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Welche Fehler können bei der DNA-Replikation auftreten?


Wenn beim Kopieren der DNA (eine Mutation) ein Fehler auftritt, was genau läuft schief?

Wenn G zu C und A zu T passt, sehe ich nicht, wie dieser Teil durcheinander bringen kann.

Ist die Idee, dass beim Aufspalten der Doppelhelix ein A ruiniert und versehentlich durch ein G ersetzt wird, das sich dann in einer der Kopien mit einem C paart? Also etwas das war angeblich AT sein ist jetzt GC.


Es gibt viele Möglichkeiten, wie DNA beschädigt werden kann. Wie bereits im Kommentar von @skymninge erwähnt, beschreiben die Wikipedia-Seite zur DNA-Reparatur sowie die Mutationsseite einige der Dinge, die schief gehen können.

Du sagst:

Wenn G zu C und A zu T passt, sehe ich nicht, wie dieser Teil durcheinander bringen kann.

Dies würde jedoch bedeuten, dass die vier Basen völlig unterschiedlich sind, so dass keine Fehlpaarung auftreten kann. Dies ist (darf ich zum Glück hinzufügen?) nicht wahr.
Tatsächlich ist die chemische Struktur der Basen sehr ähnlich, und Änderungen zwischen einer Base (Transversion und Übergänge) sind üblich.

Diese können zum Beispiel durch die Exposition gegenüber externen Stoffen wie ionisierender Strahlung und Alkylierungsmitteln oder durch die Exposition gegenüber endogenen Produkten wie reaktiven Sauerstoffspezies entstehen.

Darüber hinaus kann das DNA-synthetisierende Enzym, DNA-Polymerase genannt, die falsche Base einfügen, obwohl die meisten dieser Fehler durch seine "Korrektur-Lese-Mechanismen" korrigiert werden können. Es wird jedoch geschätzt, dass

die Häufigkeit, mit der menschliche DNA dauerhafte, unkorrigierte Fehler erleidet, reicht von 1 * 10^{-4}$ bis zu 1 * 10^{-6}$ Mutationen pro Gamete für ein bestimmtes Gen.

Quelle: Nature Scitable

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das System nicht perfekt ist und Mutationen sogar endogen eingeführt werden können. Dies mag schlecht erscheinen, ist es aber zumindest bei relativ kleinen Mutationsraten nicht, da es Veränderungen in der Population ermöglicht, die die Grundlage für die Evolution darstellt.


Pyrimidin-Dimere sind ein weiteres Beispiel, das Fehler in der Replikation verursacht. Dies führt jedoch im Allgemeinen zu einer vorzeitigen Abschwächung der Replikation und nicht zu einer Fehlpaarung. Immer noch ein Durcheinander und die Hauptursache für das Hautkrebsmelanom. Ein anderer ist der Einbau von 8-Oxo-Guanin-Resten. Dieses Papier ist ein guter Überblick über DNA-Mutationen http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22525/

8-Oxo-Guanin-Wiki https://en.wikipedia.org/wiki/8-Oxoguanin


Wie können Fehler bei der DNA-Replikation zu Krebs führen?

Jedes Mal, wenn sich die Körperzellen teilen, repliziert auch ihre DNA. Bei der DNA-Replikation muss die DNA-Polymerase etwa 3 Milliarden Basenpaare im menschlichen Genom kopieren. Leider kann die DNA-Polymerase auch falsche Nukleotide in die neu synthetisierte DNA einfügen. Mehrere zelluläre Mechanismen werden verwendet, um diese falschen Basen in der Sequenz zu reparieren. Einige dieser Mechanismen umfassen Korrekturlesen, stranggerichtete Fehlpaarungsreparatur, Exzisionsreparatur, direkte Umkehrung von DNA-Schäden und Doppelstrangbruchreparatur. Jedoch, einige Replikationsfehler können durch Zellteilung an die nächste Zellgeneration weitergegeben werden und zu Mutationen werden. Diese Mutationen, die als somatische Mutationen bekannt sind, können sich bei der Zellteilung im Körper ansammeln und zu Krebs führen. Einige Krebsmutationen wie Keimbahnmutationen können auch an die nächste Generation vererbt werden.

Abgedeckte Schlüsselbereiche

Schlüsselbegriffe: Krebs, krebserregende Gene, Zellteilung, DNA-Polymerase, DNA-Replikation, Mutationen, Reparaturmechanismen


DNA-Replikation: 3 mögliche Wege und Experimente (mit Diagramm)

Der Vorgang, bei dem ein DNA-Molekül seine identischen Kopien anfertigt, wird als DNA-Replikation bezeichnet. Es findet in der S-Phase der Interphase statt.

Es gibt drei mögliche Wege der DNA-Replikation. Die drei möglichen Wege sind: (1) streuend (2) konservativ und (3) halbkonservativ. Es wird auch über die Beweise für die semikonservative Replikation diskutiert. Es gibt drei wichtige Experimente, die belegen, dass die DNA-Replikation halbkonservativ ist.

Diese Experimente umfassen: (1) Meselson und Stahl Experiment (2) Cairns Autoradiography Experiment und (3) Taylor’s Experiment.

Drei mögliche Wege der DNA-Replikation:

1. Dispersionsreplikation:

Bei dieser Replikationsmethode brechen die beiden Stränge der Mutter-DNA an mehreren Stellen, was zu mehreren DNA-Stücken führt. Jedes Stück repliziert und Stücke werden zufällig wieder vereint. Somit werden aus einer einzigen Kopie zwei Kopien von DNA-Molekülen gebildet. Die neuen DNA-Moleküle sind Hybride, die alte und neue DNA in Flecken aufweisen. Diese Methode der DNA-Replikation wird nicht akzeptiert, da eine solche Replikation experimentell nicht nachgewiesen werden konnte.

2. Konservative Replikation:

Bei diesem Verfahren werden zwei DNA-Moleküle gebildet. Ein Molekül hat beide Elternstränge und das andere enthält beide neu synthetisierten Stränge. Auch diese Methode wird nicht akzeptiert, da es keinen experimentellen Beweis für dieses Modell gibt.

3. Semikonservative Replikation:

Der semikonservative Modus der DNA-Replikation wurde von Watson und Crick vorgeschlagen. Nach diesem Verfahren trennen sich beide Stränge der elterlichen DNA voneinander. Jeder alte Strang synthetisiert einen neuen Strang. Somit hat jedes der beiden resultierenden DNA-Moleküle einen Eltern- und einen neuen Strang (Abb. 6.16, 6.17, 6.18, 6.19, 6.20).

Dieses Verfahren der DNA-Replikation wird allgemein akzeptiert, da es mehrere Beweise für die halbkonservative Methode gibt. Alle Enzyme, die an der DNA-Replikation oder -Duplikation oder -Synthese beteiligt sind, werden zusammenfassend als Replisom bezeichnet. Enzyme werden in G . synthetisiert1 Phase oder Lücke eine Phase der Interphase. An der Replikation beteiligte Enzyme sind DNA-Polymerase-I, II, III (in Prokaryoten) und α, β, , , (in Eukaryoten), Helicase oder Unwindase, RNA-Primase, Topoisomerase und DNA-Ligase.

