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SNPs und Standorte

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Ich bin neu im Lesen von Roh-DNA. Warum hat beim Vergleich der Rohdaten zweier Personen eine Person einen anderen SNP als die andere an derselben Stelle auf einem bestimmten Chromosom? Aber auf einem anderen Chromosom gibt es für beide Personen denselben SNP an derselben Stelle.


Denn so funktioniert genetische Variation. SNPs werden als einzelne Nukleotide bezeichnet Polymorphismen aus einem grund: sie sind polymorphismen. Dies bedeutet, dass sie Loci sind, an denen verschiedene Individuen ein unterschiedliches Nukleotid haben. Genau aus diesem Grund werden sie untersucht und wir haben Datenbanken mit SNPs und den verschiedenen Genotypen, die sie manifestieren können.

Denken Sie daran, dass Mutationen bei einem einzelnen Individuum spontan auftreten können. Tatsächlich können sie spontan in einer einzelnen Zelle erscheinen. Das bedeutet, dass, wenn Sie das Genom von zwei verschiedenen Zellen desselben Individuums sequenzieren, es tatsächlich möglich ist, dass Sie kleine Unterschiede finden.

Kleine Unterschiede zwischen verschiedenen Individuen zu finden, ist sicher. Unsere Genome sind nicht identisch und obwohl die meisten Unterschiede in nicht kodierenden Regionen liegen, gibt es auch SNPs innerhalb der Gene. Wie viel von unserer phänotypischen Variation von solch kleinen Unterschieden abhängt, ist ein aktives Forschungsthema, aber es ist sicher anzunehmen, dass kleine, einzelne Nukleotidänderungen zumindest einen Teil der Variation verursachen, die Sie bei den Menschen um Sie herum sehen.

Auf jeden Fall wäre es überraschend, wenn zwei Individuen die exakt gleichen SNP-Formen für alle SNPs in ihren Genomen teilen würden (ich bin sicher, dass dies passiert, aber ich würde erwarten, dass dies nur bei nahen Verwandten der Fall ist und wahrscheinlich nicht sogar dann). Diese Variation ist der springende Punkt von SNP und der einzige Grund, warum wir sie analysieren.


Für mich hört sich das so an, als ob Sie etwas über die Chromosomen, aus denen ein menschliches Genom besteht, falsch verstanden haben.

auf einem anderen Chromosom […] an derselben Stelle

ist nicht der gleiche Ort. Es ist keine Überraschung, dass sich 2 Genome an einer Stelle unterscheiden und nicht an einer anderen, nicht verwandten Stelle.

bearbeiten Wenn dies eine falsche Interpretation Ihrer Frage ist und Sie meinten, dass sich der SNP der beiden Personen "am selben Ort" wie die andere Person befand, dann ist der Rest der Antwort irrelevant. „A SNP“ bezieht sich auf einen Standort, dem ein Name/eine Kennung zum Zweck der Messung der Variation mit SNP-Chips zugewiesen wurde; notwendigerweise die gleiche Stelle bei jeder Person, die variieren kann, aber nicht immer bei jedem unterschiedlich sein muss (komm schon, es gibt nur 4 mögliche Werte). Sie sollten Ihre Frage umformulieren "Warum unterscheiden sie sich bei SNP 1 und nicht bei SNP2?".

Hintergrund

SNP bedeutet nichts anderes als „ein einzelnes Basenpaar im Genom, das in einer Population variieren kann“, also sprechen wir einfach von „Unterschied an einer Position“.

Ein einzelner haploider Satz des menschlichen Genoms besteht aus 23 Chromosomen, von denen 22 ganz „gewöhnlich“ sind, während 1 an der Geschlechtsbestimmung beteiligt ist. Natürlich sind die meisten unserer Zellen diploid und so haben wir 2 dieser Sätze, mit Paaren von Chr1, Chr2,… Chr22 und X/Y.

Was ich denke dein Problem ist nicht, das hast du vielleicht gedacht

Ich habe keine großen Teile genomischer Daten analysiert, aber ich glaube, dass heterozygote Positionen (Positionen, an denen sich die gepaarten Chromosomen eines Individuums unterscheiden) in den Sequenzdaten dieses Individuums dargestellt werden. Aus diesem Grund tue ich nicht denke, deine Frage lautet: "Wie können 2 Personen einen Unterschied bei Basepair haben? x auf einer Kopie von Chr1 und kein Unterschied auf der anderen Kopie von Chr1' - weil beide Kopien von Chr1 als Datensatz einer Person zusammengeführt werden.

Tatsächlich ist es unmöglich zuzuordnen (d.h. zu gruppieren zu Haplotypen) heterozygote Sequenz zu entweder einer Kopie oder der anderen ohne weitere Informationen, d. h. Sequenzen von Eltern und Großeltern, um zu sehen, welche Varianten zusammen vererbt (verknüpft sind).

Was ich glaube, ist dein Problem wirklich

Ich denke, Sie fragen sich, wie können 2 Personen bei Basepair einen Unterschied machen? x auf Chr1 und kein Unterschied beim Basenpaar x auf Chr6 (sagen)?' Dies ist leicht zu beantworten. Das Basenpaar 100 von Chr1 ist eine völlig andere und nicht verwandte Position im Genom als das Basenpaar 100 von Chr6. Es besteht kein Grund zu der Annahme, dass diese Positionen zusammenhängen.

Ein hilfreiches Gedankenexperiment

Wir können die Chromosomen verketten, anstatt unsere Zählung jeweils zu Beginn neu zu setzen, dann wird bp 100 von Chr6 stattdessen (ungefähr) bp 1.080.000.100 des Genoms bezeichnet - das macht den Unterschied in diesen Positionen kristallklar.


Mehrere unabhängige Mechanismen verbinden Genpolymorphismen in der Region von ZEB2 mit dem Risiko einer koronaren Herzkrankheit

Hintergrund und Ziele: Die koronare Herzkrankheit (KHK) entsteht aus dem Zusammenspiel von genetischen und umweltbedingten Faktoren. Obwohl genomweite Assoziationsstudien (GWAS) multiple Risiko-Loci und Single-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) identifiziert haben, die mit dem Risiko einer KHK assoziiert sind, befinden sie sich überwiegend in nicht-kodierenden oder intergenen Regionen und ihre Wirkungsmechanismen sind weitgehend unbekannt. Dementsprechend war es unser Ziel, eine datengetriebene Informatikpipeline zu entwickeln, um komplexe CAD-Risikoloci zu verstehen und diese auf ein wenig verstandenes Cluster von SNPs in der Nähe von ZEB2 anzuwenden.

