et al., 2007 Belkacemi et al., 2012 Chaix et al., 2014). TRF schützt Mäuse vor Fettleibigkeit und metabolischem Syndrom, die durch den Verzehr atherogener Diäten verursacht werden, einschließlich einer Diät mit hohem Fett- und Glukoseanteil und einer Diät mit hohem Fruktosegehalt (Chaix et al., 2014). Die letztgenannten Wirkungen von TRF sind mit einer Verringerung des hepatischen Triglyceridgehalts, der zirkulierenden Leptin- und Triglyceridspiegel und einer verringerten Menge proinflammatorischer Zytokine im Fettgewebe verbunden. Darüber hinaus ist die körperliche Leistung von TRF-Mäusen in einem Rotarod-Test und einem Laufband-Ausdauertest der nach Belieben gefütterten Mäusen überlegen (Chaix et al., 2014), was darauf hindeutet, dass IF die körperliche Fitness verbessern kann. Die letztgenannten Tests wurden während der Fütterungsphase der komprimierten (9 h) täglichen Fütterungsperiode durchgeführt, was darauf hindeutet, dass die verbesserte motorische und Ausdauerleistung nicht auf den Fütterungszustand der Mäuse zurückzuführen war.

2.1.3. Neurologische Störungen

Das zunehmende Alter ist der Hauptrisikofaktor für die Alzheimer-Krankheit (AD), die Parkinson-Krankheit (PD) und den Schlaganfall (Yankner et al., 2008). Es wird angenommen, dass die Degeneration und der Tod von Neuronen, die bei jeder dieser Störungen auftreten, eine beeinträchtigte mitochondriale Funktion, oxidative Schäden, eine beeinträchtigte Lysosomenfunktion und eine Fehlregulation der zellulären Calciumhomöostase beinhalten. Experimentelle Beweise deuten ferner darauf hin, dass die Übererregbarkeit von Neuronen zu ihrem Untergang in einem als Exzitotoxizität bezeichneten Prozess beiträgt (Mattson, 2003). Vor der gegenwärtigen Ära transgener Tiere basierten experimentelle Modelle neurodegenerativer Erkrankungen auf der Verabreichung von Neurotoxinen, die eine relativ selektive Degeneration einer oder mehrerer Populationen von Neuronen verursachen, die bei der menschlichen Krankheit degenerieren. PD-Modelle beinhalten die Gabe der Toxine MPTP, 6-Hydroxydopamin und Rotenon, die den mitochondrialen Komplex I hemmen und eine Degeneration dopaminerger Neuronen verursachen. Für AD relevante Modelle umfassen Hippocampusläsionen, die durch die Exzitotoxine (Glutamatrezeptoragonisten) Kainsäure und Domoinsäure induziert werden. Die Toxine 3-Nitropropionsäure (3NPA) und Malonat sind Inhibitoren der Succinatdehydrogenase (Komplex II in der mitochondrialen Elektronentransportkette), die selektiv striatale mittlere stachelige Neuronen abtöten, die am stärksten von der Huntington-Krankheit (HD) betroffenen Neuronen. In den 1990er Jahren wurden Studien eingeleitet, um die allgemeine Hypothese zu testen, dass IF Neuronen in Tiermodellen der Erkrankungen schützen kann, da das Altern der Hauptrisikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen ist und da IF Alterungsprozessen entgegenwirken kann (siehe Mattson, 2012 für eine Übersicht). ).

Wenn Ratten vor der Verabreichung von Kainsäure mehrere Monate lang auf ADF gehalten werden, sind ihre Hippocampus-Neuronen resistenter gegen Degeneration und Lern- und Gedächtnisdefizite wurden verbessert (Bruce-Keller et al., 1999). Ratten auf ADF sind auch resistenter gegen 3NPA und Malonat, zeigen weniger motorische Dysfunktionen und weniger Degeneration von Striatumneuronen, was eine potenzielle therapeutische Anwendung bei Patienten mit HD nahelegt (Bruce-Keller et al., 1999). Mäuse, die mehrere Monate auf ADF gehalten werden, sind resistenter gegen MPTP, was durch einen verringerten Verlust dopaminerger Neuronen und ein verbessertes funktionelles Ergebnis in einem PD-Modell angezeigt wird (Duan und Mattson, 1999). Darüber hinaus erlitten Rhesusaffen, die 6 Monate lang auf CR gehalten wurden, weniger motorische Beeinträchtigungen und einen geringeren Dopaminmangel im Striatum (Maswood et al., 2004). In der letztgenannten Studie waren die Spiegel von zwei neurotrophen Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie dopaminerge Neuronen gegen MPTP schützen (BDNF und von Gliazelllinien abgeleiteter neurotropher Faktor), im läsionierten Striatum von CR-Affen im Vergleich zu denen in der Kontrolldiät erhöht.

