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Erleiden die linke und die rechte Hälfte des Zwerchfells beim Atmen die gleiche Verschiebung?


Bewegen sich die linke und die rechte Hälfte des Zwerchfells eines normalen Menschen zwischen Ein- und Ausatmen genau gleich weit?


Eine kurze Antwort ist, dass die Verschiebung des rechten und linken Teils des Zwerchfells während der Atmung können nicht gleich sein.

ASYMMETRIE

Brustdiaphragma (Wikipedia):

In Menschen, die Membran ist leicht asymmetrisch- seine rechte Hälfte ist höher (übergeordnet) als die linke, da die große Leber unter der rechten Hälfte des Zwerchfells ruht. Es gibt auch eine Theorie, dass das Zwerchfell aufgrund der Anwesenheit des Herzens auf der anderen Seite niedriger ist.

Genetische Spezifikation der Links-Rechts-Asymmetrie der Zwerchfellmuskeln und ihrer motorischen Innervation (PubMed):

Der Zwerchfellmuskel ist bei Säugetieren für die Atmung unerlässlich. Seine asymmetrische Erhebung während der Kontraktion korreliert mit morphologischen Merkmalen, die auf eine inhärente Links-Rechts-Asymmetrie (L/R) hindeuten.

AUSFLUG

Exkursion (Verlagerung während der Atmung) des rechten und linken Teils des Zwerchfells kann gleich sein oder nicht, was von Fall zu Fall unterschiedlich sein kann.

Manuelle Auswertung des Zwerchfellmuskels (PubMed):

In den meisten Fällen zeigt das Zwerchfell eine symmetrische Atemauslenkung von ~2-10 cm…

Bildgebung des Zwerchfells: Anatomie und Funktion (RadioGraphics):

Die Auslenkung kann etwas asymmetrisch sein und es kann eine leichte Verzögerung oder Verzögerung auf einer Seite geben, normalerweise auf der rechten Seite.


Hintergrund

Die ideale Methode der thorakoskopischen Pleurodese zur Verhinderung des Wiederauftretens eines Spontanpneumothorax bleibt umstritten. Diese Studie wurde durchgeführt, um die Muster, Wirkungen und Veränderungen des Brustvolumens zu vergleichen, die mit einer Vielzahl von thorakoskopischen Verfahren bei Kaninchen erzielt wurden.

Materialen und Methoden

Sechsunddreißig New Zealand White-Kaninchen wurden zufällig den folgenden thorakoskopischen Verfahren im linken Hemithorax zugeteilt: (a) parietale Pleuraabrasion (b) Minocyclin-Instillation (c) Kombination von Abrasion und Minocyclin oder (d) Untersuchung allein. Die Kaninchen wurden 30 Tage nach der Operation euthanasiert, um den Pleurodese-Score, den Bereich der größten Adhäsion, die Veränderung des Thoraxvolumens und die histopathologischen Befunde zu bestimmen.

Ergebnisse

Insgesamt führte die Pleuraabrasion zu einer moderaten lokalisierten apikalen Pleurasymphyse ohne offensichtliche Veränderung des thorakalen Volumens. Die Instillation von Minocyclin induzierte eine moderate generalisierte Pleurodese mit einer signifikanten Abnahme des Thoraxvolumens. Die Kombination von Abrasion und Minocyclin-Instillation führte zu der größten generalisierten Pleurodese sowie zu einer signifikanten Abnahme des Thoraxvolumens. Bei der mikroskopischen Untersuchung ergab das Kombinationsverfahren die stärkste Entzündung und Fibrose der viszeralen und parietalen Pleura. Erhöhte Intensität des Pleurodese-Scores sowie Pleuraentzündung und Fibrose sind mit einem verringerten Thoraxvolumen verbunden.

Schlussfolgerungen

Eine thorakoskopische Pleurodese, die durch Pleuraabrasion und Minocyclin-Instillation erreicht wurde, induzierte unterschiedliche Pleurodesemuster, und eine Kombination jeder Methode erzeugte eine Synergie und führte zu einer besseren Pleurodese. Da jedoch Generalisierung und Intensität der Pleurodese invers mit dem thorakalen Volumen assoziiert waren, sollte die optimale Methode entsprechend der klinischen Situation individuell bestimmt werden.