Die semikonservative Methode der DNA-Replikation besteht aus mehreren Schritten, die im Folgenden kurz beschrieben werden:

1. Einleitung der Replikation:

Die DNA-Replikation beginnt an einem bestimmten Punkt auf dem Chromosom. Diese einzigartige Stätte wird als Ursprung bezeichnet. (ORI) oder Ursprung der Replikation. Der Ort der Initiation unterscheidet sich von Organismus zu Organismus.

2. Abwickeln von Litzen:

Die beiden Stränge der DNA-Doppelhelix lösen sich auf. Die Öffnung von DNA-Strängen erfolgt mit Hilfe von DNA-Unwinding-Proteinen Helicase oder Unwindase und SSBP (Single Stranded Binding Protein). Dieses Protein vereint beide Stränge miteinander und daher wird dieses Protein auch als DNA-bindendes Protein bezeichnet.

3. Bildung des RNA-Primers:

Die Synthese des RNA-Primers ist für die Initiierung der DNA-Synthese essentiell. RNA-Primer wird von der DNA-Matrize nahe dem Ursprung mit Hilfe einer speziellen Art von RNA-Polymerase (RNA-Primase) synthetisiert.

4. Synthese von DNA auf RNA-Primer:

Nach Bildung des RNA-Primers beginnt die DNA-Synthese auf dem RNA-Primer. Desoxyribose-Nukleotide werden an die 3′-Endposition des RNA-Primers hinzugefügt. Der DNA-Hauptstrang wird mit Hilfe der DNA-Polymerase-III auf der DNA-Matrize synthetisiert. Die DNA-Synthese erfolgt in kurzen Stücken, die als Okazaki-Fragmente (nach dem Entdecker) bekannt sind. Die Synthese des neuen Strangs erfolgt in 5′ – 3′ (Abb. 6.20).

Es ist möglich, dass während der Replikation ein DNA-Strang kontinuierlich und der andere diskontinuierlich oder in Stücken repliziert. Der sich kontinuierlich replizierende Strang wird als führender Strang und der diskontinuierlich replizierende Strang als nacheilender Strang bezeichnet.

Wenn sich ein DNA-Strang kontinuierlich und der andere diskontinuierlich repliziert, wird dies als semidiskontinuierliche Replikation bezeichnet. Früher dachte man, dass sich DNA diskontinuierlich repliziert. Aber „jetzt glaubt man„, dass die DNA-Replikation halbdiskontinuierlich ist.

5. Entfernung des RNA-Primers:

Der RNA-Primer wird durch DNA-Polymerase I. (Proof-Reader-Enzym oder Kornberg-Enzym) abgebaut. Dieses Enzym katalysiert auch die Synthese eines kurzen DNA-Segments, um den Primer zu ersetzen. Das neu synthetisierte Segment wird mit Hilfe des DNA-Ligase-Enzyms mit dem DNA-Hauptstrang verbunden.

6. Vereinigung der Okazaki-Fragmente:

Die diskontinuierlichen Fragmente von Okazaki werden zu einem kontinuierlichen Strang verbunden. Die Vereinigung der Okazaki-Fragmente erfolgt mit Hilfe eines Verbindungsenzyms namens Polynukleotid-Ligase. Die Replikation kann entweder in eine Richtung oder in beide Richtungen vom Ausgangspunkt aus erfolgen.

Wenn die Replikation vom Ausgangspunkt aus nur in eine Richtung erfolgt, wird dies als unidirektionale Replikation bezeichnet. Wenn die Replikation in beide Richtungen erfolgt, wird dies als bidirektionale Replikation bezeichnet. Bidirektionale Replikation wurde bei Prokaryoten und mehreren Eukaryoten wie Hefe, Drosophila und Mensch beschrieben.

7. Korrekturlesen und DNA-Reparatur:

Während der Replikation wird manchmal eine falsche Base eingeführt. Die Häufigkeit beträgt eins zu zehntausend. DNA-Polymerase ist in der Lage, dasselbe zu erkennen. Es geht zurück, entfernt die falsche Base, erlaubt das Hinzufügen der richtigen Base und geht dann vorwärts. Jedoch kann selbst die DNA-Polymerase III Uracil nicht von Thymin unterscheiden, so dass es oft anstelle von Thymin eingebaut wird. Eine solche Fehlpaarung wird mittels DNA Pol-I korrigiert.

Beweise für die halbkonservative Replikation:

Verschiedene Experimente haben den semikonservativen Modus der DNA-Replikation gezeigt. Inzwischen ist allgemein anerkannt, dass sich DNA halbkonservativ repliziert.

Es gibt drei wichtige Experimente, die belegen, dass die DNA-Replikation halbkonservativ ist. Diese Experimente umfassen:

(1) Meselson- und Stahl-Experiment,

1. Meselson- und Stahl-Experiment:

Meselson und Stahl (1958) führten ihr Experiment mit gewöhnlichen Bakterien des menschlichen Darms, E. coli, durch. Diese Bakterien wurden auf Kulturmedium, das schweres Stickstoffisotop (N 15 ) enthielt, 14 Generationen lang gezüchtet (eine Generation ist in etwa 30 Minuten abgeschlossen), um den normalen Stickstoff (N 14 ) von E. coli durch schweren Stickstoff zu ersetzen. Die Dichte von normalem und schwerem Stickstoff ist unterschiedlich. Der normale Stickstoff (N 14 ) ist leichter (1,710 g/cm 3 ) als N 15 Stickstoff (1,724 g/cm 3 ).

Durch Dichtegradientenzentrifugation lassen sich solche winzigen Dichteunterschiede nachweisen. Im Zentrifugenröhrchen werden für DNA unterschiedlicher Dichte deutliche Banden gebildet. Nach 14 Generationen der Vermehrung in N 15 -Medium wurde E. coli auf normales (N 14 ) Medium übertragen und dort eine Generation lang wachsen gelassen.

Wenn die DNA halbkonservativ repliziert, zeigt sie nach der Kultivierung auf N 14 eine mittlere Dichte, da ein Strang schwer (N 15 ) und der andere leicht (N 14 ) ist. Die DNA-Dichte wurde nach Vermehrung von E. coli für eine Generation in normaler Stickstoffkultur bestimmt.

Es wurde als Zwischenprodukt zwischen N 15 und N 14 gefunden, was bewies, dass die DNA auf halbkonservative Weise repliziert. Nach zwei Generationen hatte die Hälfte der DNA eine mittlere Dichte und die andere Hälfte leichte Banden, was den semikonservativen Modus der DNA-Replikation weiter bestätigt. Nach der dritten Generation wurde 3/4 DNA mit normalem N 14 und 1/4 mit Hybridstickstoff [N 14 + N 15 ] gefunden (Abb. 6.21 & 6.22)

2. Cairns Autoradiographie-Experiment:

Cairns (1963) führte seine Experimente auch mit E. coli durch. Er verwendete schweres Wasserstoffisotop [H 3 ], um Thymin der DNA durch tritiiertes Thymidin und somit markierte DNA zu ersetzen. Das Chromosom von E. coli wurde verwendet, um Objektträger herzustellen. Die Dias wurden mit fotografischer Emulsion oder Film beschichtet und an einem dunklen Ort aufbewahrt.