Es wurden mehrere transgene Mausmodelle von AD erstellt, die eine altersbedingte Akkumulation von Aβ ohne oder mit Tau-Pathologie und damit verbundene Lern- und Gedächtnisdefizite aufweisen. Solche �-Mäuse’ exprimieren familiäre AD-Mutationen im β-Amyloid-Vorläuferprotein (APP) allein oder in Kombination mit einer familiären AD-Presenilin-1-Mutation. Aβ wird aus APP durch sequentielle enzymatische Spaltungen durch β- und 7-Sekretasen erzeugt, und Presenilin 1 ist die enzymatische Untereinheit des 7-Sekretase-Enzymkomplexes (Mattson, 1997). Wenn 3xTgAD-Mäuse (die APP-, Presenilin-1- und Tau-Mutationen exprimieren) 1 Jahr lang entweder mit 40% CR- oder ADF-Diät gehalten wurden, beginnend mit dem 5. Halagappa et al., 2007). Während die Konzentrationen der Aβ- und Tau-Akkumulation in den Gehirnen von 3xTgAD-Mäusen mit der CR-Diät reduziert waren, waren sie interessanterweise bei 3xTgAD-Mäusen mit der ADF-Diät nicht reduziert, was darauf hindeutet, dass IF Neuronen auch in Gegenwart von A& vor Funktionsstörungen schützen kann #x003b2 und Tau-Pathologien. Andere Studien haben auch gezeigt, dass CR die Aβ-Pathologie im Gehirn von APP-mutierten Mäusen abschwächen kann (Patel et al., 2005 Wang et al., 2005). Die Mechanismen, durch die IF in Mausmodellen der AD vor synaptischer Dysfunktion und kognitiven Defiziten schützt, sind unbekannt, können jedoch eine Verringerung des oxidativen Stresses, die Erhaltung der mitochondrialen Funktion und eine erhöhte neurotrophe Faktorsignalisierung und Autophagie umfassen, weil: IF die Expression von Antioxidantien induziert Enzyme und neurotrophe Faktoren einschließlich BDNF und FGF2 (Arumugam et al., 2010) BDNF stimuliert die mitochondriale Biogenese (Cheng et al., 2012) IF reguliert die Autophagie hoch (Godar et al., 2015) neurotrophe Faktoren und Interventionen, die die mitochondriale Bioenergetik stärken ( Market et al., 1997 Caccamo et al., 2010 Liu et al., 2013) und Autophagie (Majumder et al., 2011 Lin et al., 2013) können Neuronen in experimentellen AD-Modellen schützen.