Methoden: Wir haben eine einzigartige Informatikpipeline entwickelt, die einen Multi-Tissue-CAD-Genetik-of-Gen-Expressions-Datensatz, GWAS-Datensätze und andere Ressourcen nutzt. Die Pipeline analysierte zuerst die SNP-Orte und ihre Kopplungsungleichgewichtsbeziehungen und schritt durch Analysen der gewebespezifischen Expressions-Quotienten für quantitative Merkmale und dann Gen-Gen-, Gen-Phänotyp- und SNP-Phänotyp-Beziehungen voran. Die Pipeline endete mit der Untersuchung von CAD-relevanten Genregulationsnetzwerken (GRNs).

Ergebnisse: Wir identifizierten drei unabhängige CAD-Risiko-SNPs in unmittelbarer Nähe der ZEB2-Kodierungsregion (rs6740731, rs17678683 und rs2252641/rs1830321). Unsere Pipeline stellte fest, dass diese SNPs wahrscheinlich gemeinsam über die atherosklerotische Arterienwand und das Fettgewebe wirken, indem sie Stoffwechsel- und Lipidfunktionen steuern. Darüber hinaus ist ZEB2 der wichtigste Treiber einer leberspezifischen GRN, die mit Lipidspiegeln, metabolischen und anthropometrischen Messungen und dem Schweregrad der KHK zusammenhängt.

Schlussfolgerungen: Mithilfe einer neuartigen Informatikpipeline haben wir die facettenreichen Wirkmechanismen der ZEB2-assoziierten CAD-Risiko-SNPs aufgeklärt. Diese Pipeline kann als Fahrplan dienen, um komplexe SNP-Gen-Gewebe-Phänotyp-Beziehungen zu analysieren und Ziele für gewebe- und genspezifische therapeutische Interventionen aufzudecken.

Schlüsselwörter: Arteriosklerose Koronare Herzkrankheit Genomweite Assoziationsstudie ZEB2.

Copyright © 2020 Elsevier B.V. Alle Rechte vorbehalten.

Interessenkonflikt-Erklärung

Die Autoren erklärten, dass sie bezüglich dieses Manuskripts keine Interessenkonflikte offenlegen.

Die Autoren erklären, dass ihnen keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen bekannt sind, die die in diesem Papier berichtete Arbeit beeinflusst haben könnten.


2. Die SNP-Datenbanken

Die erste wurde vor >5 Jahren entwickelt und enthält nur a teilweise Auflistung der vielen Polymorphismen, die zwischen N2 und CB4856 existieren. Obwohl diese Datenbank unvollständig ist, verwendet sie eine einfache Schnittstelle und wird für die meisten Benutzer für anfängliche Zuordnungszwecke wahrscheinlich ausreichend sein. Die neuere Datenbank enthält Informationen, die etwas vorläufiger sind, und die Site befindet sich derzeit in der Entwicklung. Da diese Datenbank jedoch unter Verwendung der vollständigen Sequenz von CB4856 zusammengestellt wurde, listet diese Site viele mehr Kandidaten-SNPs als die ursprüngliche Datenbank. Gegenwärtig ist die neuere Datenbank möglicherweise am besten für eine feinere Kartierung geeignet, wie sie üblicherweise in den späteren Stadien der 3-Punkt-SNP-Kartierung angetroffen wird, oder um Endpunkte mithilfe von 2-Punkt-Methoden (beschrieben in Abschnitt 5) zu bestimmen. Beide Datenbanken werden im Folgenden ausführlich beschrieben.

Das Original C. elegans Auf die SNP-Datenbank kann zugegriffen werden: http://genome.wustl.edu/genome/celegans/celegans_snp.cgi. Obwohl nur eine unvollständige Genomabdeckung vorhanden ist, bietet diese Ressource eine sehr nützliche Bestandsaufnahme vieler SNPs für die Stämme N2 und CB4856. Diese Datenbank ist gemäß der physikalischen Karte nach Chromosomen, chromosomalen Untersegmenten und Cosmiden organisiert. Zum Beispiel oben im Sequenzsegment 9 auf Chromosom X (klicken Sie unten auf der Seite auf ‘Chromosom-X-Polymorphismen’ und dann auf 𔃹’ oder gehen Sie zu http://genome.wustl.edu/ genom/celegans/chromX_layout.html klicken Sie dann auf 𔃹’), finden Sie den SNP B0403:33022 S=CT. Dies bedeutet, dass sich der Polymorphismus auf Cosmid B0403 an der Nukleotidposition 33.022 befindet und dass sich die beiden Stämme dadurch unterscheiden, dass sie entweder ein C oder ein T an dieser Position haben. SNPs mit roter Schrift sind vermutlich experimentell bestätigt, während SNPs mit weißer Schrift noch unbestätigt sind. Tatsächlich hat unser Labor mindestens eine schlechte Erfahrung mit einem “bestätigten” SNP gemacht, daher Es ist wichtig sicherzustellen, dass sich jeder SNP, mit dem Sie arbeiten, in Ihren eigenen Händen wie erwartet verhält .

Wenn wir auf die roten Buchstaben von B0403:33022 S=CT klicken, rufen wir ein zusätzliches Fenster auf, das die tatsächlichen Sequenzen um den SNP in schwarzer Schrift (normalerweise ∼ 500 bp Upstream und Downstream) sowie den SNP selbst in roter Schrift anzeigt [C/T]. Diese Bezeichnung zeigt an, dass N2 an dieser Position ein C enthält, während CB4856 ein T enthält. Wenn es sich um einen SNP vom RFLP-Typ handelt, werden oben auf dieser Seite die vorhergesagten Verdauungsstellen für die angezeigte DNA-Sequenz von N2 und CB4856 angezeigt (hier aufgelistet .). wie “HA” für Hawaiianer), mit einem oder mehreren Enzymen. Wenn wir dies betrachten, bemerken wir, dass im CB4856-Hintergrund die Anwesenheit des T zu der Sequenz AGATCT führt, die die Erkennungsstelle für das Restriktionsenzym ist BglII . Dieses Enzym schneidet einmal in diesem Segment der CB4856-Sequenz und überhaupt nicht in N2. Wenn wir also diese Region aus N2- und CB4856-Würmern mittels PCR amplifizieren und das PCR-Produkt mit BglII schneiden würden, würde CB4856 jeweils ein Dublett von etwa 500 bp produzieren, während N2 als einzelne Bande von 1.000 bp verlaufen würde. Die anderen Enzyme, die diesen Polymorphismus unterscheiden (z. B. MnlI und MboI ) sind zwar technisch korrekt, aber nicht von großem praktischen Nutzen, da sie sowohl in der N2- als auch in der CB4856-Sequenz viele Male schneiden. Daher wäre es schwierig oder unmöglich, diese beiden weitgehend identischen Verdauungsmuster (mit einem Standard-Agarose-Gel) zu erkennen.

