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Warum zerstören NK-Zellen keine Bakterien, obwohl Bakterien kein MHC-I haben?

Warum zerstören NK-Zellen keine Bakterien, obwohl Bakterien kein MHC-I haben?


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Ein Teil der Funktion von NK-Zellen besteht darin, Zellen zu zerstören, die ihre KIR-Rezeptoren nicht binden können. Oder mit anderen Worten, Zellen, die keine MHC-Klasse I exprimieren. Deshalb können sie MHC-unterdrückte infizierte Zellen oder Tumorzellen abtöten, was andere Immunzellen nicht können.

Bakterien exprimieren jedoch auch kein MHC-I. NK-Zellen sollen jedoch nur einen sehr begrenzten Einfluss auf mikrobielle Infektionen haben. Ich verstehe nicht, warum NK-Zellen Bakterien nicht degranulieren (töten), wenn sie feststellen, dass sie keinen MHC-I-Rezeptorkomplex haben.

Könnte das jemand näher erläutern?


Sie haben zwar Recht, dass NK-Zellen oft (teilweise) durch das Fehlen von MHC-I aktiviert werden, sie benötigen jedoch andere Signalisierungsereignisse, um vollständig aktiviert zu werden:

Der molekulare Mechanismus der Funktion natürlicher Killerzellen und seine Bedeutung in der Krebsimmuntherapie. Paul & Lal. Grenzen in der Immunologie. 2017.

Aktivierung von Rezeptoren auf NK-Zellen

Das Fehlen von MHC-Klasse I auf der Zielzelle reicht nicht aus, um die NK-Zell-Aktivierung auszulösen. Eine vollständige NK-Zell-Aktivierung erfordert auch die Erkennung von Stress-induzierten Molekülen durch NK-Zell-aktivierende Rezeptoren.

Natürliche Zytotoxizitätsrezeptoren (NCRs) sind eine weitere Immunglobulin-Superfamilie von aktivierenden Rezeptoren, die eine extrazelluläre Immunglobulin-ähnliche Domäne für die Ligandenbindung nutzen. Humane NK-Zellen exprimieren drei verschiedene Arten von NCRs… NCRs erkennen eine Vielzahl von Liganden auf Zielzellen, die von viralen, bakteriellen und parasitären Proteinen bis hin zu Molekülen aus Tumorzellen und anderen Wirtszellen reichen.

Rolle natürlicher Killerzellen bei der antibakteriellen Immunität. Schmidt et al. Expertenreview der Hämatologie. 2016.

6 Bakterien wehren sich und hemmen NK-Zellaktivitäten

Im Laufe der Evolution haben viele Bakterien Überlebensstrategien entwickelt, die der NK-Zellaktivität entgegenwirken.

Sowohl grampositive Bakterien wie Streptococcus pneumoniae als auch gramnegative Bakterien wie Salmonella spp und Escherichia coli können Prostaglandin E2 (PGE2) induzieren, das die NK-Zellfunktionen auf verschiedenen Ebenen negativ beeinflusst. PGE2 hemmt die zytolytischen Aktivitäten von NK-Zellen, indem es ihre Reaktion auf Zytokine wie IL-12 und IL-15 unterdrückt, und unterdrückt die NK-Zellen-vermittelte Aktivierung von Makrophagen durch Hemmung der Produktion von IFN-γ. In ähnlicher Weise hat PGE2 eine nachteilige Wirkung auf das Homing, die Migration und das Überleben von NK-Zellen, wie es bei einer Infektion mit dem Humanen Herpesvirus 8 (HHV8) gezeigt wurde. Somit sind Bakterien in der Lage, sowohl zytotoxische als auch immunregulatorische Wirkungen von NK-Zellen auf verschiedene Weise zu hemmen.

8 Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es immer mehr Beweise dafür gibt, dass NK-Zellen eine wichtige Rolle bei der antibakteriellen Wirtsantwort spielen. NK-Zellen sind in der Lage, Bakterien direkt abzutöten oder das Immunsystem über Zytokine und Interferone zu modulieren. Weitere Studien sind erforderlich, um zu charakterisieren, wie NK-Zellen durch verschiedene Bakterien aktiviert werden. Darüber hinaus ist die Rolle der NK-Zellen unter den anderen Armen des Immunsystems bei der Abwehr von Bakterien noch wenig verstanden. Schließlich sind Bakterien in der Lage, NK-Zell-Aktivitäten zu hemmen, und ein besseres Verständnis dieser Beeinträchtigung kann die Grundlage sein, um die antibakterielle Wirtsantwort gezielt zu verstärken. Daher können zusätzliche In-vitro- und In-vivo-Daten neue therapeutische Strategien eröffnen, bei denen NK-Zellen zur Bekämpfung bakterieller Infektionen eingesetzt werden.

Wenn Sie eine Volltextkopie des Schmidt-Papiers wünschen, kann ich es Ihnen zur Verfügung stellen.


Gegen Geert Vanden Bossches zweifelhafte virale Offene Brief-Warnung vor einer Massenimpfung von COVID-19

Geert Vanden Bossche ist ein Wissenschaftler, der einen offenen Brief veröffentlicht hat, der vor einer globalen Katastrophe aufgrund tödlicher Varianten von COVID-19, die durch Massenimpfungen ausgewählt wurden, warnt. Sein Argument klingt sehr nach einem Argument, das Andrew Wakefield einst für MMR geführt hat. Es ist wahrscheinlich sogar Grift dabei!

[Anmerkung der Redaktion: Scott Gavura hatte Umstände, die ihn daran hinderten, einen Beitrag für heute zu produzieren. Aus diesem Grund poste ich dies. Einige von euch haben es vielleicht schon an anderer Stelle veröffentlicht (obwohl dies eine bearbeitete/gekürzte Version des ursprünglichen Beitrags ist). Wenn Sie es noch nicht getan haben, ist es neu für Sie. Ein viraler “offener Brief” von Geert Vanden Bossche ist viral geworden, und Antivaxxer haben ihn als Slam-Dunk-Beweis dafür zitiert, dass die COVID-19-Impfung zu einer globalen Katastrophe führen wird. Daher hielt ich es für sinnvoll, diese Widerlegung und Links zu einer noch besseren Widerlegung den SBM-Lesern zur Verfügung zu stellen, um diese Informationen weiter zu verbreiten. Genießen!]