Mutationen in α-Synuclein verursachen einige Fälle von familiärer Parkinson-Krankheit. Mehrere Linien transgener Mäuse, die Wildtyp- oder mutiertes humanes α-Synuclein überexprimieren, zeigen eine fortschreitende Akkumulation von α-Synuclein in Neuronen, motorische Dysfunktion und Tod (Crabtree und Zhang, 2012). Mäuse, die das mutierte (A53T) α-Synuclein exprimieren, zeigen eine beeinträchtigte autonome Regulation der Herzfrequenz, gekennzeichnet durch eine erhöhte Ruheherzfrequenz, verbunden mit einer Akkumulation von α-Synuclein-Aggregaten im Hirnstamm und einem reduzierten parasympathischen (kardiovagalen) Tonus (Griffioen et al.) ., 2013). Die Aufrechterhaltung der α-Synuclein-Mutanten-Mäuse auf ADF kehrte das autonome Defizit um, während eine fettreiche Ernährung das autonome Defizit verschlimmerte (Griffioen et al., 2013). In Übereinstimmung mit den letztgenannten Ergebnissen beschleunigte eine fettreiche Ernährung das Einsetzen von motorischen Dysfunktionen und Hirnstammpathologien bei einer anderen Linie von Mäusen mit α-Synuclein-Mutation, die mit einer verringerten Aktivität von Kinasen in Verbindung gebracht wurden, von denen bekannt ist, dass sie an der Signalübertragung neurotropher Faktoren beteiligt sind (Rotermund et al.). al., 2014). Zusätzlich zur Verstärkung des neurotrophen Faktors/BDNF-Signalwegs kann IF durch Stimulierung der Autophagie PD-bedingten pathogenen Prozessen entgegenwirken. Tatsächlich reduzierte die Hemmung von mTOR mit Rapamycin, das die Autophagie stimuliert, oxidativen Stress und synaptische Schäden und verbesserte die motorische Funktion in einem auf der Akkumulation von α-Synuclein basierenden Mausmodell der Parkinson-Krankheit (Bai et al., 2015).

Huntingtin-Mutanten-Mäuse zeigen eine fortschreitende Degeneration von striatalen und kortikalen Neuronen und haben auch eine reduzierte Expression von BDNF in diesen Gehirnregionen und eine periphere Insulinresistenz. Wenn ADF vor dem Einsetzen der motorischen Dysfunktion bei Huntingtin-Mutantenmäusen initiiert wird, erhöht ADF die BDNF-Spiegel im Gehirn, normalisiert den Glukosestoffwechsel und verzögert signifikant den Beginn der Neurodegeneration und motorischen Dysfunktion (Duan et al., 2003b). Während ADF in Tiermodellen von AD, PD und HD vorteilhaft ist, wurde berichtet, dass es nicht vorteilhaft ist und stattdessen die motorische Dysfunktion in einem transgenen Mausmodell der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) verschlimmert, in dem die Mäuse eine mutierte Form von Cu . überexprimieren /Zn-Superoxiddismutase, die beim Menschen familiäre ALS verursacht (Pedersen und Mattson, 1999). Ein möglicher Grund für den fehlenden Nutzen des ALS-Modells ist, dass die bei ALS betroffenen Neuronen (untere und obere Motoneuronen) nicht in der Lage sind, adaptiv auf die bioenergetische Herausforderung des Fastens zu reagieren.

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass ADF, wenn es vor dem ischämischen Insult eingeleitet wird, Hirnschäden reduzieren und das funktionelle Ergebnis in Tiermodellen des Schlaganfalls verbessern kann (Yu und Mattson, 1999, Arumugam et al., 2010). Die zellulären und molekularen Mechanismen, durch die IF Gehirnzellen vor einem Schlaganfall schützt, sind noch nicht vollständig geklärt, beinhalten jedoch eine Hochregulierung der Expression neurotropher Faktoren (BDNF und FGF2), antioxidativer Enzyme (Hämoxygenase 1) und Protein-Chaperone (HSP70 und GRP78). (Arumugam et al., 2010). Eine reduzierte Entzündung kann auch die vorteilhaften Wirkungen von IF in Schlaganfallmodellen vermitteln, wie durch reduzierte Spiegel proinflammatorischer Zytokine (TNFα, IL1-β und IL6) und die Unterdrückung des ‘inflammasom’ (Arumugam et al., 2010) Fann et al., 2014). Tatsächlich kann IF in einem Tiermodell für systemische Entzündungen zerebralen oxidativen Stress und kognitive Beeinträchtigungen, die durch Lipopolysaccharide induziert werden, abschwächen (Vasconcelos et al., 2014, 2015). Eine Verringerung des Leptinspiegels und ein erhöhter Ketonspiegel können auch in Schlaganfallmodellen zur Neuroprotektion durch IF beitragen (Manzanero et al., 2014). Es muss noch festgestellt werden, ob die IF nach einem Schlaganfall das funktionelle Ergebnis/die Erholung in Tiermodellen verändert, was entscheidend sein wird, wenn man abwägt, ob IF wahrscheinlich menschlichen Schlaganfallpatienten zugute kommt oder nicht.