25) Die Phasen der seitlichen Abweichung

Lassen Sie uns den Prozess analysieren, der dazu führt, dass der Körper eine gemeinsame Skoliose entwickelt. Betrachten wir dabei im Detail die fünf Phasen, die den Schädel zum Sinken bringen, die physiologische Krümmung verändern und die Wirbelsäule zur Torsion bringen.

Die erste zu analysierende Phase ist natürlich Phase 0. In dieser Phase konzentrieren wir uns auf den Schädel, da von hier der Prozess ausgeht, der zur Skoliose führt. Tatsächlich handelt es sich, wie wir an anderen Stellen wiederholt haben, um einen absteigenden Prozess, der mit dem Schädel beginnt und bis hinunter zu den Fußsohlen ausstrahlt.

In Phase 0, in Bild 60 gezeigt, nehmen wir als Beispiel ein ideales menschliches Skelett. Beginnen wir mit einer hypothetischen Position perfekter Symmetrie.

Die blaue Linie, die das Skelett in zwei Hälften teilt, endet senkrecht zum Boden. Diese Linie, die das Skelett in zwei perfekte Hälften, zwei Spiegelbilder, teilt, wird als vertikale Linie bezeichnet.

Dieser physische Vollkommenheitszustand kommt in der Natur nicht vor, außer in seltenen Fällen. Alle Menschen (das Berufsmodell, der Sportler, der Bauer, der Büroangestellte usw.) sind meist auf der einen oder anderen Seite unausgeglichen. Manche mehr, manche weniger.

Sicherlich ist der Grad der Asymmetrie von Fall zu Fall unterschiedlich. Es gibt Menschen, die aufgrund ihrer Asymmetrie behindert bleiben, Menschen, denen es insgesamt gelingt, ein würdevolles Leben zu führen, und schließlich diejenigen, die es schaffen, lebenslange Sportler zu werden. Es hängt alles vom Ausmaß der Asymmetrie ab.

Unter der Annahme, dass das in Bild 60 dargestellte Bild ein perfektes Skelett ist, das in der Natur äußerst selten ist, beginnen wir, es dem, was normalerweise im Leben zu sehen ist, anzupassen, indem wir die Zahnhöhe tatsächlich reduzieren, bis der Schädel sich selbst nicht mehr regieren kann. In Bild 61 erfolgt eine Zahnhöhenreduktion am linken Zahnbogen.

Als erstes zeigt sich ein Symmetrieverlust der Zahnbögen, der zu asymmetrischer Arbeit der Kaumuskeln und Schläfenmuskeln (Hebemuskeln des Kiefers) führt.

Mit der Entfernung der Zahnhöhe am linken Zahnbogen verliert der Schädel auf der linken Seite seinen Halt. Umgekehrt bleibt die Abstützung des Schädels auf der rechten Seite unverändert.

Dadurch verkürzen sich die Masseter selbst und erzwingen genau an dieser Stelle einen Kontakt, weil die Zähne keine Reaktionskraft (Newtons drittes Gesetz) haben. Wie bereits erwähnt, sollten es die Zähne sein, die die Kraft ausgleichen, die von den Masseter- und Schläfenmuskeln ausgeübt wird. Wir sehen, wie das nicht mehr perfekte Skelett das Aussehen eines gewöhnlichen asymmetrischen Skeletts annimmt.

In Phase 1 passt sich der zum Absinken gezwungene Schädel dem asymmetrischen Zustand an, der in absteigender Weise Kettenreaktionen im Rest des Skeletts hervorrufen soll, das ein asymmetrisches Aussehen annimmt. Schauen wir uns das im Detail an.

Beginnen wir damit, dass der Schädel von einer gelben Linie durchzogen ist. Diese gelbe Linie teilt den Schädel in zwei gleiche Hälften. Diese Linie ermöglicht es uns, die Neigungsänderung des Schädels in Bezug auf den Kiefer (orange Linie) und zur vertikalen Linie (blaue Linie) zu sehen.

Aufgrund der fehlenden Zahnhöhe auf der linken Seite beginnt der Schädel auf der linken Seite etwas nachzugeben, da er von den Kaumuskeln und Schläfenmuskeln nach unten gezogen wird.

Nach links fallend verändert der Schädel seine Neigung gegenüber den Bezugsachsen. In Bild 61 sind die Bezugsachsen die hellblaue vertikale Linie und die orangefarbene horizontale Linie (die Kieferlinie).