Ich habe oft diskutiert, wie im Zeitalter der Pandemie, zumindest in Bezug auf Anti-Impfstoff-Fehlinformationen und Pseudowissenschaft, alles Alte wieder neu ist. In den letzten Monaten habe ich eine Reihe von Beispielen für dieses Phänomen von Antivaxxern aufgelistet, die alte Tropen recyceln, um sie beispielsweise auf COVID-19-Impfstoffe anzuwenden, Behauptungen, dass Impfstoffe töten, Unfruchtbarkeit, Krebs, Autoimmunerkrankungen und Alzheimer verursachen Krankheit, und sind mit “Toxinen“ beladen, unter anderem, wie der Behauptung, dass sie “deine DNA verändern“. Eine solche Behauptung, die ich noch nicht gesehen hatte, ist eine weitere beliebte Antivax-Behauptung, obwohl es zugegebenermaßen eine eher Nischenbehauptung ist, da man sie nicht allzu oft hört. Insbesondere beziehe ich mich auf den Missbrauch der Evolutionstheorie durch Antivaxxer, um zu behaupten, dass Impfstoffe auf tödlichere Varianten pathogener Viren und Bakterien selektieren, was Massenimpfprogramme gefährlich oder sogar potenziell katastrophal macht. Solche Behauptungen sind im Allgemeinen ein Ableger einer anderen beliebten Anti-Impfstoff-Behauptung, nämlich dass die Krankheiten, gegen die geimpft wird, so harmlos sind, dass eine Impfung gegen sie übertrieben ist und dass es besser ist, Infektionen und eine “natürliche Herdenimmunität” zuzulassen, eine Trope, die auch so war über COVID-19 wiederbelebt, eine Krankheit, an der allein in den USA in etwas mehr als einem Jahr weit nördlich von 500.000 Menschen gestorben sind. Dies bringt uns zu unserem Thema, einem mit Fehlinformationen gefüllten "Offenen Brief" von einem Wissenschaftler namens Geert Vanden Bossche, der am Wochenende viral wurde. Es wurde von einem Videointerview begleitet, das auf der Website von Antivaxxer Robert F. Kennedy, Jr. Als ich den Brief las, erinnerte er mich vor allem an einen Artikel, den Andrew Wakefield über den MMR-Impfstoff und die Masern schrieb, der einige Monate vor dem Ausbruch der Pandemie veröffentlicht wurde. (Wahrlich, das waren einfachere Zeiten.)

Dr. Vanden Bossche hat seinen Brief auf Twitter veröffentlicht:

In diesem offenen Brief appelliere ich an die @WHO und alle beteiligten Stakeholder, gleich welcher Überzeugung, solche Maßnahmen unverzüglich zum EINZELNEN WICHTIGSTEN ÖFFENTLICHEN GESUNDHEITSNOTFALL VON INTERNATIONALER BESCHÄDIGUNG zu erklären. Bitte lesen und teilen: https://t.co/0Fupw9JInP #COVID19 pic.twitter.com/I24mSjpVKM

&mdash Geert Vanden Bossche (@GVDBossche) 6. März 2021

In jüngerer Zeit richtete er eine eigene Website ein, um seinen Brief zu veröffentlichen:

Wir haben eine Website zusammengestellt, um alle Informationen, wissenschaftlichen Dokumente und Interviews zu sammeln, die ich zu diesem Notfall im Bereich der öffentlichen Gesundheit veröffentlicht habe. Wir versuchen, an weiteren Übersetzungen und regelmäßigen Updates zu arbeiten. https://t.co/DPYKE7kxmM

&mdash Geert Vanden Bossche (@GVDBossche) 15. März 2021

Zusammen mit Wissenschaft, maa-aan!

Die Wissenschaft hinter den katastrophalen Folgen gedankenloser menschlicher Eingriffe in die Covid-19-Pandemie. Lesen Sie das vollständige Dokument hier: https://t.co/DPDFlg4U45 pic.twitter.com/TISexYqyTq

&mdash Geert Vanden Bossche (@GVDBossche) 13. März 2021

Er fing auch an, Runden im Podcast/Vlog-Interview zu drehen:

Sie können das gestrige Interview mit Philip McMillan hier ansehen: https://t.co/sx9fxpsyHg Vielen Dank für Ihre Unterstützung, wir werden sie brauchen. #COVID19 #openthedebate

&mdash Geert Vanden Bossche (@GVDBossche) 7. März 2021

Bevor ich zu Vanden Bossches offenem Brief und seiner “Warnung an die Welt” komme, dass eine Massenimpfung mit den aktuellen COVID-19-Impfstoffen aufgrund der Verbreitung von immer mehr übertragbaren COVID-19 wahrscheinlich zu einer globalen Katastrophe führen wird- 19 Varianten (als ob die COVID-19-Pandemie selbst keine globale Katastrophe gewesen wäre!), lassen Sie uns kurz Revue passieren, was Wakefield im Jahr 2019 über den MMR-Impfstoff behauptete. House Journal der American Association of Physicians and Surgeons (AAPS), einer Organisation, die ich aufgrund ihrer Vorliebe für Verschwörungstheorien und Pseudowissenschaften gerne als John Birch Society of Medical Society bezeichne, war, dass der MMR-Impfstoff durch die Selektion auf aggressivere Masern selektiert wurde Stämme, könnte zu einem “sechsten Aussterbeereignis” führen. (Ich mache keine Witze.) Er nannte sogar seinen unsinnigen Estrich “The Sixth Extinction: Vaccine Immunity and Masern Mutants in a Virgin Soil“.

Während ich den offenen Brief von Dr. Vanden Bossche durchgehe, werde ich auf die Gemeinsamkeiten hinweisen, aber auch auf Unterschiede hinweisen, wenn sie auftreten. Wenn ich damit fertig bin, vermute ich, dass Sie verstehen werden, warum die Fehlinformationen, die Dr. Vanden Bossche verkauft (und ich benutze das Wort “verkaufen” absichtlich, da ich vermute, dass es sich um Groll handelt) Unsinn und nichts sind mehr als neu verpackte Antivax-Tropen.


Patho II Prüfung 2

A. Sie sind die Rezeptoren für Interleukin-2, das von Makrophagen produziert wird, wenn sie die Spenderzellen angreifen.

B. Sie werden von T-Helferzellen erkannt, die dann zytotoxische T-Zellen aktivieren, um die Spenderzellen abzutöten.

C. Sie induzieren die Produktion von blockierenden Antikörpern, die das Transplantat schützen.

C. CD4-positive T-Lymphozyten.

C. Phagozytose von IgE-beschichteten Bakterien.

A. B-Zellen, die ohne Komplement töten können.

C. durch Immunisierung erhöht.

A. eine humorale Immunantwort ist aufgetreten.

B. eine zellvermittelte Immunantwort aufgetreten ist.

C. sowohl das T- als auch das B-Zellsystem sind funktionsfähig.

A. vom gleichen Wirt, der mit einem Virus infiziert ist.

B. mit Virus A infiziert und an Klasse I MHC-Loci der zytotoxischen T-Zellen identisch.

C. mit Virus A infiziert und an Klasse-II-MHC-Loci der zytotoxischen T-Zellen identisch.

D. mit einem anderen Virus infiziert und an den Klasse-I-MHC-Loci der zytotoxischen Zellen identisch.

A. Enzymatische Verdauung der Zellmembran.

B. Aktivierung der Adenylatcyclase.

C. Insertion von Komplementproteinen in die Zellmembran.

C. T-Helferzellen und Makrophagen.

A. Es ist unwahrscheinlich, dass der Patient diesem Organismus schon einmal begegnet ist.

B. Der Patient ist anfällig für IgE-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen.

C. Die gegebenen Informationen sind für eine frühere Antigenexposition irrelevant.

A. Perforine aus zytotoxischen T-Zellen lysieren die roten Blutkörperchen.

B. Neutrophile setzen Proteasen frei, die die roten Blutkörperchen lysieren.

C. Interleukin-2 bindet an seinen Rezeptor auf den roten Blutkörperchen, was zur Lyse der roten Blutkörperchen führt.

C. T-Zell-B-Zell-Interaktion.

B. virusinfizierte Zielzellen lysieren.

C. aktivieren zytotoxische T-Zellen.

A. Übereinstimmung der Komplementkomponenten von Spender und Empfänger

B. Verabreichung von Alpha-Interferon

C. Entfernen von reifen T-Zellen aus dem Transplantat

Mögliche Antworten:
Teil des immunologischen Gedächtnisses

Derivate von natürlichen Killerzellen (NK)