Das tritiierte Thymidin emittiert aufgrund seines radioaktiven Zerfalls Partikel im Dunkeln. Diese Partikel belichten den Film. Diese Filme werden dann entwickelt und interpretiert. Wenn die Autoradiogramme leicht belichtet werden, deutet dies auf die Markierung eines DNA-Strangs hin, was auf eine semikonservative Replikation hinweist. Cairns beobachtete Lichtfilmbelichtungen in E. coli, die zeigten, dass die DNA-Replikation halbkonservativ ist.

3. Taylors Experiment:

Taylor (1969) führte seine Experimente mit Wurzelspitzenzellen von Vicia faba durch. Er behandelte Wurzelspitzen mit radioaktivem Thymidin, um die DNA zu markieren. Dann wurden Wurzelspitzen in dem normalen Medium gezüchtet. In der ersten Generation wurden beide Chromatiden markiert.

In der zweiten Generation der Zellteilung war ein Chromatid jedes Chromosoms markiert und eines war normal. Dies demonstrierte einen halbkonservativen Modus der Chromosomenreplikation. Die DNA-Replikation ist mit der Chromosomenreplikation verbunden (Abb. 6.23).


  1. Dieser Prozess behebt Fehler, die während der DNA-Replikation gemacht wurden. Während der Replikation in der S-Phase kann die DNA-Polymerase manchmal ein falsches Nukleotid hinzufügen, da sie die DNA dupliziert.
  2. DNA-Polymerase kann diesen Fehler tatsächlich erkennen und das falsche Nukleotid entfernen. Das nennt man Korrekturlesen der DNA-Polymerase
  3. Das Korrekturlesen der DNA-Polymerase findet statt, wenn die DNA-Polymerase ihr aktives Zentrum der Exonuklease verwendet, um das zuletzt hinzugefügte Nukleotid zu entfernen und es dann durch das richtige Nukleotid ersetzt.
  4. Beachten Sie, dass DNA-Polymerase nur das zuvor hinzugefügte Nukleotid korrigieren kann, jedoch keine zuvor hinzugefügten Nukleotide.

Reparatur von Fehlanpassungen

  1. Wenn ein Fehler nicht durch das Korrekturlesen der DNA-Polymerase korrigiert wird, kann er immer noch durch eine Fehlpaarungsreparatur abgefangen werden.
  2. Die Mismatch-Reparatur beginnt, wenn ein Enzymkomplex die DNA scannt. Eine Komponente des Komplexes erkennt Verzerrungen, die durch fehlgepaarte Basenpaarungen verursacht werden (zum Beispiel wenn A in der duplizierten DNA falsch mit C gepaart wurde).
  3. Ein weiterer Bestandteil des Enzymkomplexes wirkt wie eine Schere und schneidet die DNA in der Nähe des Fehlers ab und entfernt die Umgebung des Fehlers.
  4. Als nächstes kehrt eine DNA-Polymerase zurück, um den jetzt leeren Bereich mit neuen Nukleotiden zu füllen.
  5. Schließlich repariert DNA-Ligase die Lücke im DNA-Rückgrat.

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Biologie 171

Am Ende dieses Abschnitts können Sie Folgendes tun:

Die DNA-Replikation ist ein hochpräziser Prozess, aber gelegentlich können Fehler auftreten, wie beispielsweise das Einfügen einer falschen Base durch eine DNA-Polymerase. Nicht korrigierte Fehler können manchmal zu schwerwiegenden Folgen wie Krebs führen. Reparaturmechanismen korrigieren die Fehler. In seltenen Fällen werden Fehler nicht korrigiert, in anderen Fällen kommt es zu Mutationen, Reparaturenzyme sind selbst mutiert oder defekt.

Die meisten Fehler während der DNA-Replikation werden sofort durch die Korrekturlesefähigkeit der DNA-Polymerase selbst korrigiert. ((Abbildung)). Beim Korrekturlesen liest der DNA-Pol die neu hinzugefügte Base, bevor die nächste hinzugefügt wird, sodass eine Korrektur vorgenommen werden kann. Die Polymerase prüft, ob die neu hinzugefügte Base korrekt mit der Base im Matrizenstrang gepaart wurde. Wenn es die richtige Base ist, wird das nächste Nukleotid hinzugefügt. Wurde eine falsche Base hinzugefügt, schneidet das Enzym an der Phosphodiesterbindung und setzt das falsche Nukleotid frei. Dies wird durch die 3′ Exonuklease-Aktion von DNA pol. Sobald das falsche Nukleotid entfernt wurde, kann es durch das richtige ersetzt werden.


Einige Fehler werden während der Replikation nicht korrigiert, sondern nach Abschluss der Replikation korrigiert. Diese Art der Reparatur wird als Reparatur von Fehlanpassungen bezeichnet ((Abbildung)). Spezifische Reparaturenzyme erkennen das fehlgepaarte Nukleotid und entfernen einen Teil des Strangs, der es enthält, die ausgeschnittene Region wird dann erneut synthetisiert. Bleibt die Fehlpaarung unkorrigiert, kann dies zu dauerhafteren Schäden führen, wenn die fehlgepaarte DNA repliziert wird. Wie erkennen Mismatch-Repair-Enzyme, welche der beiden Basen die falsche ist? In E coli, nach der Replikation erhält die stickstoffhaltige Base Adenin eine Methylgruppe, der elterliche DNA-Strang hat Methylgruppen, während sie dem neu synthetisierten Strang fehlen. Somit ist die DNA-Polymerase in der Lage, die falsch eingebauten Basen aus dem neu synthetisierten, nicht methylierten Strang zu entfernen. Bei Eukaryoten ist der Mechanismus nicht sehr gut verstanden, aber es wird angenommen, dass er die Erkennung von unversiegelten Kerben im neuen Strang sowie eine kurzfristige fortgesetzte Assoziation einiger der Replikationsproteine ​​mit dem neuen Tochterstrang nach Abschluss der Replikation beinhaltet .


Eine andere Art von Reparaturmechanismus, die Nukleotidexzisionsreparatur, ähnelt der Mismatch-Reparatur, außer dass sie verwendet wird, um beschädigte Basen zu entfernen, und nicht fehlgepaarte Basen. Die Reparaturenzyme ersetzen abnormale Basen, indem sie sowohl am 3′ als auch am 5′ Ende der beschädigten Basis einen Schnitt machen ((Abbildung)). Das DNA-Segment wird entfernt und durch die Wirkung von DNA pol durch die korrekt gepaarten Nukleotide ersetzt. Nach dem Auffüllen der Basen wird die verbleibende Lücke mit einer durch DNA-Ligase katalysierten Phosphodiesterbindung verschlossen. Dieser Reparaturmechanismus wird häufig verwendet, wenn UV-Exposition die Bildung von Pyrimidin-Dimeren verursacht.