Bei einer Neigung nach links beginnt der Schädel wirklich in diese Richtung zu sinken. Beim Absinken dehnt sich die rechte Muskulatur aus und zieht die rechte Schulter zu sich heran, die sich zu heben beginnt.

Dadurch hebt sich die gesamte rechte Körperseite (links im Bild 61) an, wodurch sich das Becken im Uhrzeigersinn dreht. Die Drehung des Beckens zieht das Bein nach oben und verändert die Fußgewölbestütze des rechten Fußes.

Die Symptome in Phase 1 sind sehr mild. Die Muskelspannung ist nicht übermäßig, weshalb auch die psychische Spannung begrenzt ist.

Mit Fortschreiten des Schädelsturzes gehen wir zu Phase 2 über.

In Phase 2 beginnen wir, die ersten Veränderungen zu beobachten, die in anderen Teilen des Skeletts stattfinden. Die absteigende Natur dieses Phänomens wird deutlich.

In Phase 2 setzt der Schädel durch die Wirkung des Kaumuskels und der Schläfenmuskeln seine Drehung im Uhrzeigersinn fort, ändert seine Neigung in Bezug auf die blaue vertikale Linie und nähert sich dem Kiefer (nach links), wo er keine Unterstützung hat.

Durch die Veränderung der Schädelneigung, die sich von rechts nach links bewegt, wird die rechte Schulter nach oben gezogen.

Der Schädel zieht die rechte Schulter zu sich, weil sie durch die Beteiligung der Rautenmuskeln und der Halsmuskulatur an dieser Stelle gehalten wird.

Die gesamte rechte Seite beginnt sich anzuspannen und erhöht dadurch die Drehung des Beckens im Uhrzeigersinn.

Der erste signifikante Unterschied in Phase 2 gegenüber Phase 1 besteht in der Neigung des Kiefers, der dort, wo ihm die Zahnhöhe fehlt, dazu neigt, näher an den Schädel zu kommen. Der gesamte Kiefer hebt sich nur in dieser Phase kurzzeitig, da er von einem Schädel, der versucht, gerade auf seiner Hochachse zu bleiben, nach oben gezogen wird.

Wir können sagen, dass Phase 2 eine Verschlimmerung von Phase 1 ist. Der wesentliche Unterschied bleibt die Veränderung der Kieferneigung, die sich auf den Schädel verlagert.

Durch die Veränderung der Kieferneigung nehmen die Supra- und Infrahyoidmuskulatur asymmetrische muskuläre Belastungen auf. Diese muskulären Belastungen lösen gerade in diesem Bereich eine Reihe von Symptomen durch eine unphysiologische Blutzirkulation aus.

Die hier beobachteten Probleme betreffen verschiedene Bereiche: die Mandeln, den Rachen, die Mundhöhle, die Schilddrüse, die Sprachbildung, das Schlucken usw.

Die linke Körperseite verspannt sich und zieht sich in Krämpfen zusammen, wodurch Leiden entsteht, die das Individuum als psychisch interpretiert, gerade weil es die wahre Ursache nicht identifizieren kann. Mit fortschreitendem Einsinken des Schädels nehmen die intervertebralen Kompressionen zu, bis sie auf die Blutgefäße drücken.

Als letztes Ergebnis hebt sich schließlich die rechte Seite des Beckens, wodurch auch die Fußgewölbestütze verändert wird. Posturologen behandeln dies oft mit Einlagen, aber es ist klar, dass dies nur ein „Pflaster“ für ein Problem ist, das seinen Ursprung an anderer Stelle hat. Wer sich in dieser Phase befindet, fühlt sich, wie bereits geschrieben, auf nicht leicht zu definierende Weise unwohl und hat psychosomatische Probleme.

Phase 3 ist die vorletzte in Bezug auf eine Verschlimmerung der Gesamtasymmetrie des Körpers. In dieser Phase beginnt der Körper gravierende Veränderungen durchzumachen, die ihn dramatisch verändern.

In Phase 3 sehen wir gleich zwei bemerkenswerte Unterschiede zur vorherigen Phase:

1) Der Schädel hat seine Rotation in Richtung der linken Schulter fortgesetzt, während der Kiefer nicht in die Linie der vertikalen Achse zurückgekehrt ist.