Teil des angeborenen Immunsystems

Mögliche Antworten:
Ein Mangel an B-Zellen, mit einem relativen Überfluss an T-Zellen

Mangel sowohl an T-Zellen als auch an B-Zellen

Ein Mangel an T-Zellen, mit einer relativen Häufigkeit von B-Zellen

Überschüssige Produktion von sowohl T-Zellen als auch B-Zellen

Mögliche Antworten:
Mastzellen

Mögliche Antworten:
T-Zellen konnten nicht erzeugt werden

T3- und T4-Spiegel würden sinken

Hypothyreose würde auftreten

B-Zellen könnten nicht reifen

In den Muskelfasern können die Auswirkungen der Krankheit durch Autoimmunstörungen verstärkt werden. Eine Schwäche des Sarkolemmas führt zu Schäden und Rissen in der Membran. Das körpereigene Immunsystem erkennt den Schaden und versucht ihn zu reparieren. Da der Schaden jedoch als chronischer Zustand vorliegt, beginnen die Leukozyten, die beschädigten Proteinfragmente als Antigene zu präsentieren, was einen gezielten Angriff auf die beschädigten Teile der Muskelfaser stimuliert. Der Angriff verursacht Entzündungen, Fibrose und Nekrose, wodurch der Muskel weiter geschwächt wird.

Studien haben gezeigt, dass trotz der schweren Pathologie der Muskelfasern die Innervation des Muskels nicht beeinträchtigt ist.

Welcher der folgenden Faktoren spielt keine Schlüsselrolle bei der adaptiven Immunantwort?

Mögliche Antworten:
dendritische Zellen

Mögliche Antworten:
Makrophagen nutzen die Isolierung als ihre Hauptverteidigung und wehren Krankheitserreger ab

Makrophagen produzieren Antikörper gegen Krankheitserreger

Makrophagen verwenden nach Aufnahme von Krankheitserregern reaktive Sauerstoffspezies

Makrophagen rekrutieren nur andere Zellen, die dann Krankheitserreger abtöten können

I. Sie präsentieren ihre Antigene auf Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes.

II. Sie wandern zu Lymphknoten, um ihre Antigene B- und T-Zellen zu präsentieren.

III. Antigen-präsentierende Zellen bilden ein Bindeglied zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem.


Klinische Studien mit NK-Zellen bei Krebs

Sarah Cooley, Jeffrey S. Miller, in Natürliche Killerzellen, 2010

Über KIRs hinaus denken

Während KIRs die am besten charakterisierte Familie von MHC-Klasse-I-erkennenden NK-Zellrezeptoren sind, können auch andere MHC-erkennende Rezeptoren, einschließlich NKG2A (bindet HLA-E) und LIR-1 (bindet HLA-G und andere HLA-Liganden mit niedriger Affinität) an der Tumorausrottung beteiligt sein. Ihre funktionelle Bedeutung sollte nicht übersehen werden, da NKG2A zusätzlich zu KIRs in etwa 50 Prozent der PB-NK-Zellen exprimiert wird und der dominante NK-Zellrezeptor ist, der auf NK-Zellen exprimiert wird, die sich in den ersten sechs Monaten nach HCT rekonstituieren. Darüber hinaus wird LIR-1 auf ungefähr einem Drittel der PB-NK-Zellen exprimiert und wird wahrscheinlicher auf KIR + NK-Zellen koexprimiert als auf KIR – NK-Zellen. Eine Reihe von Experimenten mit primären AML- und ALL-Zielzellen wurde unter Verwendung von blockierenden Antikörpern gegen inhibitorische KIRs, NKG2A und LIR-1, durchgeführt, um den relativen individuellen Beitrag jeder einzelnen zum NK-Zell-vermittelten Abtöten zu verstehen (Godal et al., 2008). Sowohl im Zytotoxizitäts- als auch im CD107a-Degranulationstest führte die Blockade eines einzelnen inhibitorischen Rezeptors zu einer leichten Zunahme der Abtötung. Das Hinzufügen einer LIR-1-Blockade zu entweder der KIR-Blockade oder der NKG2A-Blockade erhöhte jedoch konsequent das Abtöten aller Ziele, die auf die Pan-HLA-Blockade empfindlich reagieren. Interessanterweise waren KIR – NK-Zellen, die NKG2A oder LIR-1 exprimierten, gegenüber primären Leukämie-Zielen potent alloreaktiv, jedoch nur nach der dualen Blockade von NKG2A und LIR-1. Diese Ergebnisse haben wichtige Auswirkungen auf die potenzielle Wirksamkeit aktueller NK-Zell-basierter Therapien. Sowohl KIR + als auch KIR – NK-Zell-Untergruppen weisen ein signifikantes Potenzial für die Zytotoxizität der Abtötung von primären AML- und ALL-Blasten auf. Die potente Effektorfunktion der KIR – NK-Zellen zeigt, dass sie über andere Rezeptoren als KIRs lizenziert werden können. Vorläufige klinische Tests von monoklonalen Anti-KIR- oder Anti-NKG2A-Antikörpern zur Blockierung inhibitorischer Rezeptorinteraktionen zeigten eine Zunahme der NK-vermittelten Antitumor-Abtötung (Koh et al., 2001). Weitere Versuche sind gerechtfertigt.


Das erworbene oder adaptive Immunsystem

Das erworbene, adaptive oder spezifische Immunsystem entwickelt sich im Laufe unseres Lebens, wenn wir Krankheitserregern ausgesetzt sind oder nach Impfungen. Die Komponenten dieses Systems sind spezialisierter als die Komponenten des angeborenen Systems. Sie reagieren länger auf einen Erreger und sind antigenspezifisch.

Das erworbene System ist in der Lage, bestimmte Pilze, Bakterien, Viren und andere potenziell schädliche Elemente zu identifizieren. Es hat auch eine Speicherkomponente. Dies ermöglicht es dem Körper, einen Krankheitserreger schnell anzugreifen, wenn er dem Eindringling ein zweites oder späteres Mal nach der ersten Exposition ausgesetzt ist.

Die Kombination des schnellen, aber generalisierten angeborenen Systems und des langsameren, aber spezialisierten erworbenen Systems ist sehr oft ein wirksamer Weg, um den Körper vor einer Infektion zu schützen oder die Genesung von einer solchen zu unterstützen.

NK-, B- und T-Zellen werden als Lymphozyten bezeichnet, da sie in der Lymphe (sowie im Blut) vorkommen. Das Lymphsystem enthält Gefäße, die überschüssige Flüssigkeit aus dem Gewebe sammeln und in den Blutkreislauf zurückführen. Das System bekämpft auch Eindringlinge. Die Lymphknoten im Lymphsystem sind wichtige Zentren im Kampf.


Wissenschaftler verwenden Doppler, um in Zellen zu blicken

Doppler-Radar verbessert das Leben, indem es in Luftmassen späht, um das Wetter vorherzusagen. Ein Team der Purdue University verwendet eine ähnliche Technologie, um in lebende Zellen zu schauen, und führt eine Methode ein, um Krankheitserreger zu erkennen und Infektionen auf eine Weise zu behandeln, die Wissenschaftler noch nie zuvor hatten.

In einer neuen Studie nutzte das Team Doppler, um einen Blick in das Innere von Zellen zu werfen und ihre Stoffwechselaktivität in Echtzeit zu verfolgen, ohne auf das Wachstum der Kulturen warten zu müssen. Mit dieser Fähigkeit können die Forscher Mikroben, die in Lebensmitteln, Wasser und anderen Umgebungen vorkommen, auf Krankheitserreger testen oder ihnen helfen, das richtige Medikament zur Behandlung antibiotikaresistenter Bakterien zu finden.