Wenn wir zum unbestätigten SNP direkt unterhalb von B0403 gehen, finden wir C36B7:21571 S=CT. Das Vorhandensein eines C in N2 und eines A in CB4856 führt zur Bildung einer neuen Stelle für das Enzym ApoI (Konsens RAATTY, wobei R ein A oder G und Y ein C oder T ist. Eine vollständige Liste der Abkürzungen finden Sie auf der Rückseite des NEB-Katalogs). Hier sehen wir, dass ApoI im Stamm CB4856 (59, 405, 500, 638, 648) fünfmal schneidet. Direkt darüber sehen wir, dass der N2-Digest als “none” aufgeführt ist. Achtung: Das bedeutet nicht, dass CB4856 mit ApoI fünfmal schneidet und in N2 schon gar nicht! Tatsächlich schneidet N2 viermal mit ApoI (59, 405, 638, 648), nur nicht an der mittleren Position, an der sich der eigentliche SNP befindet (500). Dies ist offensichtlich irreführend. Mit “none” meinen sie nur, dass der Polymorphismus zu keinen neuen Enzymstellen führt, die spezifisch die N2-Sequenz schneiden. Eine andere Sache, die Sie beachten sollten, ist, dass für nicht-palindromische Stellen der unterste (nicht geskriptete) DNA-Strang relevant sein kann.

Da viele der aufgeführten SNPs nicht experimentell bestätigt sind, stellt sich die Frage: Wie viele SNPs sind tatsächlich real und lassen sich die echten von den falschen intuitiv unterscheiden? (Die falschen sind einfach auf Fehler in den Single Sequencing Reads von CB4856) zurückzuführen. Für alle nicht bestätigten SNPs wird oben auf der Seite ein Wahrscheinlichkeitsindex (Psnp) angegeben, der die Sequenzinformationen enthält. Für C36B7:21571 beträgt der Psnp 0,9427, was bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit von 94 % besteht, dass der SNP basierend auf der Lesequalität echt ist. Für einen nicht bestätigten SNP ist dies so gut wie es nur geht. Im Gegensatz dazu sind SNPs mit Psnp-Indizes unter 0,5 unserer Erfahrung nach ausnahmslos falsch. Beachten Sie auch, dass nicht bestätigte Nukleotid-Substitutionen jetzt unter Verwendung der neueren SNP-Datenbank, die unten beschrieben wird, querverwiesen werden können. Zusätzlich zu Substitutionen mit niedriger Punktzahl führen SNPs, die zu Deletionen oder Insertionen einzelner Basenpaare innerhalb eines Laufs von sich wiederholenden Nukleotiden (z. B. A7 gegen A8) sind oft verdächtig. Obwohl sich einige davon als real erweisen mögen, diktiert der gesunde Menschenverstand, dass beim Versuch, zwischen diesen Arten von Unterschieden zu unterscheiden, wahrscheinlicher Sequenzfehler auftreten als beim Vergleich von Sequenzen wie ATG und ACG. Daher sollten Sie bei Ihren Wahr/Falsch-Vorhersagen über den Psnp-Index hinaus eine gewisse Diskretion walten lassen. Natürlich werden Sie immer jeden unbestätigten SNP belegen wollen, bevor Sie irgendwelche signifikanten Mapping-Übungen versuchen, egal was Ihnen der Wahrscheinlichkeitsindex oder Ihre Intuition sagt.

Der Hauptvorteil dieser Datenbank besteht darin, dass sie, wie oben erwähnt, auf der vollständigen Sequenz von CB4856 basiert und somit theoretisch alle bekannten SNPs identifizieren sollte. Zum Zeitpunkt dieses Schreibens identifiziert die Datenbank jedoch nur Nukleotidsubstitutionen, jedoch keine kleinen Deletionen und Insertionen. Da diese letztere Klasse einen erheblichen Anteil der Unterschiede zwischen N2 und CB4856 ausmacht, ist diese Datenbank derzeit unvollständig. Die Websiteentwickler sind sich dieses Mangels bewusst und sollten in naher Zukunft behoben werden.

Wählen Sie auf der Seite, auf die über den obigen Link zugegriffen wird, in den Pulldown-Menüs für die Eingaben “group” und “track” “Custom Tracks” bzw. “cb4856_snps” aus. Verwenden Sie die Standardeinstellungen für alle anderen Kategorien. Wählen Sie unter der Überschrift “region” die Option “position” und geben Sie einen bestimmten chromosomalen Nukleotid-Positionsbereich ein, z. B. chrIV:500000-550000. Beachten Sie, dass spezifische Nukleotidnummern, die einer beliebigen Region von Interesse entsprechen, von Wormbase erhalten werden können. Wenn Sie beispielsweise das Cosmid C32F10 auf Wormbase eingeben und eine “clone”-Suche durchführen, wird die genomische Position dieser Comsid als 𔄙:5,804,218𔆁,834.319” angezeigt, die eingegeben werden würde die Positionsbox auf der SNP-Site als chrI:5804218-5834319.

Für den Ausgabebereich stehen mehrere Formate zur Verfügung. Zum Beispiel “Alle Felder aus der ausgewählten Tabelle” tabellarisch die Änderungen und Positionen der SNPs für diese Region. Diese Ausgabe liefert auch eine Punktzahl von 40󈞫 für jeden SNP, wobei höhere Zahlen eine höhere Zuverlässigkeit anzeigen. Im Durchschnitt enthält die Datenbank eine False-Positive-Rate von ∼ 5%. Sehr nützlich ist auch die Option “sequence”. Dadurch gelangen Sie zu einer neuen Seite, auf der Sie die Anzahl der Nukleotide auf beiden Seiten des SNP eingeben können, die Sie anzeigen möchten. Wenn Sie beispielsweise 󈬢” in die Upstream- und Downstream-Felder eingeben und auf “get sequence” klicken, wird eine Liste von SNPs erzeugt, die jeweils 101 Nukleotidsequenzen (50 bp pro Zeile) anzeigen. In diesem Fall befindet sich die Position des tatsächlichen SNP an Position 51 oder das erste Nukleotid in der zweiten Zeile. Beachten Sie, dass die angezeigte Sequenz immer die N2-Sequenz ist, die spezifische Änderung wird jedoch über der Sequenz angezeigt. Somit würde C/T anzeigen, dass das Nukleotid an Position 51 ein “C” in N2 und ein “T” in CB4856 ist. Diese Arten von Sequenzen können dann leicht in eine Standard-DNA-Analysesoftware eingefügt werden, um Veränderungen in RFLP-Mustern zu erkennen.