2) Der Kiefer ändert erneut seine Neigung und kehrt parallel zum Boden zurück. Mit der Veränderung der Kieferneigung setzt auch der Schädel seine Rotation durch das Absinken nach links (rechts im Bild) fort.

Außerdem wird der Schädel in dieser Phase durch die Rückenmuskulatur nach unten gezogen. Dies führt zum Phänomen der Skoliose.

Wie kommt es in dieser Phase zu einer Skoliose?

In Phase 2 verkrampft sich die Muskulatur der rechten Körperseite, damit der Schädel nicht nach links fällt. An diesem Punkt beginnt sich der mittlere Teil des Rückens nach links zu krümmen, wodurch eine Skoliose entsteht. Das passiert, weil sich die Muskeln der linken Körperseite zusammenziehen und auf diese Weise die Wirbelsäule mitziehen. An diesem Punkt kehrt der Massenschwerpunkt des Schädels zu seiner Achse zurück und reduziert die Muskelspannung auf der rechten Körperseite. Es ist dieses Phänomen, das Skoliose erzeugt.

Dieser Vorgang findet statt, weil die Skoliose tatsächlich ein Kompensationsmechanismus ist, der dazu dient, den Schwerpunkt des Schädels wieder auf die vertikale Linie (blaue Linie) zu bringen, wodurch die Muskelbelastung reduziert wird.

Wie wir bereits gesagt haben, kehrt mit der Hinzufügung der Skoliose der Massenschwerpunkt des Schädels in seine Achse zurück und die rechte Schulter sinkt. Das Absenken der rechten Schulter lockert die Verspannung in der Muskulatur der rechten Seite. Gleichzeitig beginnt das Becken durch die Verkürzung der Muskulatur auf der linken Seite eine Drehung gegen den Uhrzeigersinn.

In diesem Zustand fallen die drei gelben Linien von Schulter, Becken und Füßen fast parallel aus.

Dieses Beispiel zeigt sehr gut, wie das Gleichgewichtszentrum immer dazu neigt, den Schädel auf seiner vertikalen Achse zu halten, die durch den Schwerpunkt geht.

Aufgrund dieser unwillkürlichen, unbewussten und unbewussten Aktivität versucht der Körper, entweder physisch oder psychisch, den Schädel auf seiner vertikalen Achse zu halten.

Dieser Vorgang wurde in den Phasen 6 und 7 der Verschiebung im Profil beschrieben. Aufgrund der anhaltenden Belastung können wir in dieser Phase schwere psychische Symptome (Angst und Panikattacken) und die Zunahme körperlicher Probleme (Bandscheibenvorfälle und Magen-Darm-Probleme) aufgrund der erheblichen Kompressionen, die im Körper entstehen, haben.

Wir sind in der letzten Phase unserer Frontalverschiebung angekommen. In dieser Phase gibt es eine Verschärfung der vorherigen Phase, die die geschaffenen Kompensationen betont.

Wie in Bild 64 zu sehen ist, kollabiert der Schädel weiter nach links. Genau aus diesem Grund findet der Körper durch die nach unten gezogene rechte Schulter einen neuen Ausgleich.

Das Absenken der rechten Schulter hängt von zwei gleichzeitigen und ineinandergreifenden Phänomenen ab:

1) Die Muskulatur der rechten Seite verkrampft sich wie verrückt

2) Der Schädel verstärkt, um zu seiner Achse zurückzukehren, die Krümmung einer bereits stark nach links gewölbten Wirbelsäule.

Beide Phänomene tragen zur Absenkung der rechten Schulter bei. An diesem Punkt setzt auch das Becken seine Drehung im Uhrzeigersinn fort und zieht die Muskeln der linken Seite nach unten.

Dadurch haben wir eine höhere linke Hüfte, die das linke Bein mitzieht und es kürzer macht als das rechte.

Der Brustkorb wird zu einem Krampf gezwungen, der von den Muskeln eingeschlossen wird. Es wird durch die Verschiebung der Wirbelsäule und die Elevation der linken Schulter beeinflusst.

In diesem Zustand komprimiert der Brustkorb unaufhaltsam alles, was sich in ihm befindet, das Herz, die Lunge, die Leber, den Magen und das Zwerchfell.

Durch diese Kompressionen können bei einer Reihe von inneren Organen besondere Symptome wie Atemnot, Panikattacken und Magen-Darm-Probleme auftreten.