David Nolte, Edward M. Purcell Distinguished Professor of Physics and Astronomy von Purdue John Turek, Professor für medizinische Grundlagenwissenschaften Eduardo Ximenes, Forscher am Department of Agricultural and Biological Engineering, und Michael Ladisch, Distinguished Professor of Agricultural and Biological Engineering, adaptierten diese Technik aus ihrer früheren Studie über Krebszellen in einer diesen Monat veröffentlichten Veröffentlichung in Kommunikationsbiologie.

Mit Mitteln der National Science Foundation sowie Purdues Discovery Park Big Idea Challenge arbeitete das Team mit unsterblichen Zelllinien – Zellen, die ewig leben, wenn man sie nicht tötet. Sie setzten die Zellen verschiedenen bekannten Krankheitserregern aus, in diesem Fall Salmonellen und E. coli. Anschließend nutzten sie den Doppler-Effekt, um herauszufinden, wie die Zellen reagierten. Diese lebenden Zellen werden "Wächter" genannt, und die Beobachtung ihrer Reaktionen wird als biodynamischer Assay bezeichnet.

"Zuerst haben wir biodynamische Bildgebung auf Krebs angewendet, und jetzt wenden wir sie auf andere Arten von Zellen an", sagte Nolte. "Diese Forschung ist einzigartig. Niemand sonst macht so etwas. Deshalb ist sie so faszinierend."

Diese Strategie ist allgemein anwendbar, wenn Wissenschaftler eine unbekannte Mikrobe isoliert haben und wissen möchten, ob sie pathogen ist – schädlich für lebendes Gewebe – oder nicht. Solche Zellen können in der Nahrungsversorgung, in Wasserquellen oder sogar in kürzlich geschmolzenen Gletschern auftauchen.

„Damit wird direkt gemessen, ob eine Zelle pathogen ist“, sagt Ladisch. "Wenn die Zellen nicht pathogen sind, ändert sich das Doppler-Signal nicht. Wenn ja, ändert sich das Doppler-Signal ziemlich stark. Dann kann man andere Methoden verwenden, um den Erreger zu identifizieren. So kann man schnell Freund von Feind unterscheiden ."

Schnell erkennen zu können, ob eine Zelle schädlich ist, ist in Situationen, in denen Menschen auf einen lebenden unbekannten Mikroorganismus treffen, unglaublich hilfreich, sodass Wissenschaftler wissen, welche Vorsichtsmaßnahmen zu treffen sind. Sobald bekannt ist, dass eine Mikrobe schädlich ist, können sie etablierte Protokolle erstellen, die es ihnen ermöglichen, die spezifische Identität der Zelle zu bestimmen und ein wirksames Antibiotikum gegen den Mikroorganismus zu bestimmen.

Ein weiterer Vorteil ist die Möglichkeit, schnell und direkt zu diagnostizieren, welche Bakterien auf welche Antibiotika ansprechen. Antibiotikaresistenzen können ein verheerendes Problem in Krankenhäusern und anderen Umgebungen sein, in denen Personen mit bereits geschwächten Körpern und Immunsystemen immer größeren Mengen antibiotikaresistenter Bakterien ausgesetzt und mit diesen infiziert werden können. Manchmal führt dies zu einem potenziell tödlichen Zustand, der als bakterielle Sepsis oder Septikämie bezeichnet wird. Dies unterscheidet sich von der Virussepsis, die im Zusammenhang mit COVID-19 diskutiert wurde, obwohl die Wissenschaftler sagen, dass ihre nächsten Schritte die Untersuchung der Virussepsis umfassen werden.

Die Behandlung einer Sepsis ist eine Herausforderung. Dem Patienten ein Breitbandantibiotikum zu verabreichen, was sich nach einer guten Idee anhört, hilft möglicherweise nicht und könnte die Situation für den nächsten Patienten verschlimmern. Wenn Bakterien in engen Kontakt mit Antibiotika kommen, die sie nicht abtöten, werden sie nur resistenter gegen dieses Antibiotikum und beim nächsten Mal schwieriger zu bekämpfen.

Die Kultivierung des Gewebes des Patienten und die Suche nach dem richtigen Antibiotikum können Zeit in Anspruch nehmen, die der Patient nicht hat, normalerweise 8 bis 10 Stunden. Dieses neue biodynamische Verfahren ermöglicht es Wissenschaftlern, die Bakterienproben des Patienten in eine Reihe winziger Petrischalen mit den Gewebewächtern zu geben und jede Probe mit einem anderen Antibiotikum zu behandeln. Mit Doppler können sie schnell erkennen, welche Bakterienproben dramatische Stoffwechselveränderungen aufweisen. Die Proben, die das tun, sind diejenigen, die auf das Antibiotikum reagiert haben – die Bakterien sterben ab, werden von Antibiotika besiegt und zurückgeschlagen.

„Wenn wir mit Antibiotika behandeln, müssen sich die Bakterien nicht viel vermehren, bevor sie die Gewebewächter angreifen“, erklärt Nolte. "Es gibt immer noch zu wenige Bakterien, um sie zu sehen oder direkt zu messen, aber sie beginnen, das Verhalten des Gewebes zu beeinflussen, was wir mit Doppler erkennen können."

In weniger als der Hälfte der Zeit, die eine herkömmliche Kultur und Diagnose benötigt, könnten Ärzte entscheiden, welches Antibiotikum sie verabreichen müssen, was die Heilungschancen des Patienten erhöht. Die Forscher arbeiteten eng mit dem Office of Technology Commercialization der Purdue Research Foundation zusammen, um ihre Technologien zu patentieren und zu lizenzieren. Sie planen, weiter zu untersuchen, ob diese Methode bei Gewebeproben funktioniert, die nicht lebenden pathogenen Zellen oder getrockneten Sporen ausgesetzt sind, und auf virale Sepsis zu testen und diese zu behandeln.


Vorteile und Beispiele

Die Chemoimmuntherapie wird heute – sowohl über zugelassene Therapien als auch in klinischen Studien – bei einer Reihe verschiedener Krebsarten eingesetzt. Wir werden hier nur einige davon besprechen, aber es ist wahrscheinlich, dass in naher Zukunft weitere Studien für Krebsarten entwickelt werden, die mit dieser Kombination noch nicht angegangen wurden.

Lungenkrebs

Die erste Kombination aus Erstlinien-Chemotherapie und Immuntherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (insbesondere Lungenadenokarzinom) wurde 2017 zugelassen. In der zur Zulassung führenden Studie wurde eine Kombination des Immuntherapeutikums (eine Art Checkpoint-Inhibitor) Keytruda (Pembrolizumab) verwendet. mit den beiden Chemotherapeutika Paraplatin (Carboplatin) und Alimta (Premetrexed), um zu zeigen, dass die Kombination sowohl sicher als auch wirksamer war als die alleinige Chemotherapie.

Seitdem wurden andere Kombinationen verwendet und es gibt mehrere klinische Studien, die sich mit der Kombination befassen.