Ein gut untersuchtes Beispiel dafür, dass Fehler nicht korrigiert werden, ist bei Menschen mit Xeroderma pigmentosa zu sehen ((Abbildung)). Betroffene Personen haben eine Haut, die sehr empfindlich auf UV-Strahlen der Sonne reagiert. Wenn Personen UV-Licht ausgesetzt werden, werden Pyrimidindimere, insbesondere des Thymins, gebildet. Menschen mit Xeroderma pigmentosa sind nicht in der Lage, den Schaden zu reparieren. Diese werden aufgrund eines Defekts in den Nukleotidexzisionsreparaturenzymen nicht repariert, wohingegen bei normalen Individuen die Thymindimere ausgeschnitten und der Defekt korrigiert wird. Die Thymindimere verzerren die Struktur der DNA-Doppelhelix, was zu Problemen bei der DNA-Replikation führen kann. Menschen mit Xeroderma pigmentosa haben möglicherweise ein höheres Risiko, an Hautkrebs zu erkranken, als diejenigen, die diese Erkrankung nicht haben.


Fehler bei der DNA-Replikation sind nicht der einzige Grund, warum Mutationen in der DNA entstehen. Mutationen, Variationen in der Nukleotidsequenz eines Genoms, können auch aufgrund von DNA-Schäden auftreten. Solche Mutationen können von zwei Arten sein: induziert oder spontan. Induzierte Mutationen sind solche, die aus einer Exposition gegenüber Chemikalien, UV-Strahlen, Röntgenstrahlen oder anderen Umwelteinflüssen resultieren. Spontane Mutationen treten ohne Exposition gegenüber Umwelteinflüssen auf und sind das Ergebnis natürlicher Reaktionen im Körper.

Mutationen können vielfältige Auswirkungen haben. Punktmutationen sind solche Mutationen, die ein einzelnes Basenpaar betreffen. Die häufigsten Nukleotidmutationen sind Substitutionen, bei denen eine Base durch eine andere ersetzt wird. Diese Substitutionen können von zwei Arten sein, entweder Übergänge oder Transversionen. Übergangssubstitution bezieht sich auf ein Purin oder Pyrimidin, das durch eine Base der gleichen Art ersetzt wird, beispielsweise kann ein Purin wie Adenin durch das Purin Guanin ersetzt werden. Transversionssubstitution bedeutet, dass ein Purin durch ein Pyrimidin ersetzt wird, oder umgekehrt, beispielsweise wird Cytosin, ein Pyrimidin, durch Adenin, ein Purin, ersetzt. Einige Punktmutationen werden nicht exprimiert, diese werden als stille Mutationen bezeichnet. Stille Mutationen sind normalerweise auf eine Substitution in der dritten Base eines Codons zurückzuführen, die oft dieselbe Aminosäure wie das ursprüngliche Codon darstellt. Andere Punktmutationen können dazu führen, dass eine Aminosäure durch eine andere ersetzt wird, was die Funktion des Proteins verändern kann. Punktmutationen, die ein Stoppcodon erzeugen, können ein Protein vorzeitig beenden.

Einige Mutationen können zu einer erhöhten Anzahl von Kopien desselben Codons führen. Diese werden als Trinukleotid-Wiederholungserweiterungen bezeichnet und führen zu wiederholten Regionen derselben Aminosäure. Mutationen können auch das Ergebnis des Hinzufügens einer Base, bekannt als Insertion, oder das Entfernen einer Base, auch bekannt als Deletion, sein. Wenn eine Insertion oder Deletion zu einer Veränderung des translationalen Leserasters führt (eine Leserastermutation), ist das resultierende Protein normalerweise nicht funktionsfähig. Manchmal kann ein DNA-Stück von einem Chromosom auf ein anderes Chromosom oder in eine andere Region desselben Chromosoms transloziert werden. Dies wird auch als Translokation bezeichnet. Diese Mutationstypen sind in (Abbildung) dargestellt.


Eine Frameshift-Mutation, die zur Insertion von drei Nukleotiden führt, ist oft weniger schädlich als eine Mutation, die zur Insertion eines Nukleotids führt. Wieso den?

Mutationen in Reparaturgenen können Krebs verursachen. Viele mutierte Reparaturgene wurden mit bestimmten Formen von Bauchspeicheldrüsenkrebs, Dickdarmkrebs und Dickdarmkrebs in Verbindung gebracht. Mutationen können entweder Körperzellen oder Keimzellen betreffen. Wenn sich in einer Körperzelle viele Mutationen anhäufen, können sie zu Problemen wie der bei Krebs beobachteten unkontrollierten Zellteilung führen. Findet eine Mutation in Keimzellen statt, wird die Mutation wie bei Hämophilie und Xeroderma pigmentosa an die nächste Generation weitergegeben.

Abschnittszusammenfassung

DNA-Polymerase kann beim Hinzufügen von Nukleotiden Fehler machen. Es bearbeitet die DNA, indem es jede neu hinzugefügte Base Korrektur liest. Falsche Basen werden entfernt und durch die richtige Basis ersetzt, bevor mit der Dehnung fortgefahren wird. Die meisten Fehler werden während der Replikation korrigiert, wenn dies jedoch nicht geschieht, wird der Mismatch-Reparaturmechanismus verwendet. Mismatch-Reparaturenzyme erkennen die falsch eingebaute Base und schneiden sie aus der DNA heraus, indem sie sie durch die richtige Base ersetzen. Bei einer weiteren Reparaturart, der Nukleotidexzisionsreparatur, wird eine beschädigte Base zusammen mit einigen Basen am 5′- und 3′-Ende entfernt und diese durch Kopieren der Matrize mit Hilfe der DNA-Polymerase ersetzt. Die Enden des neu synthetisierten Fragments werden mit DNA-Ligase an den Rest der DNA angehängt, wodurch eine Phosphodiester-Bindung entsteht.

Die meisten Fehler werden korrigiert, und wenn nicht, können sie zu einer Mutation führen, die als dauerhafte Veränderung der DNA-Sequenz definiert ist. Mutationen können von vielen Typen sein, wie beispielsweise Substitution, Deletion, Insertion und Trinukleotid-Repeat-Erweiterungen. Mutationen in Reparaturgenen können zu schwerwiegenden Folgen wie Krebs führen. Mutationen können induziert werden oder spontan auftreten.

Kunstverbindungen

(Abbildung) Eine Frameshift-Mutation, die zur Insertion von drei Nukleotiden führt, ist oft weniger schädlich als eine Mutation, die zur Insertion von einem Nukleotid führt. Wieso den?

(Abbildung) Wenn drei Nukleotide hinzugefügt werden, wird eine zusätzliche Aminosäure in die Proteinkette eingebaut, aber der Leseraster verschiebt sich nicht.