Auf SNPs kann auch direkt über WormBase zugegriffen werden, obwohl derzeit etwas weniger Informationen bereitgestellt werden als die SNP-spezifischen Websites. Um diese anzuzeigen, gehen Sie einfach mit dem WormBase-Genombrowser zu Ihrer interessierenden Region und wählen Sie im Pulldown-Menü “Scroll/Zoom” eine Region mit angemessener Größe (z. B. 20 kbp) aus. Aktivieren Sie als Nächstes das Kontrollkästchen “SNPs” unten auf der Seite unter “Variation Tracks” und klicken Sie auf “Update Image”. Dadurch werden die vorhergesagten SNPs in der Region als grüne oder gelbe Rauten angezeigt, die RFLP- bzw. Nicht-RFLP-SNPs anzeigen. Außerdem sind SNPs angegeben, die durch zusätzliche Sequenzierung oder RFLP-Analyse validiert wurden. Wenn Sie auf die Rauten oder den angrenzenden Text klicken, gelangen Sie auf eine neue Seite, auf der Sie die Möglichkeit haben, eine erweiterte Region (500 bp) um den SNP herum anzuzeigen. Alternativ können Sie über WormBase auf SNPs zugreifen: http://www.wormbase.org/db/searches/strains. Geben Sie Orientierungspunkte wie angewiesen ein und wählen Sie “Keine” unter der oberen Loci-Überschrift, “SNPs” unter der mittleren Option und “Alle” unter der unteren SNPs-Überschrift, um alle bestätigten und vorhergesagten SNPs in der Region anzuzeigen. Beachten Sie, dass WormBase derzeit keine Zuverlässigkeitsbewertungen für vorhergesagte SNPs enthält und es keine Optionen gibt, um unterschiedliche Mengen umgebender Sequenzen anzuzeigen oder relevante Restriktionsendonukleasen zu identifizieren. Trotzdem ist die grafische Oberfläche sehr einfach und sehr nützlich, um die Standorte von SNPs innerhalb einer kleinen Region zu visualisieren.

Mit der Sequenzierung von CB4856 durch das Konsortium und den erwarteten zukünftigen Verbesserungen der Datenbanken werden die Bemühungen einzelner Forscher zum Nachweis neuer SNPs durch die Sequenzierung relevanter Regionen von CB4856 in naher Zukunft wahrscheinlich unnötig sein. Nichtsdestotrotz kann dies erreicht werden, indem zufällige intergenische Sequenzen in der interessierenden Region von CB4856 amplifiziert werden. In der Vergangenheit haben wir normalerweise eine ∼ 1.600-bp-Region von CB4856 amplifiziert und zwei interne Sequenzierungsprimer verwendet. Meistens findet man innerhalb einer Region dieser Größe mindestens einen einzigen Unterschied.


Amplifizierte polymorphe Sequenzen

PCR kann verwendet werden, um polymorphe Regionen zu amplifizieren. Die Enthüllung des Polymorphismus in diesen amplifizierten Sequenzen kann als Mini-/Mikrosatelliten oder VNTRs/STRs veranschaulicht werden, bei denen Längenänderungen Unterschiede in wiederholten Elementen zeigen, die als Amplified Fragment Length Polymorphisms beschrieben werden können ( AFLPs ). Gespaltene amplifizierte polymorphe Sequenzen ( KAPPEN ) repräsentieren PCR von Loci, von denen bekannt ist, dass sie polymorphe Restriktionsstellen enthalten. Verschiedene Allele, die CAPS verwenden, können durch das Vorhandensein oder Fehlen von RE-Verdau von amplifizierten Produkten aufgedeckt werden, was zu unterschiedlichen Bandenmustern führt. In diesen Fällen können SNPs in der Vergangenheit das Vorhandensein einer spezifischen Restriktionsstelle eingeführt oder abgetragen haben und ermöglichen die Präsentation verschiedener Allele. Eine Modifikation von CAPS verwendet spezifisch lange Primer, die absichtlich eine Restriktionsstelle einführen, wo keine existiert, basierend auf SNPs innerhalb der amplifizierten Region für SNPs, die nicht natürlicherweise eine Restriktionsstelle erzeugen. Die absichtliche Schaffung oder Entfernung von Restriktionsstellen für ein Allel gegenüber dem anderen wird in diesem Fall als abgeleitete gespaltene amplifizierte polymorphe Sequenz bezeichnet ( dCAPS ).


Einführung

Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) und Single Nucleotide Variations (SNVs) sind Nukleotidveränderungen an einzelnen Genompositionen, die sich zwischen signifikanten Untergruppen einer Population unterscheiden, oder allgemeine Mutationen, die häufig aufgrund von Krankheiten wie Krebs entstehen [1]. Obwohl sie sehr verbreitet sind und viele Krankheiten verursachen, sind ihre Auswirkungen auf die Genexpression, die Proteinbindung und die Art und Weise, wie sie Krankheiten verursachen, nicht vollständig verstanden [2]. Missense-Mutationen in kodierenden Regionen werden leicht mit einer Krankheit in Verbindung gebracht, da sie die Translation eines defekten Proteins verursachen [3], aber die meisten SNPs (∼93 % der krankheits- und merkmalsassoziierten SNPs in genomweiten Assoziationsstudien) treten in nicht-kodierenden Regionen auf [ 4]. Nicht-kodierende SNPs können in nicht-kodierenden RNAs, Introns oder in 5’- und 3’-untranslatierten Regionen (UTRs) vorkommen. Da diese nicht-kodierenden SNPs kein verändertes Protein produzieren, sind die Wege, über die sie Krankheiten verursachen, weniger bekannt, aber sie werden immer noch regelmäßig mit Krankheiten in Verbindung gebracht [5]. Das Verständnis der Wirkung dieser nicht-kodierenden oder gleichsinnigen SNPs hat weitreichende Auswirkungen auf das Verständnis von Krankheiten sowie der evolutionären Genetik [6, 7].

Eine mögliche Erklärung für die Wirkung von SNPs auf den Phänotyp in 5’- und 3’-UTRs oder nicht-kodierenden RNAs besteht darin, dass sie entscheidende Interaktionen zwischen einer RNA und anderen Biomolekülen beeinflussen. Tatsächlich interagieren RNAs auf natürliche Weise mit RNA-bindenden Proteinen (RBPs), RNA-Protein-Komplexen wie dem Ribosom und dem Spleißosom sowie mit anderen RNAs [8–10]. Diese Interaktionen steuern jeden Schritt im Lebenszyklus einer RNA, wie die Lebensdauer eines RNA-Moleküls, seine subzelluläre Lokalisation und die Rekrutierung von Ribosomen an mRNA-Moleküle und letztendlich die Proteinmenge, die pro transkribierter mRNA exprimiert wird [11, 12]. Daher ist es nicht verwunderlich, dass bekannt ist, dass die Unterbrechung dieser Interaktionen Krankheiten verursacht [13]. Entsprechend ihrer Bedeutung sind allein im menschlichen Genom über 1500 RNA-bindende Proteine ​​und Tausende von microRNAs annotiert [14, 15].