Es wurde berichtet, dass IF das Ergebnis in Tiermodellen für traumatische Verletzungen des Nervensystems sowie in Modellen für periphere Neuropathie verbessert. In Rattenmodellen mit inkompletter zervikaler Rückenmarksverletzung und thorakaler Prellung wurde die ADF vor der Verletzung eingeleitet und danach fortgesetzt, signifikant verbessertes funktionelles Ergebnis und reduzierte die Größe der Rückenmarksläsion (Plunet et al., 2010 Jeong et al., 2011). ADF war auch vorteilhaft, wenn es nach einer thorakalen Prellung des Rückenmarks eingeleitet wurde (Jeong et al., 2011). In einem Mausmodell einer Rückenmarksverletzung hatte die nach der Verletzung initiierte ADF jedoch keinen signifikanten Einfluss auf das funktionelle Ergebnis oder die Größe der Rückenmarksläsion (Streijger et al., 2011). Der Grund, warum ADF in den Rattenmodellen wirksam war, aber nicht im Mausmodell, ist unklar und verdient weitere Untersuchungen. Wie bei Rückenmarksverletzungen sind traumatische Hirnverletzungen eine der Hauptursachen für Behinderung und Tod, insbesondere bei jungen aktiven Menschen. Während IF (per se) nicht in Tiermodellen für Schädel-Hirn-Trauma untersucht wurde, wurde berichtet, dass CR (begrenzte tägliche Fütterung mit einer 30%igen Reduzierung der Kalorienaufnahme), die 4 Monate vor der Verletzung begann, das Ausmaß der Hirnschädigung verringerte , verbesserte kognitive Defizite und erhöhte BDNF-Spiegel in der betroffenen Großhirnrinde und im Hippocampus (Rich et al., 2010). Schließlich haben neuere Studien die möglichen Auswirkungen von IF auf die Gesundheit der peripheren Nerven und die Krankheitsresistenz aufgeklärt. In einem Mausmodell der peripheren demyelinisierenden neuropathischen Erkrankung Charcot-Marie-tooth Typ 1A (Trembler-Mäuse) führten 5 Monate ADF zu einer verbesserten motorischen Leistung, einer erhöhten Myelinisierung und einer verringerten Akkumulation von PMP22-Proteinaggregaten (Madorsky et al., 2009 .). ). Weitere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die positiven Auswirkungen von IF auf die Gesundheit peripherer Nerven und die Krankheitsresistenz teilweise durch die Hochregulierung der Autophagie und der damit verbundenen Mechanismen zur Kontrolle der Proteinqualität vermittelt werden (Lee und Notterpek, 2013).

2.1.4. Krebs

Kürzlich hat eine Reihe von Studien in Tiermodellen gezeigt, dass periodisches Fasten (PF) von 2 oder mehr Tagen genauso wirksam sein kann wie eine Chemotherapie, um das Fortschreiten einer Vielzahl von Krebsarten zu verzögern, aber was noch wichtiger ist, normale Zellen vor den toxischen Wirkungen schützen kann von Chemotherapeutika, während sie Krebszellen für die Behandlung sensibilisieren (Raffaghello et al., 2008 Lee et al., 2012 Safdie et al., 2009 Dorff et al., 2016 Lee und Longo, 2011).Eine stark eingeschränkte Diät, die die PF im mittleren Alter nachahmt, führte zu einer erheblichen Verringerung der Tumorinzidenz, zusätzlich zu einer Verzögerung des Tumorbeginns und einer Verringerung der Anzahl der Stellen mit tumorähnlichen Läsionen, was auf eine Verringerung metastasierter Krebsarten hindeutet (Brandhorst et al ., 2015). Die Rolle von PF und MKS bei der Krebsprävention und -behandlung wurde an anderer Stelle ausführlicher diskutiert (Longo und Mattson, 2014 Longo und Panda, 2016). Hier konzentrieren wir uns auf IF und Krebs.