Freie Antwort

Was ist die Folge einer Mutation eines Mismatch-Repair-Enzyms? Wie wirkt sich dies auf die Funktion eines Gens aus?

Mutationen werden nicht wie bei Xeroderma pigmentosa repariert. Die Genfunktion kann beeinträchtigt oder nicht exprimiert werden.

Ein Erwachsener mit einer Vorgeschichte des Gerbens lässt sein Genom sequenzieren. Der Anfang einer proteinkodierenden Region seiner DNA lautet ATGGGGATATGGCAT. Wenn die proteinkodierende Region eines gesunden Erwachsenen ATGGGGATATGAGCAT lautet, identifizieren Sie die Stelle und den Typ der Mutation.

Dies ist eine Frameshift-Mutation mit einer Deletion eines "A" an der 12. Position der kodierenden Region.

Glossar


Replikationsfehler und DNA-Reparatur

Obwohl die DNA-Replikation typischerweise ein sehr genauer Prozess ist und das Korrekturlesen von DNA-Polymerasen dazu beiträgt, die Fehlerrate niedrig zu halten, treten dennoch Fehler auf. Neben Replikationsfehlern können auch Umweltschäden an der DNA auftreten. Solche unkorrigierten Replikationsfehler oder Umwelt-DNA-Schäden können schwerwiegende Folgen haben. Daher hat die Natur mehrere Mechanismen entwickelt, um beschädigte oder falsch synthetisierte DNA zu reparieren.

Reparatur von Fehlanpassungen

Fehler, die während der Replikation nicht korrigiert werden, können stattdessen nach Abschluss der Replikation korrigiert werden

kenne diese Art der Reparatur als . Bestimmte Enzyme erkennen das falsch hinzugefügte Nukleotid und schneiden es heraus, indem sie es durch die richtige Base ersetzen. Aber wie erkennen Mismatch-Repair-Enzyme, welche der beiden Basen die falsche ist?

, nach der Replikation erhält die stickstoffhaltige Base Adenin eine Methylgruppe

bedeutet, dass der elterliche DNA-Strang direkt nach der Replikation Methylgruppen aufweist, während sie dem neu synthetisierten Strang fehlen. Somit können Mismatch-Reparaturenzyme die DNA scannen und die falsch eingebauten Basen aus dem neu synthetisierten, nicht methylierten Strang entfernen, indem sie den methylierten Strang als die "richtige" Matrize verwenden, von der ein neues Nukleotid eingebaut wird. Bei Eukaryoten ist der Mechanismus

wird nicht so gut verstanden

, aber wir glauben, dass es die Erkennung von unversiegelten Nicks im neuen Strang und eine kurzfristige, anhaltende Assoziation einiger Replikationsproteine ​​mit dem neuen Tochterstrang nach Abschluss der Replikation beinhaltet.

Figur 2. Bei der Mismatch-Reparatur wird die falsch hinzugefügte Basis

nach der Replikation. Die Mismatch-Reparaturproteine ​​erkennen diese Base und entfernen sie durch Nukleasewirkung aus dem neu synthetisierten Strang.

mit der korrekt gepaarten Basis.

Nukleotidexzisionsreparatur

Enzyme ersetzen falsche Basen, indem sie sowohl am 3'- als auch am 5'-Ende der falschen Base einen Schnitt machen. Das gesamte DNA-Segment

und durch die Wirkung einer DNA-Polymerase durch korrekt gepaarte Nukleotide ersetzt. Sobald die Basen

in, verschließt es die verbleibende Lücke mit einer Phosphodiester-Verknüpfung

Dieser Reparaturmechanismus wird oft verwendet

wenn UV-Exposition zur Bildung von Pyrimidin führt

Figur 3. Nukleotidexzision repariert Thymin

. Bei UV-Exposition liegen Thyminen

miteinander können Thymin bilden

Folgen von Fehlern bei Replikation, Transkription und Übersetzung

Etwas Wichtiges zum Nachdenken:

Zellen haben eine Vielzahl von Möglichkeiten entwickelt, um sicherzustellen, dass DNA-Fehler sowohl erkannt als auch korrigiert werden. Wir haben bereits einige davon besprochen. Aber warum haben sich so viele Mechanismen entwickelt? Vom Korrekturlesen durch die verschiedenen DNA-abhängigen DNA

zu den komplexen Reparatursystemen. Solche Mechanismen entwickelten sich nicht für Fehler bei der Transkription oder Translation. Wenn Sie mit den Prozessen der Transkription und/oder Übersetzung vertraut sind, überlegen Sie sich, welche Folgen ein Transkriptionsfehler hätte. Würde sich ein solcher Fehler auf die Nachkommen auswirken? Wäre es tödlich für die Zelle? Was ist mit Übersetzungsfehlern? Stellen Sie die gleichen Fragen zum Übersetzungsprozess. Was würde passieren wenn

die falsche Aminosäure wurde versehentlich eingetragen

in das wachsende Polypeptid während der Translation? Wie stehen diese im Gegensatz zur DNA-Replikation? Wenn Sie mit Transkription oder Übersetzung nicht vertraut sind, machen Sie sich keine Sorgen. Wir werden diese bald erfahren und auf diese Frage noch einmal zurückkommen.


Welche Fehler können bei der DNA-Replikation auftreten? - Biologie

TEIL III. MOLEKULARBIOLOGIE, ZELLTEILUNG UND GENETIK

Eine Mutation ist jede Veränderung in der DNA-Sequenz eines Organismus. Sie können aus vielen Gründen auftreten, einschließlich Fehlern während der DNA-Replikation. Mutationen können auch durch äußere Faktoren wie Strahlung, Karzinogene, Medikamente oder sogar einige Viren verursacht werden. Es ist wichtig zu verstehen, dass nicht alle Mutationen eine Veränderung in einem Organismus bewirken. Tritt eine Mutation abseits der proteinkodierenden Sequenz und der DNA-Sequenzen, die ihre Expression regulieren, auf, ist es unwahrscheinlich, dass die Veränderung für den Organismus schädlich ist. Gelegentlich können die Veränderungen, die aufgrund von Mutationen auftreten, hilfreich sein und den Nachkommen, die diese Veränderung erben, einen Vorteil verschaffen.

Wissenschaftler sind noch nicht in der Lage, die Auswirkungen einer Mutation auf den gesamten Organismus konsistent vorherzusagen. Änderungen in der Aminosäuresequenz eines Proteins können die Aktivität des Proteins erhöhen oder verringern. Die Mutationen können auch die Funktion des Proteins vollständig stoppen. Seltener kann eine Änderung der Aminosäuresequenz eine völlig neue Funktion schaffen. Um die Wirkung einer Mutation vorherzusagen, müsste man auf jeden Fall wissen, wie die Proteine ​​in verschiedenen Zellen, Geweben, Organen und Organsystemen funktionieren. Dies ist nach unserem derzeitigen Verständnis nicht immer möglich. Unsere beste Methode zum Verständnis einer Mutation besteht darin, ihre Auswirkungen direkt in einem Organismus zu beobachten, der die Mutation trägt.