Es ist klar, dass ein SNP die Protein- oder microRNA-Bindung beeinflusst, wenn er direkt an einer Bindungsstelle auftritt [16, 17]. Wie wir zeigen werden, können SNPs jedoch auch die Protein- (oder microRNA-)Bindung „aus der Ferne“ durch die Beteiligung der RNA-Sekundärstruktur beeinflussen. RNA-Sekundärstrukturen bilden sich aufgrund der Neigung der Nukleotide einer RNA zu Basenpaaren [18]. Für strukturelle RNAs sind diese Basenpaarungen eine signifikante Determinante für die funktionell relevante physikalische Form der RNA, aber auch Boten- und nicht-kodierende RNAs, die nicht unbedingt für spezifische Strukturen entworfen wurden, bilden Basenpaare und damit Sekundärstruktur [19]. Da microRNAs und ein großer Teil der RNA-bindenden Proteine ​​nur an ungepaarte Basen binden, konkurriert die RNA-Sekundärstruktur mit der Bindung von microRNAs oder einzelsträngigen RNA-bindenden Proteinen und beeinflusst somit die Bindungsaffinität der RNA für diese Moleküle. Zum Beispiel haben wir zuvor die Existenz von Sekundärstruktur-vermittelter Kooperativität zwischen RNA-bindenden Proteinen gezeigt: Die Bindung eines Proteins an eine RNA verändert das Ensemble möglicher Sekundärstrukturen, indem die Basen in seinem Footprint von der Basenpaarung ausgeschlossen werden [20, 21]. Diese Veränderung der Sekundärstrukturen verändert die Zugänglichkeit des Footprints für ein zweites Protein und damit die Affinität der RNA zu diesem zweiten Protein. Abhängig von der spezifischen Sequenz kann ein Bindungsereignis das andere Bindungsereignis erleichtern oder erschweren.

Es wurde auch experimentell gezeigt, dass spezifische SNPs die Sekundärstrukturen von mRNAs beeinflussen können [22] und dass SNPs durch Veränderungen der RNA-Sekundärstruktur Krankheiten verursachen können [23–25]. Hier zeigen wir, wie einzelne Nukleotidänderungen in einem RNA-Molekül, indem verschiedene Konformationen energetisch mehr oder weniger günstig gestaltet werden, auch die Sekundärstruktur drastisch genug verändern können, um die Affinität einer RNA für ein RNA-bindendes Protein oder eine microRNA zu verändern, und dass es einige Hinweise darauf, dass dieser Effekt im menschlichen Transkriptom unter Selektionsdruck stehen könnte. Der Einfachheit halber bezeichnen wir im Rest des Artikels die Moleküle, die an RNAs binden, als „Proteine“, obwohl diese Bindungsereignisse ebenso bei microRNAs auftreten könnten, wie in [26] gezeigt, oder bei jedem anderen Molekül, das einzelsträngige . bindet RNA. Ebenso beziehen wir uns auf die Wirkung von „SNPs“ auf die RNA-Protein-Bindung, aber diese Wirkungen sollten bei jeder Punktmutation, einschließlich SNVs, gleichermaßen auftreten. Durch die rechnerische Faltung von RNAs unter Verwendung einer modifizierten Version des Vienna RNA Package sind wir in der Lage, die Wirkung von SNPs auf die Proteinbindung quantitativ zu messen. Anhand bekannter humaner SNPs und PAR-CLIP Daten untersuchen wir den genomweiten Effekt von SNPs auf die HuR (ELAVL1) Bindung. HuR ist ein umfassend untersuchtes RNA-bindendes Protein mit fast 500 Artikeln auf PubMed. Es ist ein Mitglied der ELAVL-Familie von RNA-bindenden Proteinen, die selektiv AU-reiche Sequenzen binden, und HuR bindet mit einem 7-Nukleotid-Fußabdruck hauptsächlich in den UTRs vieler mRNAs [27]. HuR hat verschiedene Funktionen, einschließlich der Stabilisierung von mRNAs gegen den Abbau als Mittel zur Regulierung der Genexpression und der Kontrolle des nuklearen Exports von mRNAs, und wurde mit mehreren Krankheiten, einschließlich Krebs, in Verbindung gebracht [28, 29]. Wir stellen fest, dass SNPs einen vielfachen Einfluss auf die Bindungsaffinität der HuR-Bindung an RNA-Transkripte aus einer Entfernung von mehreren Dutzend Basen haben können, einfach durch Veränderungen der Sekundärstruktur, und schlagen dies als einen allgemeinen Mechanismus vor, durch den SNPs die Proteinbindung beeinflussen können.


Verfeinerung der genomischen Lokalisierung von SNP-Variationen, die den Reifungszeitpunkt des Atlantischen Lachses an einem wichtigen Ort mit großer Wirkung beeinflussen

Bemühungen, die genetischen Grundlagen der phänotypischen Variation zu verstehen, führen oft zur Identifizierung von Kandidatenregionen, die Assoziations- und/oder Selektionssignale zeigen. Diese Regionen können mehrere Gene enthalten und daher ist eine Validierung erforderlich, welche Gene tatsächlich für das Signal verantwortlich sind. Bei Atlantischem Lachs (Salmo salar) ein Locus mit großer Wirkung für den Reifungszeitpunkt in einer genomischen Region mit zwei Kandidatengenen auftritt, vgll3 und akap11, aber Daten, um eindeutig zu bestimmen, welches der Gene (oder beide) zur Assoziation beitragen, fehlten. Hier nutzen wir natürliche Rekombinationsereignisse, die zwischen den beiden Kandidatengenen in einem Lachsbrutbestand nachgewiesen wurden, um das Kopplungsungleichgewicht am Locus zu reduzieren und so den Einfluss der Variation an diesen beiden Genen auf den Reifungszeitpunkt abzugrenzen. Durch die Aufzucht von 5895 Männchen bis zum Reifungsalter, von denen 81% rekombinante vgll3/akap11 Allelkombinationen, wir fanden das vgll3 Die SNP-Variation war stark mit dem Reifungszeitpunkt verbunden, während es zwischen wenig oder gar keinen Zusammenhang gab akap11 SNP-Variation und Reifezeit. Diese Ergebnisse liefern starke Beweise für die Unterstützung von vgll3 als primäres Kandidatengen im Chromosom 25-Locus zur Beeinflussung des Reifungszeitpunkts. Dies wird dazu beitragen, zukünftige Forschungen zum Verständnis der genetischen Prozesse zu leiten, die den Reifungszeitpunkt steuern. Dies veranschaulicht auch die Nützlichkeit natürlicher Rekombinanten, um die kausale Variation, die der phänotypischen Diversität zugrunde liegt, genauer zu kartieren.