Für Menschen, die eine Immuntherapie mit oder ohne Chemotherapie erhalten, ist es wichtig, sich der Phänomene der Pseudoprogression bewusst zu sein. Anders als bei einer Chemotherapie sind die frühen Reaktionen auf die Immuntherapie nicht so dramatisch (es dauert länger, bis das Immunsystem arbeitet, um Krebs zu bekämpfen). Auch bildgebende Untersuchungen (wie CT-Scans) können frühzeitig „schlechter“ aussehen, selbst wenn ein Tumor anspricht. Wenn Immunzellen einen Tumor umgeben und infiltrieren, kann dies den Tumor auf einem Scan größer erscheinen lassen, was als Pseudoprogression bezeichnet wird. Obwohl der Tumor größer erscheint, kann er tatsächlich kleiner sein.

Von Interesse ist, dass auch eine Strahlentherapie, insbesondere SBRT (Stereotaktische Körperstrahlentherapie) zur Behandlung von Metastasen gefunden wurde, die Wirksamkeit der Immuntherapie bei einigen Menschen zu erhöhen. Über etwas, das als "abskopaler Effekt" bezeichnet wurde, kann die Bestrahlung eines Bereichs des Körpers manchmal das Immunsystem stimulieren, so dass die Behandlung zu einer Reduzierung eines Tumors in einer anderen Körperregion außerhalb der Bestrahlungsstelle führt.

Brustkrebs

Trotz manchmal dramatischer Reaktionen auf die Immuntherapie bei einigen soliden Tumoren (wie Lungenkrebs und Melanom) waren die Ergebnisse von Studien mit Immuntherapie bei Patienten mit Brustkrebs enttäuschend. Im Gegensatz zu einigen Tumoren haben Brustkrebse oft eine "geringere Mutationslast", was bedeutet, dass sie für das Immunsystem weniger abnormal aussehen.

In einer Situation hat sich die Kombination einer Immuntherapie mit einer Chemotherapie jedoch als sehr effektiv erwiesen, insbesondere bei fortgeschrittenem dreifach-negativem Brustkrebs. Eine Studie aus dem Jahr 2018 verglich die Wirksamkeit von Tecentriq (Atezolizumab) und dem Chemotherapeutikum Abraxane (Nab-Paclitaxel) mit der des Chemotherapeutikums allein. Das mediane Gesamtüberleben betrug 25,0 Monate für die Gruppe, die auch das Immuntherapeutikum (einen Checkpoint-Inhibitor) erhielt, verglichen mit 15,5 Monaten in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie.

Es wird nach Wegen gesucht, das Immunsystem bei Menschen, die nicht auf eine Immuntherapie ansprechen, "aufzuwecken", und einige Hinweise deuten darauf hin, dass die Chemotherapie in Zukunft eine Rolle spielen könnte.

Lymphom

Kombinationen von Krebsbehandlungen werden seit langem zur Behandlung verschiedener Arten von Lymphomen eingesetzt, und 2019 wurde das erste Chemotherapieschema für Menschen mit rezidiviertem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom zugelassen. Das Medikament PolivyPolivy (Polatuzumab Vedotin-piiq) in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Bendeka (Bendamustin) und einem Rituximab-Medikament hat die Behandlung dieser herausfordernden Krankheit weiter vorangetrieben.

Andere Krebsarten

Kombinationen aus Immuntherapie (Checkpoint-Inhibitoren sowie andere Typen) und Chemotherapie werden für viele verschiedene Krebsarten evaluiert. Bis Juni 2019 gab es mehr als 170 klinische Studien, in denen Checkpoint-Inhibitoren und Chemotherapie (Chemoimmuntherapie) bei verschiedenen Krebsarten untersucht wurden.

Ein Wort von Verywell

Die Kombination von Immuntherapie und Chemotherapie (Chemoimmuntherapie) zur Behandlung von Krebs ist zumindest für einige Krebspatienten ein aufregender Fortschritt. Diese neueren Behandlungsansätze unterscheiden sich von denen in der Vergangenheit (von manchen als "Schrägstrich, Gift, Verbrennung" bezeichnet) und basieren eher auf Wissen über die Biologie von Krebs als auf Versuch und Irrtum. Diese Präzisionsmedizin kann nicht nur zu effektiveren Behandlungen führen, sondern auch mit weniger Nebenwirkungen. Es gibt noch viele unbeantwortete Fragen, aber derzeit laufen viele klinische Studien, die in naher Zukunft weitere Erkenntnisse versprechen.


Zusammenfassung und Schlussfolgerung

NK-Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung chronischer Entzündungskrankheiten wie Gewebefibrose und Krebs. Somit würde das Verständnis der NK-vermittelten Immunregulation Einblicke in die Entwicklung von Therapeutika gegen Virusinfektionen und entzündliche Erkrankungen geben. NK-Zellen spielen eine schützende Rolle bei der Entwicklung von Leberfibrose im Modell der NAFLD-Entwicklung, wo sie das enge Gleichgewicht zwischen Leberentzündung und Reparatur durch Makrophagen-Polarisation regulieren. Somit bietet die Identifizierung von NK-Zellen als stromaufwärts gelegene Regulatoren der Makrophagenfunktion ein neues zelluläres Ziel, um Makrophagen-vermittelte Entzündungen bei chronischen Lebererkrankungen zu modulieren. Eine weitere Erforschung des Zusammenspiels zwischen myeloischen Zellen und NK-Zellen könnte daher dazu beitragen, wichtige molekulare Regulatoren zu identifizieren, die chronische Entzündungen lösen und die Immunhomöostase wiederherstellen können.


Inhalt

Anatomische Barriere Zusätzliche Abwehrmechanismen
Haut Schweiß, Schuppung, Hautrötung, [2] organische Säuren [2]
Magen-Darmtrakt Peristaltik, Magensäure, Gallensäuren, Verdauungsenzym,
Flush, Thiocyanat, [2] Defensine, [2] Darmflora [2]
Atemwege und Lunge Schleimhautrolltreppe, [3] Tensid, [2] Defensine [2]
Nasopharynx Schleim, Speichel, Lysozym [2]
Augen Tränen [2]
Blut-Hirn-Schranke Endothelzellen (über passive Diffusion/Osmose und aktive Selektion). P-Glykoprotein (Mechanismus, durch den aktiver Transport vermittelt wird)

Anatomische Barrieren umfassen physikalische, chemische und biologische Barrieren. Die Epitheloberflächen bilden eine physikalische Barriere, die für die meisten Infektionserreger undurchlässig ist und als erste Verteidigungslinie gegen eindringende Organismen dient. [2] Die Abschuppung (Ablösung) des Hautepithels hilft auch, Bakterien und andere Infektionserreger zu entfernen, die sich an den Epitheloberflächen angeheftet haben. Der Mangel an Blutgefäßen, die Unfähigkeit der Epidermis, Feuchtigkeit zu speichern, und das Vorhandensein von Talgdrüsen in der Dermis erzeugen eine Umgebung, die für das Überleben von Mikroben ungeeignet ist. [2] Im Magen-Darm-Trakt und den Atemwegen hilft die Bewegung aufgrund von Peristaltik bzw. Zilien bei der Entfernung von Infektionserregern. [2] Schleim fängt auch Infektionserreger ein. [2] Die Darmflora kann die Besiedlung pathogener Bakterien verhindern, indem sie toxische Substanzen absondert oder mit pathogenen Bakterien um Nährstoffe oder Anlagerung an Zelloberflächen konkurriert. [2] Die Spülung von Tränen und Speichel hilft, Infektionen der Augen und des Mundes zu verhindern. [2]