Eine Punktmutation ist eine Veränderung in einem einzelnen Nukleotid der DNA-Sequenz. Punktmutationen können potenziell eine Vielzahl von Auswirkungen haben, obwohl sie nur ein Nukleotid verändern. Drei verschiedene Arten von Punktmutationen werden erkannt, (a) Missense, (b) Silent und (c) Nonsense.

Eine Missense-Mutation ist eine Punktmutation, die dazu führt, dass die falsche Aminosäure bei der Herstellung eines Proteins verwendet wird. Eine Sequenzänderung, die zu einem Codonwechsel von UUU zu GUU führte, würde Valin anstelle von Phenylalanin verwenden. Die Formen und chemischen Eigenschaften von Enzymen werden durch die richtige Abfolge verschiedener Aminosäuren bestimmt. Das Ersetzen einer Aminosäure durch eine andere kann ein abnormal funktionierendes Protein erzeugen.

Die als Sichelzellenanämie bekannte Erkrankung ist ein gutes Beispiel für die Wirkung einer einfachen Missense-Mutation. Hämoglobin ist ein Protein in den roten Blutkörperchen, das für den Transport von Sauerstoff zu den Körperzellen verantwortlich ist. Normale Hämoglobinmoleküle bestehen aus vier separaten, unterschiedlichen Proteinen. Die Proteine ​​sind so zueinander angeordnet, dass sie ein Eisenatom aufnehmen können. Das Eisenatom ist der Teil des Hämoglobins, der den Sauerstoff bindet.

Bei normalen Personen beginnt die Aminosäuresequenz des Hämoglobinproteins wie folgt:

Bei einigen Personen wurde ein einzelnes Nukleotid des Hämoglobin-Gens verändert. Das Ergebnis dieser Veränderung ist ein Hämoglobinprotein mit einer Aminosäuresequenz von:

Glutaminsäure (Glu) wird von zwei Codons kodiert: GAA und GAG. Valin wird auch von zwei Codons kodiert: GUA und GUG. Die Veränderung, die den Wechsel von Glutaminsäure zu Valin bewirkt, ist eine Missense-Mutation. Mit dieser kleinen Änderung bauen sich die Teile des Hämoglobinproteins bei niedrigem Sauerstoffgehalt nicht richtig zusammen.

Wenn der Sauerstoffgehalt im Blut niedrig ist, kleben viele Hämoglobinmoleküle zusammen und bewirken, dass die roten Blutkörperchen eine Sichelform anstelle ihrer normalen runden Donutform haben (Abbildung 8.13). Die Ergebnisse können verheerend sein:

• Die roten Blutkörperchen fließen nicht reibungslos durch die Kapillaren, wodurch die roten Blutkörperchen reißen und zerstört werden. Dies führt zu Anämie.

• Durch ihre unregelmäßige Form verklumpen sie und verstopfen die Blutgefäße. Dadurch wird verhindert, dass Sauerstoff das sauerstoffbedürftige Gewebe erreicht. Dadurch werden Gewebe geschädigt.

• Eine Reihe von körperlichen Behinderungen kann die Folge sein, darunter Schwäche, Hirnschäden, Schmerzen und Steifheit der Gelenke, Nierenschäden, Rheuma und in schweren Fällen auch der Tod.

ABBILDUNG 8.13. Normale und sichelförmige rote Blutkörperchen

(a) Eine normale rote Blutzelle und (b) eine Zelle mit Sichelform. Diese Sichelbildung ist das Ergebnis einer einzigen Aminosäureänderung im Hämoglobinmolekül.

Eine stille Mutation ist eine Nukleotidänderung, die entweder zur Platzierung derselben Aminosäure oder einer anderen Aminosäure führt, aber keine Änderung der Funktion des fertigen Proteins verursacht. Ein Beispiel für eine stille Mutation ist der Wechsel von UUU zu UUC in der mRNA. Die Mutation von U nach C verändert die im Protein vorhandene Aminosäure nicht. Es führt immer noch dazu, dass die Aminosäure Phenylalanin zum Aufbau des Proteins verwendet wird. Ein weiteres Beispiel ist in Abbildung 8.14 dargestellt.

ABBILDUNG 8.14. Arten von Punktmutationen

Eine Nukleotidsubstitution verändert das Protein nur, wenn das geänderte Codon dazu führt, dass eine andere Aminosäure in einer Proteinkette substituiert wird. (a) Im Beispiel ruft das ursprüngliche Codon CAA nach der Aminosäure Glutamin. (b) Eine stille Mutation wird gezeigt, bei der die dritte Position des Codons verändert ist. Das Codon CAG erfordert dieselbe Aminosäure wie die Originalversion (CAA). Da die in Beispiel (a) und Beispiel (b) hergestellten Proteine ​​in der Aminosäuresequenz identisch sind, funktionieren sie auch gleich. (c) Es wird eine Nonsense-Mutation gezeigt, bei der das Codon UAA die Synthese des Proteins stoppt. (d) Eine Missense-Mutation tritt auf, wenn das Nukleotid an der zweiten Position des Codons verändert wird. Es liest jetzt AAA. Das Codon AAA ruft nach der Aminosäure Lysin. Diese Mutation kann die Proteinfunktion verändern.

Eine andere Art von Punktmutation, eine Nonsense-Mutation, bewirkt, dass ein Ribosom die Proteinsynthese stoppt, indem es ein Stoppcodon zu früh einführt. Eine Nonsense-Mutation würde beispielsweise entstehen, wenn ein Codon von CAA (Glutamin) zu UAA (Stopp) geändert würde. Diese Art von Mutation führt zu einem zu kurzen Protein. It prevents a functional protein from being made because it is terminated too soon. Human genetic diseases that result from nonsense mutations include (a) cystic fibrosis (caused by certain mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene), (b) Duchenne muscular dystrophy (caused by mutations in the dystrophin gene), and (c) beta thalassaemia (caused by mutations in the P-globin gene).

Several other kinds of mutations involve larger spans of DNA than a change in a single nucleotide. Insertions and deletions are different from point mutations because they change the DNA sequence by adding and removing nucleotides. An insertion mutation adds one or more nucleotides to the normal DNA sequence. This type of mutation can potentially add amino acids to the protein and change its function. A deletion mutation removes one or more nucleotides and can potentially remove amino acids from the protein and change its function.

Insertions and deletions can also affect amino acids that are coded after the mutation by causing a frameshift. Ribosomes read the mRNA three nucleotides at a time. This set of three nucleotides is called a reading frame. A frameshift mutation occurs when insertions or deletions cause the ribosome to read the wrong sets of three nucleotides. Consider the example shown in figure 8.15. Frameshift mutations can result in severe genetic diseases such as Tay-Sachs and some types of familial hypercholesterolemia. Tay-Sachs disease (caused by mutations in the beta-hexosaminidase gene) affects the breakdown of lipids in lysosomes. It results in damage to the nervous system, including blindness, paralysis, psychosis, and early death of children.