IF wurde in murinen Krebsmodellen untersucht, jedoch hauptsächlich in der Krebsprävention. Siegelet al. untersuchten die Auswirkungen von ADF auf das Überleben von 3𠄴 Monate alten, tumorfreien und tumortragenden Fisher-Ratten. 50 % der ADF-Ratten überlebten bis zum Tag 10, verglichen mit 12,5 % Überleben in der Kontrolldiätgruppe (Siegel et al., 1988). Darüber hinaus umfasste diese Studie sowohl eine Tumorpräventions- als auch eine Tumorbehandlungskomponente, da die ADF eine Woche vor der intraperitonealen Inokulation von Aszites-Tumorzellen bei Ratten eingeleitet wurde, was es schwierig macht, die für ihre Wirkungen verantwortlichen Mechanismen zu verstehen.

In einer anderen Studie überlebten p53+/−-Mäuse mit einem beschleunigten Krebstod-Phänotyp, die einen Tag pro Woche fasten mussten, signifikant, wenn auch bescheiden, länger als Mäuse mit einer ad libitum-Diät (Berrigan et al., 2002). Die IF-Diät an einem Tag pro Woche führte zu einer Verringerung der IGF-1-Spiegel um nur 8 %, was teilweise seine begrenzte Wirksamkeit erklären könnte.

In Anbetracht der jüngsten Entwicklung von relativ kalorienreichen MKS, die sowohl an Mäusen als auch beim Menschen getestet wurden (Brandhorst et al., 2015), und der Fähigkeit der Kombination von PF oder MKS mit Chemotherapie, sehr starke Wirkungen zu haben, einschließlich eines krebsfreien Überlebens bei multiplem Mauskrebs Modellen wird es wichtig sein, PF oder MKS direkt mit IF-Diäten mit kürzeren Fastenzeiten wie ADF, der 5:2-Diät und TRF zu vergleichen. Zukünftige Studien zur IF und zur Krebsbehandlung sollten die potenzielle Toxizität ihrer Kombination mit Chemotherapie, insbesondere während der Fütterungstage, berücksichtigen, die zu einer Zunahme der Proliferation verschiedener Zelltypen und zur Bildung von Sekundärtumoren führen kann. Darüber hinaus wird es wichtig sein zu bestimmen, ob IF-Diäten den Stoffwechsel von Chemotherapeutika beeinflussen, da dies die Wirkung der medikamentösen Behandlung auf die Krebszellen beeinflussen könnte.


Inhalt

Das Wort leukorrhoe kommt aus dem Griechischen λευκός (leukós, „weiß“) + ῥοία (rhoía, „fließen, fließen“). Im Lateinischen ist Leukorrhoe Fluor albus (Fluor, "Fluss" und Albus, "Weiß").

Physiologische Leukorrhoe Bearbeiten

Es ist kein großes Problem, soll aber so schnell wie möglich gelöst werden. Es kann ein natürlicher Abwehrmechanismus sein, den die Vagina nutzt, um ihr chemisches Gleichgewicht aufrechtzuerhalten und die Flexibilität des Vaginalgewebes zu erhalten. Der Begriff "physiologische Leukorrhoe" wird verwendet, um Leukorrhoe aufgrund einer Östrogenstimulation zu bezeichnen. [7]

Leukorrhoe kann normalerweise während der Schwangerschaft auftreten. Dies wird durch eine erhöhte Durchblutung der Vagina aufgrund eines erhöhten Östrogenspiegels verursacht. Weibliche Säuglinge können aufgrund ihrer Östrogenexposition in der Gebärmutter für kurze Zeit nach der Geburt an Leukorrhoe leiden.

Entzündliche Leukorrhoe Bearbeiten

Es kann auch aus einer Entzündung oder Verstopfung der Vaginalschleimhaut resultieren. In Fällen, in denen es gelblich ist oder einen Geruch abgibt, sollte ein Arzt aufgesucht werden, da dies ein Zeichen für mehrere Krankheitsprozesse sein kann, einschließlich einer organischen bakteriellen Infektion (aerobe Vaginitis) oder sexuell übertragbarer Krankheiten. [8]

Nach der Entbindung kann Leukorrhoe, begleitet von Rückenschmerzen und übel riechenden Lochien (postpartaler Vaginalausfluss, der Blut, Schleim und Plazentagewebe enthält) auf das Versagen der Rückbildung (der Uterus kehrt zu der Größe vor der Schwangerschaft zurück) aufgrund einer Infektion hinweisen. Eine Reihe von Untersuchungen wie Nassabstrich, Gram-Färbung, Kultur, Pap-Abstrich und Biopsie werden empfohlen, um den Zustand zu diagnostizieren.