Eine Entzündung ist eine der ersten Reaktionen des Immunsystems auf eine Infektion oder Reizung. Die Entzündung wird durch chemische Faktoren stimuliert, die von verletzten Zellen freigesetzt werden, und dient dazu, eine physikalische Barriere gegen die Ausbreitung von Infektionen aufzubauen und die Heilung von geschädigtem Gewebe nach der Beseitigung von Krankheitserregern zu fördern. [4]

Der Prozess der akuten Entzündung wird durch bereits in allen Geweben vorhandene Zellen, hauptsächlich residente Makrophagen, dendritische Zellen, Histiozyten, Kupffer-Zellen und Mastzellen, eingeleitet. Diese Zellen präsentieren Rezeptoren, die auf der Oberfläche oder in der Zelle enthalten sind, genannt Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), die Moleküle erkennen, die von Krankheitserregern allgemein geteilt werden, aber von Wirtsmolekülen unterscheidbar sind, werden zusammenfassend als Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) bezeichnet. Zu Beginn einer Infektion, einer Verbrennung oder einer anderen Verletzung werden diese Zellen aktiviert (einer ihrer PRRs erkennt ein PAMP) und setzt Entzündungsmediatoren frei, die für die klinischen Anzeichen einer Entzündung verantwortlich sind.

Bei Entzündungen produzierte chemische Faktoren (Histamin, Bradykinin, Serotonin, Leukotriene und Prostaglandine) sensibilisieren Schmerzrezeptoren, verursachen eine lokale Vasodilatation der Blutgefäße und ziehen Fresszellen, insbesondere Neutrophile, an. [4] Neutrophile lösen dann andere Teile des Immunsystems aus, indem sie Faktoren freisetzen, die zusätzliche Leukozyten und Lymphozyten beschwören. Zytokine, die von Makrophagen und anderen Zellen des angeborenen Immunsystems produziert werden, vermitteln die Entzündungsreaktion. Diese Zytokine umfassen TNF, HMGB1 und IL-1. [5]

Die Entzündungsreaktion ist durch folgende Symptome gekennzeichnet:

    , aufgrund lokal erhöhter Durchblutung
  • Hitze, entweder erhöhte lokale Temperatur, wie ein warmes Gefühl um eine lokalisierte Infektion, oder ein systemisches Fieber
  • Schwellung des betroffenen Gewebes, wie z. B. des oberen Rachenraums bei einer Erkältung oder Gelenke, die von rheumatoider Arthritis betroffen sind
  • erhöhte Schleimproduktion, die Symptome wie eine laufende Nase oder einen produktiven Husten verursachen kann
  • Schmerzen, entweder lokale Schmerzen, wie schmerzende Gelenke oder Halsschmerzen, oder den ganzen Körper betreffen, wie Gliederschmerzen und
  • mögliche Funktionsstörungen der betroffenen Organe oder Gewebe.

Das Komplementsystem ist eine biochemische Kaskade des Immunsystems, die die Fähigkeit von Antikörpern unterstützt oder „ergänzt“, Krankheitserreger zu beseitigen oder sie für die Zerstörung durch andere Zellen zu markieren. Die Kaskade besteht aus vielen Plasmaproteinen, die in der Leber hauptsächlich von Hepatozyten synthetisiert werden. Die Proteine ​​arbeiten zusammen, um:

  • die Rekrutierung von Entzündungszellen auslösen
  • Krankheitserreger zur Zerstörung durch andere Zellen "markieren" opsonisierend, oder Beschichtung, die Oberfläche des Krankheitserregers
  • bilden Löcher in der Plasmamembran des Erregers, was zur Zytolyse der Erregerzelle führt, was zum Tod des Erregers führt
  • den Körper von neutralisierten Antigen-Antikörper-Komplexen befreien.

Es gibt drei verschiedene Komplementsysteme: Klassisch, Alternativ, Lektin

  • Classical: starts when antibody binds to bacteria
  • Alternative: starts "spontaneously"
  • Lectin: starts when lectins bind to mannose on bacteria

Elements of the complement cascade can be found in many non-mammalian species including plants, birds, fish, and some species of invertebrates. [6]

All white blood cells (WBCs) are known as leukocytes. Most leukocytes differ from other cells of the body in that they are not tightly associated with a particular organ or tissue thus, their function is similar to that of independent, single-cell organisms. Most leukocytes are able to move freely and interact with and capture cellular debris, foreign particles, and invading microorganisms (although macrophages, mast cells, and dendritic cells are less mobile). Unlike many other cells in the body, most innate immune leukocytes cannot divide or reproduce on their own, but are the products of multipotent hematopoietic stem cells present in the bone marrow. [7]

The innate leukocytes include: natural killer cells, mast cells, eosinophils, basophils and the phagocytic cells include macrophages, neutrophils, and dendritic cells, and function within the immune system by identifying and eliminating pathogens that might cause infection. [1]

Mastzellen Bearbeiten

Mast cells are a type of innate immune cell that resides in connective tissue and in mucous membranes. They are intimately associated with wound healing and defense against pathogens, but are also often associated with allergy and anaphylaxis (serious allergic reactions that can cause death). [4] When activated, mast cells rapidly release characteristic granules, rich in histamine and heparin, along with various hormonal mediators and chemokines, or chemotactic cytokines into the environment. Histamine dilates blood vessels, causing the characteristic signs of inflammation, and recruits neutrophils and macrophages. [4]

Phagocytes Edit

The word 'phagocyte' literally means 'eating cell'. These are immune cells that engulf, or 'phagocytose', pathogens or particles. To engulf a particle or pathogen, a phagocyte extends portions of its plasma membrane, wrapping the membrane around the particle until it is enveloped (i.e., the particle is now inside the cell). Once inside the cell, the invading pathogen is contained inside a phagosome, which merges with a lysosome. [1] The lysosome contains enzymes and acids that kill and digest the particle or organism. In general, phagocytes patrol the body searching for pathogens, but are also able to react to a group of highly specialized molecular signals produced by other cells, called cytokines. The phagocytic cells of the immune system include macrophages, neutrophils, and dendritic cells.

Phagocytosis of the hosts’ own cells is common as part of regular tissue development and maintenance. When host cells die, either by programmed cell death (also called apoptosis) or by cell injury due to a bacterial or viral infection, phagocytic cells are responsible for their removal from the affected site. [7] By helping to remove dead cells preceding growth and development of new healthy cells, phagocytosis is an important part of the healing process following tissue injury.

Macrophages Edit

Macrophages, from the Greek, meaning "large eaters", are large phagocytic leukocytes, which are able to move outside of the vascular system by migrating through the walls of capillary vessels and entering the areas between cells in pursuit of invading pathogens. In tissues, organ-specific macrophages are differentiated from phagocytic cells present in the blood called monocytes. Macrophages are the most efficient phagocytes and can phagocytose substantial numbers of bacteria or other cells or microbes. [1] The binding of bacterial molecules to receptors on the surface of a macrophage triggers it to engulf and destroy the bacteria through the generation of a “respiratory burst”, causing the release of reactive oxygen species. Pathogens also stimulate the macrophage to produce chemokines, which summon other cells to the site of infection. [1]

Neutrophile Bearbeiten

Neutrophils, along with two other cell types (eosinophils and basophils see below), are known as granulocytes due to the presence of granules in their cytoplasm, or as polymorphonuclear cells (PMNs) due to their distinctive lobed nuclei. Neutrophil granules contain a variety of toxic substances that kill or inhibit growth of bacteria and fungi. Similar to macrophages, neutrophils attack pathogens by activating a respiratory burst. The main products of the neutrophil respiratory burst are strong oxidizing agents including hydrogen peroxide, free oxygen radicals and hypochlorite. Neutrophils are the most abundant type of phagocyte, normally representing 50-60% of the total circulating leukocytes, and are usually the first cells to arrive at the site of an infection. [4] The bone marrow of a normal healthy adult produces more than 100 billion neutrophils per day, and more than 10 times that many per day during acute inflammation. [4]

Dendritic cells Edit

Dendritic cells (DCs) are phagocytic cells present in tissues that are in contact with the external environment, mainly the skin (where they are often called Langerhans cells), and the inner mucosal lining of the nose, lungs, stomach, and intestines. [7] They are named for their resemblance to neuronal dendrites, but dendritic cells are not connected to the nervous system. Dendritic cells are very important in the process of antigen presentation, and serve as a link between the innate and adaptive immune systems.