A frameshift causes the ribosome to read the wrong set of three nucleotides on the mRNA. Proteins produced by this type of mutation usually bear little resemblance to the normal protein that is usually produced. In this example, the normal sequence is shown for comparison with the mutated sequence. The mutated sequence is missing two uracil nucleotides. The underlining identifies sets of nucleotides that are read by the ribosome as a codon. A normal protein is made until after the deletion is encountered.

Mutations Caused by Viruses

Some viruses can insert their genetic code into the DNA of their host organism. When this happens, the presence of the new viral sequence may interfere with the cells’ ability to use genetic information in that immediate area of the insertion. In such cases, the virus’s genetic information becomes an insertion mutation. In the case of some retroviruses, such as the human papillomavirus (HPV), the insertion mutations increase the likelihood of cancer of the penis, anus, and cervical cancer. These cancers are caused when mutations occur in genes that help regulate when a cell divides (figure 8.16).

Genital warts and some genital cancers (particularly cervical cancer) are caused by the human papillomavirus (HPV). Over 70 papillomaviruses are shown in this photo, taken through an electron microscope. Several HPV strains have been associated with a higher than normal incidence of cancer. This is because HPV creates insertion mutations in the cells it infects.

A chromosomal aberration is a major change in DNA that can be observed at the level of the chromosome. Chromosomal aberrations involve many genes and tend to affect many different parts of the organism if it lives through development. There are four types of aberrations: inversions, translocations, duplications, and deletions. An inversion occurs when a chromosome is broken and a piece becomes reattached to its original chromosome, but in a flipped orientation. A translocation occurs when one broken segment of DNA becomes integrated into a different chromosome. Duplications occur when a portion of a chromosome is replicated and attached to the original section in sequence. Deletion aberrations result when a broken piece becomes lost or is destroyed before it can be reattached. All of these aberrations are considered mutations. Because of the large segments of DNA that are involved with these types of mutations, many genes can be affected.

In humans, chromosomal aberrations frequently prevent fetal development. In some cases, however, the pregnancy can be carried full term. In these situations, the effects of the mutations vary greatly. In some cases, there are no noticeable differences. In other cases, the effects are severe. Cri-du-chat (cry of the cat) is a disorder that is caused by a deletion of part of chromosome number 5. It occurs with between 1 in 25,000 to 50,000 births. The key symptom is a high-pitched, cat-like cry of the infants. This is thought to be due to a variety of things that include poor muscle tone. Facial characteristics such as a small head, widely set eyes, and low-set ears are also typical. Mild to severe mental disabilities are also symptoms. There appears to be a correlation between the deletion size and the symptoms larger regions of deleted DNA tends to correlate to more severe symptoms.

Many other forms of mutations affect DNA. Some damage to DNA is so extensive that the entire strand is broken, resulting in the synthesis of abnormal proteins or a total lack of protein synthesis. A number of experiments indicate that many street drugs, such as lysergic acid diethylamide (LSD), are mutagenic agents that cause DNA to break.

Mutations and Inheritance

Mutations can be harmful to the individual who first gains the mutation, but changes in the structure of DNA may also have harmful effects on the next generation if they occur in the sex cells. Sex cells transmit genetic information from one generation to the next. Mutations that occur to DNA molecules can be passed on to the next generation only when the mutation is present in cells such as sperm and egg. In the next several chapters, we will look at how DNA is inherited. As you read the next chapters remember that DNA codes for proteins. Genetic differences between individuals are the result of slightly different enzymes.

16. Both chromosomal and point mutations occur in DNA. In what ways do they differ?

17. What is a silent mutation? Provide an example.

The successful operation of a living cell depends on its ability to accurately use the genetic information found in its DNA. DNA replication results in an exact doubling of the genetic material. The process virtually guarantees that identical strands of DNA will be passed on to the next generation of cells. The production of protein molecules is under the control of the nucleic acids, the primary control molecules of the cell. The sequence of the bases in the nucleic acids, DNA and RNA, determines the sequence of amino acids in the protein, which in turn determine the protein’s function. Protein synthesis involves the decoding of the DNA into specific protein molecules and the use of the intermediate molecules, mRNA and tRNA, at the ribosome. The process of protein synthesis is controlled by regulatory sequences in the nucleic acids. Errors in any of the protein coding sequences in DNA may produce observable changes in the cell’s functioning and can lead to cell death.

1. Genetic information is stored in what type of chemical?

2. The difference between ribose and deoxyribose is

A. the number of carbon atoms.

c. one is a sugar and one is not.

D. No difference—they are the same molecule.

3. The nitrogenous bases in DNA

A. hold the two DNA strands together.

B. link the nucleotides together.

c. are part of the genetic blueprint.

D. Both a and c are correct.

4. Transcription copies genetic information

5. RNA polymerase starts synthesizing mRNA in eukaryotic cells because

A. it finds a promoter sequence.

B. transcription factors interact with RNA polymerase.

c. the gene is in a region of loosely packed chromatin.

D. All of the above are true.

6. Under normal conditions, translation

B. reads in sets of three nucleotides called codons.

D. All of the above statements are true.

7. The function of tRNA is to

A. be part of the ribosome’s subunits.

B. carry the genetic blueprint.

c. carry an amino acid to a working ribosome.

D. Both a and c are correct.

A. make ribosomes more efficient at translation.

B. prevent mutations from occurring.

c. increase the transcription of specific genes.

9. The process that removes introns and joins exons from mRNA is called

10. A deletion of a single base in the protein-coding sequence of a gene will likely create

B. a faulty RNA polymerase.

11. Which is an example of a missense mutation?

12. Which best describes the sequence of events followed by the human immunodeficiency virus in its replication?

13. If the two subunits of a ribosome do not come together with an mRNA molecule, which will not occur?

D. All the above are correct.

14. Which of the following pairs would be incorrect according to the base-pairing rule?

15. Using the amino acid-nucleic acid dictionary, which amino acid would be coded for by the mRNA codon GAC?

1. c 2. b 3. d 4. a 5. d 6. b 7. c 8. c 9. b 10. d 11. b 12. c 13. b 14. c 15. B

A friend of yours gardens for a hobby. She has noticed that she has a plant that no longer produces the same color of flower it did a few years ago. It used to produce red flowers now, the flowers are white. Consider that petal color in plants is due to at least one enzyme that produces the color pigment. No color suggests no enzyme activity. Using what you know about genes, protein synthesis, and mutations, hypothesize what may have happened to cause the change in flower color. Identify several possibilities then, identify what you would need to know to test your hypothesis.

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DNA Replication Errors Contribute to Cancer Risk

Anna Azvolinsky
Mar 23, 2017

Illustration depicting mutations attributable to environmental factors (right), DNA replication (center), and heredity (left) SCIENCE, C. TOMASETTI ET AL. Two years ago, researchers at Johns Hopkins University School of Medicine analyzed data on 31 cancer types, finding that the number of stem cell divisions within a tissue&mdashover a lifetime&mdashcould partly explain the variation in cancer risk across different tissue types. In other words, the higher incidence of colon cancer versus brain cancer could be due to the relatively higher number of stem cell divisions in the colon compared to the relative infrequency of these divisions in the brain.