Diskussion

Von den 54 609 Loci auf dem BovineSNP50 BeadChip wurden 21 131 (38,7%) SNPs bei mindestens 90% der Individuen erfolgreich genotypisiert, und 1068 (2,0% der insgesamt 5,1% genotypisierten Loci) wurden polymorph beim Hirsch. Im Vergleich dazu haben Pertoldi et al. [18] erfolgreich einen weitaus größeren Anteil von Loci (96,7�,7%) genotypisiert und 4% von Loci mit demselben SNP-Chip in Bison als polymorph nachgewiesen und Miller et al. [17] konnten mit dem OvineSNP50 BeadChip erfolgreich über 90% der Loci in eng verwandten Schafarten genotypisieren, fanden jedoch nur 1,7% der Stellen als polymorph (868 von insgesamt 49 034 Loci). Die geringere Erfolgsrate bei der Genotypisierung in dieser Studie im Vergleich zu Pertoldi et al. [18] und Miller et al. [17] wird erwartet, angesichts der 25,1�,1 Millionen Jahre langen Divergenz zwischen Horntieren (B. Stier) und Cervidae (O. hemionus und O. Virginianus) [21]. Der Polymorphismus ist jedoch unerwartet hoch und könnte auf historisch hohe Populationsgrößen von Maultier-, Schwarzwedel- und Weißwedelhirschen in Nordamerika zurückzuführen sein [24]. Die von Pertoldi et al. [18] haben mehrere schwere Populationsengpässe erlebt, während die von Miller et al. [17] leben in relativ kleinen, isolierten Populationen. Die Identifizierung von 1068 neuartigen, polymorphen SNPs in dieser Studie zeigt, dass die kommerzielle SNP-Chip-Technologie ein praktikables und möglicherweise nicht ausreichend genutztes Mittel zur Entdeckung von SNP-Loci in Nicht-Modellarten ist, selbst wenn sie zwischen stark divergenten Abstammungslinien verwendet wird.

In dieser Studie wurden sowohl neutrale Loci als auch Loci, die potenziell unter Selektion stehen, entdeckt, darunter 878 sich neutral entwickelnde, 116 unter dem Einfluss einer positiven Selektion und 74 beeinflusst durch eine ausgleichende Selektion (Tabelle S1). Eine Reihe von Loci, die sowohl neutrale als auch ausgewählte Loci enthält, wird für eine Vielzahl von Anwendungen nützlich sein. Die meisten populationsgenetischen Analysen gehen beispielsweise davon aus, dass die verwendeten genetischen Marker selektiv neutral sind. Loci unter positiver Selektion können jedoch wichtig sein, um zwischen kürzlich divergierten Arten und Populationen zu unterscheiden, die ansonsten mit neutralen Herstellern schwer zu unterscheiden sind [14], [38]. Die Charakterisierung genomischer Regionen unter ausgleichender Selektion könnte vorteilhafte Gene und Allele identifizieren, die sich zwischen Populationen bewegen, wie Loci, die an der Krankheitsresistenz beteiligt sind (z. B. [39]). Daher besteht ein notwendiger erster Schritt in jeder genetischen Studie darin, Loci-Suiten, die den Studienzielen entsprechen, genau zu charakterisieren und die Anwendung geeigneter analytischer Modelle und die korrekte Interpretation der Ergebnisse sicherzustellen.

Populationsgenetische Schlussfolgerungen mit den hier identifizierten SNPs stimmten mit der aktuellen taxonomischen Nomenklatur und mit früheren Studien zur Kern-[27] und Y-Chromosom-[28] DNA und morphologischen Merkmalen [25] überein, die Maultier- und Schwarzwedelhirsche als eng verwandt identifizierten und Weißwedelhirsche als eine divergentere evolutionäre Abstammungslinie. Alle Maße der genetischen Distanz (FNS, D und Dm) berichtete über eine geringere Differenzierung zwischen Maultierhirsch und Schwarzwedelhirsch als zwischen Weißwedelhirsch und beiden O. hemionus Abstammung (Abbildung 2). In Übereinstimmung mit den hier durchgeführten Analysen von Mikrosatelliten wurden die drei Linien mit exakten Tests, Zuordnungstests und FCA unter Verwendung des Datensatzes aller 1068 polymorphen SNPs oder der 878 neutralen SNPs klar abgegrenzt. Extrem niedriger P(ICH WÜRDE) Werte sowohl insgesamt als auch innerhalb einzelner Abstammungslinien legen nahe, dass diese SNPs sehr nützlich für detaillierte genetische Populationsanalysen wären, die eine eindeutige individuelle Identifizierung erfordern. In dieser Studie verwendeten wir nur ‘pure’ Vertreter jeder Abstammungslinie (wie durch frühere genetische Analysen identifiziert [40]). Eine weitere Charakterisierung dieser SNPs wäre notwendig, um ihre Aussagekraft und Genauigkeit für die Abgrenzung von Abstammungslinien in Sympatriegebieten zu bestimmen, in denen Individuen gemischter Abstammung sein können.

(a) FNS (mit Standardabweichung), (b) Jost’s D (mit Standardfehler) und (c) Nei’s Mindestabstand, Dm.

Der Grad der Inzucht innerhalb der Population (FIST) unterschied sich deutlich zwischen den Datensätzen ( Tabelle 2 ) und bedarf hier weiterer Erläuterungen. Die FIST Die Statistik reicht von 𢄡 bis 1, wobei negative Werte einen Überschuss an Heterozygotie und positive Werte einen Überschuss an Homozygotie im Verhältnis zu den Erwartungen gemäß HWE anzeigen. Für jede Abstammungslinie wurden Hirsche an unterschiedlichen Standorten beprobt, von denen erwartet wird, dass sie zu verschiedenen Populationen gehören und daher positive F . zurückgebenIST Werte im Einklang mit homozygotem Überschuss (Wahlund-Effekt). Entsprechend diesen Erwartungen ist positives FIST Werte wurden für alle Abstammungslinien für Mikrosatelliten zurückgegeben (obwohl FIST unterschied sich bei Weißwedelhirschen nicht signifikant von Null) und für SNPs bei Schwarzwedelhirschen und Weißwedelhirschen. Im Gegensatz dazu statistisch signifikant negatives FIST Werte wurden in Maultierhirschen zurückgegeben, wenn alle 1068 SNPs oder die 878 neutralen SNPs analysiert wurden (Tabelle 2). Der unerwartete heterozygote Überschuss in den SNP-Daten in der Maultierhirsch-Linie könnte durch einen hohen Anteil niederfrequenter Allele im Maultierhirsch verursacht werden, was wiederum zu einem künstlich hohen H . führen würdeÖ. Von den 429 Loci, die beim Maultierhirsch polymorph waren, hatten 54% (n =�) eine Minor Allel Frequency (MAF) von weniger als 0,1 (Tabelle 1). This was higher than the proportion of similarly low-frequency alleles found in black-tailed deer (46% 200 of 434 polymorphic loci within the black-tailed deer lineage) and white-tailed deer, where the MAF could not be less than 0.125 on account of only 4 individuals being analyzed (if at a given locus only one of the four individuals is heterozygous, the MAF of that locus will be 0.125) ( Table 1 ). Multilocus genotypes from additional individuals would be necessary to more fully evaluate potential mechanisms for the observed heterozygote excess in mule deer.