Parasitäre Leukorrhoe Bearbeiten

Leukorrhoe wird auch durch Trichomonaden verursacht, eine Gruppe von parasitären Protozoen, insbesondere Trichomonas vaginalis. Häufige Symptome dieser Krankheit sind Brennen, Juckreiz und Ausfluss von schaumiger Substanz, dicker, weißer oder gelber Schleim. [5] [9]

Leukorrhoe kann durch sexuell übertragbare Krankheiten verursacht werden, daher hilft die Behandlung der Geschlechtskrankheit bei der Behandlung der Leukorrhoe.

Die Behandlung kann Antibiotika wie Metronidazol umfassen. Andere für die Behandlung von STIs übliche Antibiotika sind Clindamycin oder Tinidazol. [10]


Sulforaphan hemmt die Autophagie und induziert über die Regulierung von mTOR/TFE3 . eine Exosomen-vermittelte parakrine Seneszenz

Guangdong Key Laboratory for Genome Stability & Human Disease Prevention, Shenzhen Key Laboratory of Novel Natural Health Care Products, Innovation Platform for Natural Small Drugs, Engineering Laboratory of Shenzhen Natural Small Molecule Innovative Drugs, Shenzhen, 518060 VR China

School of Life Science and Technology, Center for Informational Biology, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu, 610054 V. R. China

School of Pharmaceutical Sciences, Health Science Center, Shenzhen University, Shenzhen, 518060 VR China

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College of Life Science and Technology, Guangzhou Jinan Biomedicine Research and Development Center, Jinan University, Guangzhou, 510632 V. R. China

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Abstrakt

Umfang

Die Entwicklung neuer Verbindungen, die nicht-apoptotischen Zelltod auslösen, könnte alternative therapeutische Strategien für die Behandlung von Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus (ESCC) darstellen. Die zelluläre Seneszenz unterdrückt die Tumorgenese, indem sie die Proliferation von Tumorzellen stoppt, was die Induktion der Seneszenz als vielversprechende Antikrebsstrategie impliziert, insbesondere in Kombination mit senolytischen Wirkstoffen, die speziell seneszente Zellen abtöten. Diese Studie wurde entwickelt, um neuartige Anti-ESCC-Verbindungen aus einer natürlichen Produktressource zu screenen und ihren Wirkmechanismus zu identifizieren.

Methoden und Ergebnisse

Identifiziert wurden die signifikante Anti-Krebs-Wirkung und der zugrunde liegende Mechanismus von SFN, einem aus Kreuzblütlern gewonnenen Isothiocyanat, durch RNA-Sequenzierung, Western-Blot und Immunfluoreszenz-Assays. Es wurde festgestellt, dass SFN die Proliferation von ESCC-Zellen durch Induktion der Seneszenz hemmt. Mechanistisch induziert SFN reaktive Sauerstoffspezies (ROS), indem es das Gleichgewicht zwischen Glutathion und oxidiertem Glutathion stört, was zu DNA-Schäden führt. Darüber hinaus dereguliert ROS die Autophagie und fördert die abnorme Biogenese von Lysosomen durch die Regulierung der mTOR/TFE3-Achse. Schließlich erleichtert der gehemmte autophagische Fluss die Exosomenproduktion, was zu einer exosomvermittelten parakrinen Seneszenz führt.

Schlussfolgerungen

Diese Studie legt die wichtige Rolle der Autophagie und der Exosomen-vermittelten parakrinen Seneszenz in der Krebstherapie nahe und hebt SFN als potenten Anti-ESCC-Medikamentenkandidaten hervor.


Schau das Video: Sulforaphane and Its Effects on Cancer, Mortality, Aging, Brain and Behavior, Heart Disease u0026 More (August 2022).