Basophils and eosinophils Edit

Basophils and eosinophils are cells related to the neutrophil (see above). When activated by a pathogen encounter, histamine-releasing basophils are important in the defense against parasites and play a role in allergic reactions, such as asthma. [1] Upon activation, eosinophils secrete a range of highly toxic proteins and free radicals that are highly effective in killing parasites, but may also damage tissue during an allergic reaction. Activation and release of toxins by eosinophils are, therefore, tightly regulated to prevent any inappropriate tissue destruction. [4]

Natural killer cells Edit

Natural killer cells (NK cells) are a component of the innate immune system that does not directly attack invading microbes. Rather, NK cells destroy compromised host cells, such as tumor cells or virus-infected cells, recognizing such cells by a condition known as "missing self." This term describes cells with abnormally low levels of a cell-surface marker called MHC I (major histocompatibility complex) - a situation that can arise in viral infections of host cells. [8] They were named "natural killer" because of the initial notion that they do not require activation in order to kill cells that are "missing self." For many years, it was unclear how NK cell recognize tumor cells and infected cells. It is now known that the MHC makeup on the surface of those cells is altered and the NK cells become activated through recognition of "missing self". Normal body cells are not recognized and attacked by NK cells because they express intact self MHC antigens. Those MHC antigens are recognized by killer cell immunoglobulin receptors (KIR) that, in essence, put the brakes on NK cells. The NK-92 cell line does not express KIR and is developed for tumor therapy. [9] [10] [11] [12]

Γδ T cells Edit

Like other 'unconventional' T cell subsets bearing invariant T cell receptors (TCRs), such as CD1d-restricted Natural Killer T cells, γδ T cells exhibit characteristics that place them at the border between innate and adaptive immunity. On one hand, γδ T cells may be considered a component of adaptive immunity in that they rearrange TCR genes to produce junctional diversity and develop a memory phenotype. However, the various subsets may also be considered part of the innate immune system where a restricted TCR or NK receptors may be used as a pattern recognition receptor. For example, according to this paradigm, large numbers of Vγ9/Vδ2 T cells respond within hours to common molecules produced by microbes, and highly restricted intraepithelial Vδ1 T cells will respond to stressed epithelial cells.

The coagulation system overlaps with the immune system. Some products of the coagulation system can contribute to the non-specific defenses by their ability to increase vascular permeability and act as chemotactic agents for phagocytic cells. In addition, some of the products of the coagulation system are directly antimicrobial. For example, beta-lysine, a protein produced by platelets during coagulation, can cause lysis of many Gram-positive bacteria by acting as a cationic detergent. [2] Many acute-phase proteins of inflammation are involved in the coagulation system.

Also increased levels of lactoferrin and transferrin inhibit bacterial growth by binding iron, an essential nutrient for bacteria. [2]

The innate immune response to infectious and sterile injury is modulated by neural circuits that control cytokine production period. The inflammatory reflex is a prototypical neural circuit that controls cytokine production in the spleen. [13] Action potentials transmitted via the vagus nerve to spleen mediate the release of acetylcholine, the neurotransmitter that inhibits cytokine release by interacting with alpha7 nicotinic acetylcholine receptors (CHRNA7) expressed on cytokine-producing cells. [14] The motor arc of the inflammatory reflex is termed the cholinergic anti-inflammatory pathway.

The parts of the innate immune system have different specificity for different pathogens.

  • Listeria monocytogenes
  • Legionellen
  • Mykobakterium
  • Rickettsien
  • Staphylokokken
  • Streptokokken
  • Neisseria
  • Salmonella typhi
  • Plasmodium malariae
  • Leishmania donovani
  • Entamoeba histolytica
  • Giardia lamblia
  • Candida
  • Histoplasma
  • Kryptokokkus

Cells of the innate immune system prevent free growth of microorganisms within the body, but many pathogens have evolved mechanisms to evade it. [19] [20]

One strategy is intracellular replication, as practised by Mycobacterium tuberculosis, or wearing a protective capsule, which prevents lysis by complement and by phagocytes, as in Salmonellen. [21] Bacteroides species are normally mutualistic bacteria, making up a substantial portion of the mammalian gastrointestinal flora. [22] Some species like B. fragilis for example are opportunistic pathogens, causing infections of the peritoneal cavity inhibit phagocytosis by affecting the phagocytes receptors used to engulf bacteria. They may also mimick host cells so the immune system does not recognize them as foreign. Staphylococcus aureus inhibits the ability of the phagocyte to respond to chemokine signals. M. tuberkulose, Streptococcus pyogenes, und Bacillus anthracis utilize mechanisms that directly kill the phagocyte. [ Zitat benötigt ]

Bacteria and fungi may form complex biofilms, protecting from immune cells and proteins biofilms are present in the chronic Pseudomonas aeruginosa und Burkholderia cenocepacia infections characteristic of cystic fibrosis. [23]

Viren Bearbeiten

Type I interferons (IFN), secreted mainly by dendritic cells, [24] play a central role in antiviral host defense and a cell's antiviral state. [25] Viral components are recognized by different receptors: Toll-like receptors are located in the endosomal membrane and recognize double-stranded RNA (dsRNA), MDA5 and RIG-I receptors are located in the cytoplasm and recognize long dsRNA and phosphate-containing dsRNA respectively. [26] When the cytoplasmic receptors MDA5 and RIG-I recognize a virus the conformation between the caspase-recruitment domain (CARD) and the CARD-containing adaptor MAVS changes. In parallel, when toll-like receptors in the endocytic compartments recognize a virus the activation of the adaptor protein TRIF is induced. Both pathways converge in the recruitment and activation of the IKKε/TBK-1 complex, inducing dimerization of transcription factors IRF3 and IRF7, which are translocated in the nucleus, where they induce IFN production with the presence of a particular transcription factor and activate transcription factor 2. IFN is secreted through secretory vesicles, where it can activate receptors on both the same cell it was released from (autocrine) or nearby cells (paracrine). This induces hundreds of interferon-stimulated genes to be expressed. This leads to antiviral protein production, such as protein kinase R, which inhibits viral protein synthesis, or the 2′,5′-oligoadenylate synthetase family, which degrades viral RNA. [25]

Some viruses evade this by producing molecules which interfere with IFN production. For example, the Influenza A virus produces NS1 protein, which can bind to host and viral RNA, interact with immune signaling proteins or block their activation by ubiquitination, thus inhibiting type I IFN production. [27] Influenza A also blocks protein kinase R activation and establishment of the antiviral state. [28] The dengue virus also inhibits type I IFN production by blocking IRF-3 phosophorylation using NS2B3 protease complex. [29]