That study, by mathematician Cristian Tomasetti and cancer geneticist Bert Vogelstein of Johns Hopkins, sparked controversy in part because the results of the team&rsquos analysis were misrepresented in some media reports, which declared that the study had indicated the proportion of cancers that arise from random DNA replication errors.

The Hopkins team originally used U.S.-based Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) data on lifetime cancer risk, finding a strong positive, linear correlation between number of stem cell divisions and cancer incidence. “This observation provided a hint that these random mutations play a large role in cancer, but didn’t provide information on how many of the mutations in colon cancer, for example, were due to environmental or hereditary factors rather than random errors made during DNA replication,” Vogelstein told Der Wissenschaftler.

For the present study, the researchers performed their same correlation analysis, this time including 17 different cancer types and cancer incidence data collected from 69 countries around the world (representing approximately two-thirds of the globe). The team assumed the existing, largely agreed-upon idea that around three mutations are introduced into the genome every time a noncancerous, normal human stem cell divides.

The researchers’ analysis confirmed the reported correlation, indicating that cumulative lifetime stem cell divisions could predict the relative risk of these 17 cancer types. “The fact that we see a similar correlation in all the world’s countries we analyzed, to us says that this result is largely independent of the variations in environments and lifestyle factors observed across the world,” Tomasetti told The Scientist.

Still, the statistical correlation between these two variables does not differentiate among the contributions of DNA replication errors, environmental, and hereditary risk factors to all mutations observed in a given cancer. “Even if there is a strong correlation between cancer risk and stem cell divisions, the observed correlation tells us nothing about the possible biological mechanism behind it,” explained Bartlomiej Waclaw, a research fellow in biological physics at the University of Edinburgh, U.K., who penned an accompanying editorial but was not involved in the work.

To address the relative proportion of mutations that result from these three factors, the authors built a model that incorporated the mutation burden of 32 tumor types using whole-exome sequencing tumor data from The Cancer Genome Atlas and U.K.-based epidemiology data on environmental factors, such as UV light exposure and tobacco smoke. For this modeling experiment, the researchers assumed the DNA replication error rate to be greater than zero.

The researchers again found that random DNA replication errors play a major role in cancer: 29 percent of cancer-associated mutations were likely due to environmental factors, 5 percent due to heritable factors, and 66 percent due to DNA replication error mutations, the team reported.

“This is the first estimate of the fraction of mutation types that are responsible for cancers overall, or for individual cancer types,” said Vogelstein.

The estimates of DNA replication error mutation proportions varied from around 10 percent to more than 95 percent, depending on the impact of environmental factor–associated and heritable mutations for a certain cancer type.

In a theoretical example, in which the environment greatly increased the incidence of cancer, the team showed that around 40 percent of cancer-associated mutations would still be due to DNA replication errors.

“The analysis is really novel and very interesting,” said Waclaw. “It remains to be seen how robust the model is as our knowledge and assumptions of how cancer initiates and progresses evolves.”

Aaron Meyer of the Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT, who was not involved in the study, said that future work will require non-epidemiological data “to fill in the mechanistic details.”

How to fully tease apart the contributions of DNA replication errors from environmental and hereditary risk factors remains an open question. “I think most of us would want to know what fraction of cancer incidents are purely unpreventable,” said Meyer. “Then, building on that, the next question is figuring out—on the molecular scale, within a single tumor—which mutations are due to which component. One day, being able to say ‘these mutations probably came from DNA replication, and these from an environmental factor’ will help us to reconstitute the history of cancer.”

Vogelstein and Tomasetti said that their team’s analyses call attention to a critical part of cancer etiology—presumably non-preventable random DNA copying errors, which are not often discussed.

“Basically, this shows that cancer, to a certain extent, can be thought of as a side effect of evolution,” said Vogelstein.


DNA polymerase can make mistakes while adding nucleotides. It edits the DNA by proofreading every newly added base. Incorrect bases are removed and replaced by the correct base, and then polymerization continues (Abbildung 3a). Most mistakes are corrected during replication, although when this does not happen, the mismatch repair mechanism is employed. Mismatch repair enzymes recognize the wrongly incorporated base and excise it from the DNA, replacing it with the correct base (Abbildung 3b). In yet another type of repair, nucleotide excision repair, the DNA double strand is unwound and separated, the incorrect bases are removed along with a few bases on the 5′ and 3′ end, and these are replaced by copying the template with the help of DNA polymerase (Abbildung 3c). Nucleotide excision repair is particularly important in correcting thymine dimers, which are primarily caused by ultraviolet light. In a thymine dimer, two thymine nucleotides adjacent to each other on one strand are covalently bonded to each other rather than their complementary bases. If the dimer is not removed and repaired it will lead to a mutation. Individuals with flaws in their nucleotide excision repair genes show extreme sensitivity to sunlight and develop skin cancers early in life.

Figur 3. Proofreading by DNA polymerase (ein) corrects errors during replication. In mismatch repair (B), the incorrectly added base is detected after replication. The mismatch repair proteins detect this base and remove it from the newly synthesized strand by nuclease action. The gap is now filled with the correctly paired base. Nucleotide excision (C) repairs thymine dimers. When exposed to UV, thymines lying adjacent to each other can form thymine dimers. In normal cells, they are excised and replaced.

Most mistakes are corrected if they are not, they may result in a Mutation—defined as a permanent change in the DNA sequence. Mutations in repair genes may lead to serious consequences like cancer.


Case Study for DNA Replication

Myostatin is a protein that regulates the development and growth of muscle tissue in vertebrates. When laboratory mice have the myostatin gene experimentally “knocked out” they develop unusually large muscle mass (they have been called Schwarzenegger mice). As a result of these studies it was determined that myostatin limits the development of muscles and prevents them from growing too large.

In 1999, a child was born in Berlin, Germany with a mutation in both copies of the gene for myostatin production. The result is that he has twice the muscle mass and half the fat as most children his age.

A similar mutation is found in Belgian Blue cattle. These cattle are heavily muscled and provide more meat per animal than other cattle varieties. An analysis of the gene products of the normal and mutant alleles indicates that the mutant protein is shorter than the normal protein.

  • If you were able to determine the sequence of nucleotides for both the normal and mutant alleles of the myostatin gene, what evidence would you look for to determine if the mutant protein was due to a deletion of nucleotides within the gene?
  • How would you determine if the mutant gene was due to a stop codon in the wrong place?

Now that you have read this tutorial and worked through the case study, go to ANGEL and complete the tutorial practice problems to test your understanding. Fragen? Either send your instructor a message through ANGEL or attend an online office hour (the times are posted on ANGEL).


Schau das Video: DNA Replikation. Vervielfältigung einfach erklärt - Verlauf, Replikationsenzyme, Replikationsfehler (Januar 2022).