Any process of SNPs discovery carries some risk of ascertainment bias, where the overall pattern of genetic diversity is not accurately represented by the sampled SNPs. In general, small screening panel size, overly stringent SNP identification algorithms, and bias toward polymorphic loci in SNP selection can lead to inaccurate inferences of genetic diversity, population genetic structure, and phylogenetic relationships [5], . The small sample size of deer initially screened for SNPs in the present study will almost certainly have led to some polymorphic sites not being detected, in particular those sites harboring rare alleles. In addition, the screening of SNPs identified in B. taurus for use in O. hemionus und O. virginianus is likely biased in favor of conserved genomic regions that still retain polymorphisms ancestral to the divergence between Cervidae and Bovidae. Such loci may not be representative of the evolutionary changes that have since occurred within the Cervidae family. The selection of SNPs for the Bovine SNP50 BeadChip that are distributed in a roughly even fashion across the B. taurus genome, however, should minimize the effects of this bias. Downstream applications can avoid compounding ascertainment bias by randomly selecting a panel of SNPs for analysis, rather than using only SNPs that exceed a minimum, predefined level of polymorphism [5].

One of the most attractive incentives for using model species to identify SNPs in non-model species is the availability of annotations that link SNP variation to DNA sequences and ultimately to biological processes. Although no deer genomes have yet been fully sequenced and annotated, the genomic location of each SNP identified in this study can be mapped on various versions of the B. taurus genome (e.g., the Btau 4.2 assembly, compiled by the Bovine HapMap Consortium, or the UMD3.1 assembly, compiled by the Center for Bioinformatics and Computational Biology at the University of Maryland). The position of each SNP on both Btau4.0 and UMD3.1 is provided in Table S1. However, the level of divergence between our model and non-model species (25� MYA) may not permit accurate chromosomal locations to be determined for all identified SNPs. Multiple chromosome rearrangements have occurred in the Bovidae and Cervidae lineages since their divergence, which is especially evident in a change in karyotype from 2n =� in cervids O. virginianus und O. hemionus to 2n =� in the bovid B. taurus [44]. In spite of these large-scale rearrangements, alignment of deer DNA sequences to the B. taurus genome has been successful for next-generation sequences generated from O. virginianus [45], presumably owing to regional synteny. Still, caution is warranted when interpreting results obtained from alignments between such divergent lineages.

The SNPs characterized in this study would likely be useful in a variety of applications for an array of cervid species, given the high cross-species amplification success we observed. Neutral SNPs can be readily applied to more traditional population genetic analyses, such as characterizing population structure, quantifying genetic diversity and inferring migration rates. Loci under natural selection could be used to investigate genetic mechanisms underpinning natural selection and adaptation, or to differentiate recently diverged populations, species and ecotypes that are otherwise difficult to distinguish using neutral loci [46]. Such investigations are relevant not only for evolutionary research but also for conservation and management of mule deer, black-tailed deer and white-tailed deer. In addition to being important game species, the U.S. Fish and Wildlife Service lists the Cedros Island mule deer (O. h. cerrosensis), Florida Key white-tailed deer (O. v. calvium) and Columbian white white-tailed deer in western Oregon (O. v. leucurus) as 𠆎ndangered’ [47]. White-tailed deer are also threatened in Venezuela by overhunting and habitat loss [48]. Thorough delimitation of subpopulation boundaries, identification of locally adapted populations and characterization of genetic diversity patterns will therefore be highly useful in informing regional conservation and management strategies. These commercial SNP chips could even be applied to other cervids of conservation or management concern for example, those listed as threatened on the IUCN Red List [49] (hog dear, Achse spp, revised to genus Hyelaphus in [50] Père David’s deer, Elaphurus davidianus Patagonian huemul, Hippocamelus bisulcus).

This study demonstrates the potential utility of commercially available SNP chip technology for identifying SNP loci in non-model organisms. As polymorphic SNPs were identified between lineages that diverged up to 30.1 MYA, SNP chips developed for model organisms can likely identify SNPs in a far wider range of organisms than previously realized. The porcine, ovine, equine and bovine SNP chips, for example, could be used to collectively to develop a panel of SNPs for wide range of highly divergent ungulates while SNP chips developed for dogs (Canis lupus familiaris) could likely identify polymorphic SNPs in a wide range of Carnivora species that would otherwise require extensive DNA sequencing. The cross-species utilization of SNP chips is therefore an exciting avenue of future research.


Inhalt

An organism's genotype may not define its haplotype uniquely. For example, consider a diploid organism and two bi-allelic loci (such as SNPs) on the same chromosome. Assume the first locus has alleles EIN oder T and the second locus g oder C. Both loci, then, have three possible genotypes: (AA, BEI, und TT) and (GG, GC, und CC), bzw. For a given individual, there are nine possible configurations (haplotypes) at these two loci (shown in the Punnett square below). For individuals who are homozygous at one or both loci, the haplotypes are unambiguous - meaning that there is not any differentiation of haplotype T1T2 vs haplotype T2T1 where T1 and T2 are labeled to show that they are the same locus, but labeled as such to show it doesn't matter which order you consider them in, the end result is two T loci. For individuals heterozygous at both loci, the gametic phase is ambiguous - in these cases, you don't know which haplotype you have, e.g., TA vs AT.

AA BEI TT
GG AG AG AG TG TG TG
GC AG AC AG TC
oder
AC TG
TG TC
CC AC AC AC TC TC TC

The only unequivocal method of resolving phase ambiguity is by sequencing. However, it is possible to estimate the probability of a particular haplotype when phase is ambiguous using a sample of individuals.

Given the genotypes for a number of individuals, the haplotypes can be inferred by haplotype resolution or haplotype phasing techniques. These methods work by applying the observation that certain haplotypes are common in certain genomic regions. Therefore, given a set of possible haplotype resolutions, these methods choose those that use fewer different haplotypes overall. The specifics of these methods vary - some are based on combinatorial approaches (e.g., parsimony), whereas others use likelihood functions based on different models and assumptions such as the Hardy–Weinberg principle, the coalescent theory model, or perfect phylogeny. The parameters in these models are then estimated using algorithms such as the expectation-maximization algorithm (EM), Markov chain Monte Carlo (MCMC), or hidden Markov models (HMM).

Microfluidic whole genome haplotyping is a technique for the physical separation of individual chromosomes from a metaphase cell followed by direct resolution of the haplotype for each allele.