Prokaryotes Edit

Bacteria (and perhaps other prokaryotic organisms), utilize a unique defense mechanism, called the restriction modification system to protect themselves from pathogens, such as bacteriophages. In this system, bacteria produce enzymes, called restriction endonucleases, that attack and destroy specific regions of the viral DNA of invading bacteriophages. Methylation of the host's own DNA marks it as "self" and prevents it from being attacked by endonucleases. [30] Restriction endonucleases and the restriction modification system exist exclusively in prokaryotes. [31]

Wirbellose Bearbeiten

Invertebrates do not possess lymphocytes or an antibody-based humoral immune system, and it is likely that a multicomponent, adaptive immune system arose with the first vertebrates. [32] Nevertheless, invertebrates possess mechanisms that appear to be precursors of these aspects of vertebrate immunity. Pattern recognition receptors are proteins used by nearly all organisms to identify molecules associated with microbial pathogens. Toll-like receptors are a major class of pattern recognition receptor, that exists in all coelomates (animals with a body-cavity), including humans. [33] The complement system, as discussed above, is a biochemical cascade of the immune system that helps clear pathogens from an organism, and exists in most forms of life. Some invertebrates, including various insects, crabs, and worms utilize a modified form of the complement response known as the prophenoloxidase (proPO) system. [32]

Antimicrobial peptides are an evolutionarily conserved component of the innate immune response found among all classes of life and represent the main form of invertebrate systemic immunity. Several species of insect produce antimicrobial peptides known as defensins und cecropins.

Proteolytic cascades Edit

In invertebrates, pattern recognition receptors (PRRs) trigger proteolytic cascades that degrade proteins and control many of the mechanisms of the innate immune system of invertebrates—including hemolymph coagulation and melanization. Proteolytic cascades are important components of the invertebrate immune system because they are turned on more rapidly than other innate immune reactions because they do not rely on gene changes. Proteolytic cascades have been found to function the same in both vertebrate and invertebrates, even though different proteins are used throughout the cascades. [34]

Clotting mechanisms Edit

In the hemolymph, which makes up the fluid in the circulatory system of arthropods, a gel-like fluid surrounds pathogen invaders, similar to the way blood does in other animals. There are various different proteins and mechanisms that are involved in invertebrate clotting. In crustaceans, transglutaminase from blood cells and mobile plasma proteins make up the clotting system, where the transglutaminase polymerizes 210 kDa subunits of a plasma-clotting protein. On the other hand, in the horseshoe crab species clotting system, components of proteolytic cascades are stored as inactive forms in granules of hemocytes, which are released when foreign molecules, like lipopolysaccharides enter. [34]

Plants Edit

Members of every class of pathogen that infect humans also infect plants. Although the exact pathogenic species vary with the infected species, bacteria, fungi, viruses, nematodes, and insects can all cause plant disease. As with animals, plants attacked by insects or other pathogens use a set of complex metabolic responses which lead to the formation of defensive chemical compounds that fight infection or make the plant less attractive to insects and other herbivores. [35] (see: plant defense against herbivory).

Like invertebrates, plants neither generate antibody or T-cell responses nor possess mobile cells that detect and attack pathogens. In addition, in case of infection, parts of some plants are treated as disposable and replaceable, in ways that very few animals are able to do. Walling off or discarding a part of a plant helps stop spread of an infection. [35]

Most plant immune responses involve systemic chemical signals sent throughout a plant. Plants use pattern-recognition receptors to recognize conserved microbial signatures. This recognition triggers an immune response. The first plant receptors of conserved microbial signatures were identified in rice (XA21, 1995) [36] [37] and in Arabidopsis (FLS2, 2000). [38] Plants also carry immune receptors that recognize highly variable pathogen effectors. These include the NBS-LRR class of proteins. When a part of a plant becomes infected with a microbial or viral pathogen, in case of an incompatible interaction triggered by specific elicitors, the plant produces a localized hypersensitive response (HR), in which cells at the site of infection undergo rapid programmed cell death to prevent the spread of the disease to other parts of the plant. HR has some similarities to animal pyroptosis, such as a requirement of caspase-1-like proteolytic activity of VPEγ, a cysteine protease that regulates cell disassembly during cell death. [39]


Dıscussıon and Conclusıon

Being under focus of immunologists for decades, NK cells, their biology, functions as well as their contributions in the pathogenesis of a number of diseases are being better illuminated day by day. There is strong evidence that the innate immune system, specifically NK cells, influence subsequent adaptive immune responses. Thanks to their ability to rapidly kill abnormal cells and produce cytokines and chemokines, NK cells are positioned for a key role in regulation of autoimmune responses, and can either suppress or augment autoimmunity, directly or indirectly. NK cells could play roles with functional alterations in autoimmune conditions ( Figur 2 ).

Contribution of NK cells in autoimmune disorders: NK cells have roles in underlying pathogenesis of a number of diseases with autoimmune and autoinflammatory etiology. NK cells could have both predisposing and also protective roles in these disorders thanks to their altered functional competencies and also their variable cytokine productions. The alterations in NK cell numbers and functions in Beh๾t’s disease, systemic lupus erythematosus, ankylosing spondylitis, autoimmune diabetes, psoriasis, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis are summarized.

Activating and inhibitory receptors of the NK cells are essential for the regulation of NK activity and some of these NK cell receptor related genes are strongly associated with autoimmunity (330). Inhibitory receptor signals are usually generated by the binding of the MHC-class I molecules. Therefore, the functions of these receptors are especially prone to be affected in MHC-class I molecule related diseases (MHC-I-opathies) such as ankylosing spondylitis, psoriasis, and Beh๾t’s disease (331). Certain activating KIR receptor polymorphisms can also cause susceptibility to autoimmunity. Activating receptors KIR2DS1 and KIR2DS2 are implicated in the pathogenesis of autoimmune diseases such as in the examples of RA and psoriasis (332, 333). The expression of the ligands of the activating receptors, such as MICA also contributes to the disease pathogenesis such that alternated receptor affinty may lead to activaiton in predisposed individuals, observed in various autoimmune diseases including RA, BD and type 1 diabetes (334�). Finally, certain KIR/HLA combinations reduce the activation threshold of the NK cells and can be protective against some infections, while the same KIR/HLA combination may also predispose autoimmunity. Individuals with HIV have a slower progression to AIDS and reduced viral loads, when they express KIR3DS1 and HLA-B Bw4-801 (337). However, the same genetic combination also causes susceptibility to autoimmunity such as in the examples of BD and AS (338, 339). The delicate balance of the activating and inhibitory KIR molecules and their ligands are important in NK cell homeostasis. Genetic and environmental factors affecting this delicate balance can potentially induce autoimmunity in susceptible individuals.

Further investigations are needed in order to unravel the roles played by NK cells, as a bridge between innate and adaptive immunity in the onset of autoimmune diseases. Expression of different subsets of NK and also ILC subsets might serve as a biomarker in the follow-up of different autoimmune diseases. The TCR-NK cells operate with a mechanism that is distinct from CAR-T cells. They can target molecules located not only on the surface of cancer cells, but inside them as well, meaning that they can reach places that are inaccessible to CAR-T cells. This technology can be adapted to target any other form of cancer and also to autoimmune diseases.

Briefly, NK cells harbor great potential both for being biomarkers and also for utilization in a number of therapeutic interventions, especially in autoimmune diseases and in cancer, all of which warrants more intense investigations to be carried out.