Unlike other chromosomes, Y chromosomes generally do not come in pairs. Every human male (excepting those with XYY syndrome) has only one copy of that chromosome. This means that there is not any chance variation of which copy is inherited, and also (for most of the chromosome) not any shuffling between copies by recombination so, unlike autosomal haplotypes, there is effectively not any randomisation of the Y-chromosome haplotype between generations. A human male should largely share the same Y chromosome as his father, give or take a few mutations thus Y chromosomes tend to pass largely intact from father to son, with a small but accumulating number of mutations that can serve to differentiate male lineages. In particular, the Y-DNA represented as the numbered results of a Y-DNA genealogical DNA test should match, except for mutations.

UEP results (SNP results) Edit

Unique-event polymorphisms (UEPs) such as SNPs represent haplogroups. STRs represent haplotypes. The results that comprise the full Y-DNA haplotype from the Y chromosome DNA test can be divided into two parts: the results for UEPs, sometimes loosely called the SNP results as most UEPs are single-nucleotide polymorphisms, and the results for microsatellite short tandem repeat sequences (Y-STRs).

The UEP results represent the inheritance of events it is believed can be assumed to have happened only once in all human history. These can be used to identify the individual's Y-DNA haplogroup, his place in the "family tree" of the whole of humanity. Different Y-DNA haplogroups identify genetic populations that are often distinctly associated with particular geographic regions their appearance in more recent populations located in different regions represents the migrations tens of thousands of years ago of the direct patrilineal ancestors of current individuals.

Y-STR haplotypes Edit

Genetic results also include the Y-STR haplotype, the set of results from the Y-STR markers tested.

Unlike the UEPs, the Y-STRs mutate much more easily, which allows them to be used to distinguish recent genealogy. But it also means that, rather than the population of descendants of a genetic event all sharing the gleich result, the Y-STR haplotypes are likely to have spread apart, to form a cluster of more or less similar results. Typically, this cluster will have a definite most probable center, the modal haplotype (presumably similar to the haplotype of the original founding event), and also a haplotype diversity — the degree to which it has become spread out. The further in the past the defining event occurred, and the more that subsequent population growth occurred early, the greater the haplotype diversity will be for a particular number of descendants. However, if the haplotype diversity is smaller for a particular number of descendants, this may indicate a more recent common ancestor, or a recent population expansion.

It is important to note that, unlike for UEPs, two individuals with a similar Y-STR haplotype may not necessarily share a similar ancestry. Y-STR events are not unique. Instead, the clusters of Y-STR haplotype results inherited from different events and different histories tend to overlap.

In most cases, it is a long time since the haplogroups' defining events, so typically the cluster of Y-STR haplotype results associated with descendants of that event has become rather broad. These results will tend to significantly overlap the (similarly broad) clusters of Y-STR haplotypes associated with other haplogroups. This makes it impossible for researchers to predict with absolute certainty to which Y-DNA haplogroup a Y-STR haplotype would point. If the UEPs are not tested, the Y-STRs may be used only to predict probabilities for haplogroup ancestry, but not certainties.

A similar scenario exists in trying to evaluate whether shared surnames indicate shared genetic ancestry. A cluster of similar Y-STR haplotypes may indicate a shared common ancestor, with an identifiable modal haplotype, but only if the cluster is sufficiently distinct from what may have happened by chance from different individuals who historically adopted the same name independently. Many names were adopted from common occupations, for instance, or were associated with habitation of particular sites. More extensive haplotype typing is needed to establish genetic genealogy. Commercial DNA-testing companies now offer their customers testing of more numerous sets of markers to improve definition of their genetic ancestry. The number of sets of markers tested has increased from 12 during the early years to 111 more recently.

Establishing plausible relatedness between different surnames data-mined from a database is significantly more difficult. The researcher must establish that the very nearest member of the population in question, chosen purposely from the population for that reason, would be unlikely to match by accident. This is more than establishing that a randomly selected member of the population is unlikely to have such a close match by accident. Because of the difficulty, establishing relatedness between different surnames as in such a scenario is likely to be impossible, except in special cases where there is specific information to drastically limit the size of the population of candidates under consideration.


First of all, PCA is a technique for dimension reduction. Basically, the goal is to compare tens of thousands of SNPs in Drosophila. Now if you only have 2 SNPs, you can plot them on a 2D scatter plot. If you have 3 SNPs, you may try a 3D plot. But now imagine you have 30,000 SNPs, but you CANNOT plot a 30000-dimensional plot. To visualize this high dimensional data, what we can do is to perform dimensional reduction like PCA. PCA tries to find a set of orthogonal coordinations that explains most of the variation in the data (if there no variation, there is no information contained in the data, which essentially means there is no data). The idea is that PC1 carries most variation can be explained, and PC2 carries the second most. For lower PCs like PC50 or PC60, they probably only carry noise in the data. Therefore, the higher PCs (PC1, PC2 and so on) effectively summarizes the useful information in the data. So you can visualize the "structure" of the data in a 2D PCA plot.

By looking at the distance between points on a PCA plot, you can tell how similar the two data points are. But if you see two populations that are perfectly separated on PCA plot, it does not mean that the 2 population differ completely at every SNP, because PCA is a summarization of all SNP included.


Single Nucleotide Polymorphism

The importance of SNPs comes from their ability to influence disease risk, drug efficacy and side-effects, tell you about your ancestry, and predict aspects of how you look and even act. SNPs are probably the most important category of genetic changes influencing common diseases. And in terms of common diseases, 9 of the top 10 leading causes of death have a genetic component and thus most likely one or more SNPs influence your risk.

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All humans have almost the same sequence of 3 billion DNA bases (A,C,G, or T) distributed between their 23 pairs of chromosomes. But at certain locations there are differences - these variations are called polymorphisms. Polymorphisms are what make individuals different from one another. Current estimates indicate that up to .1% of our DNA may vary a bit, meaning any two unrelated individuals may differ at less than 3 million DNA positions. While many variations (SNPs) are known, most have no known effect and may be of little or no importance.

SNPedia is a collection of the subset of SNPs that have been reported to be meaningful, either medically or for other reasons (such as for genealogy). The emphasis in SNPedia is on SNPs that have significant medical consequences, are common, are reproducible (or found in meta-analyses or studies of at least 500 patients), and/or have other historic or medical significance.

This example SNP rs1234 will introduce you to the report format used within SNPedia.

The most obvious DNA-based differences are external, such as rs1805009 which affects red hair color. Most polymorphisms have far less obvious effects though, and many of these may have medical consequences. We are just beginning to learn which of the 30 million or so possible polymorphisms influence health, either individually or in sets. Many polymorphisms are likely to have either no effect at all, or to have such subtle effects that it will be many years before their consequences are understood.

Thomas Mailund explains how scientists and statisticians determine which SNPs are related to which diseases.

These sites provide helpful introductions:

A more recent discovery is larger duplications called Copy Number Variations. These CNVs are not yet as well systematized or studied as SNPs. The database dbVar is for structural variations.


Schau das Video: Illumina Advances Genomic Research with the Infinium Assay (August 2022).