Die Nackenmuskulatur ist an dieser Stelle angespannt und schmerzt. Sie arbeiten aufgrund ihrer unterschiedlichen Längen asymmetrisch. Auch sie sind gezwungen, sich der kompensatorischen Situation anzupassen.

Im Rachenbereich hingegen entstehen Symptome und häufige Pathologien wie wiederkehrende Halsschmerzen, Schilddrüsenprobleme, Schluckbeschwerden, Sprachprobleme etc.

In Bezug auf das Becken und die Beine wird es in einem solchen Zustand sehr schwierig, nennenswerte sportliche Ergebnisse zu erzielen. Daher neigen viele Menschen dazu, die sportlichen Aktivitäten, die sie sehr mögen, aufzugeben.

Tatsächlich sind Menschen mit einer schweren Asymmetrie Opfer von häufigen Unfällen, Gelenkproblemen, ständigen Schmerzen usw.

In dieser letzten Phase leidet der Organismus definitiv. Es zeigt sich mit einer Vielzahl von körperlichen oder psychischen Symptomen, die oft auf Stress zurückgeführt werden.

Es ist interessant zu sehen, wie sich der menschliche Körper in sich zusammenrollt. Dieses „Aufrollen“ kann mit der Zeit verheerend für die Gesundheit sein.

Zum Glück befand sich meine eigene Frontalsituation noch in einer Phase 3, aber wenn ich nicht rechtzeitig gehandelt hätte, würde ich es tun

die gerade beschriebene Phase, Phase 4, erreicht haben.

Das nebenstehende Bild 65 zeigt mich zu Beginn des Richtvorgangs. Obwohl mein Hauptproblem ein deutlicher Mangel an Profilform war, der durch einen großen Mangel an vertikaler Dimension meiner Zähne im Prämolaren- und Molarenbereich verursacht wurde, war ich auch frontal nicht in guter Verfassung. Tatsächlich befand ich mich, wie bereits erwähnt, in einer Phase 3.

Mein Bauch fällt durch die Kompressionen des Zwerchfells nach außen, die Wirbelsäule weist eine deutliche Abweichung nach links auf.

Obwohl ich sehr dünn war, schien ich einen „Bierbauch“ zu haben aufgrund einer starken Lendenlordose, die ihn nach außen drückte. Die Lendenlordose drückte nicht nur die Eingeweide der Bauchhöhle nach außen, sondern drückte auch auf das Zwerchfell und behinderte dessen ordnungsgemäße Funktion.

In Bild 65 ist eine Krümmung der Wirbelsäule nach links zu sehen (gestrichelte rote Linie). Zu erkennen ist die erhebliche Asymmetrie der unteren Bauchmuskulatur im Bereich des Beckens. Wie der linke Bauchbereich viel mehr hervorsteht.

In diesem Zustand hatte ich erhebliche Atembeschwerden sowie erhebliche Magen-Darm-Probleme.

In Bild 66, das als Beweis dargestellt ist, beeinträchtigen die Kompressionen die normale Inhalation im Brustbereich. Eine solche Asymmetrie erzeugt die oben beschriebenen Symptome, so viel ist klar.

Jedenfalls sind wir nicht alle gleich unausgeglichen, und es ist nicht selbstverständlich, dass eine schwere Skelettasymmetrie eine schwere Symptomatik mit sich bringt.

Oft kommt es vor, dass man schief gebaute Menschen sieht oder solche mit einer Gesichtsasymmetrie, die jedoch keine Symptome haben. Dann gibt es Menschen, die wir sehen, dass sie relativ ausgeglichen sind, die sich jedoch mit einer definitiven Symptomatik präsentieren. Mal sehen, ob wir den Grund verstehen können.

Der Hauptgrund liegt in der Unvorhersehbarkeit der muskulären Kompensation. Bei manchen Personen können die Kompressionen die Arterien betreffen, bei anderen die Speiseröhre, den Magen oder das Zwerchfell. Wenn der Magen komprimiert ist, treten die Symptome in Form von Magen-Darm-Problemen auf und nicht in muskulären Beschwerden wie bei Kompressionen der Halswirbelsäule. Aus diesem Grund können einige Personen aufgrund von Asymmetrie mehr leiden als andere.

Darüber hinaus muss gesagt werden, dass nicht alle in Phase 4 ein mit bloßem Auge erkennbares Ungleichgewicht aufweisen. Mein Fall gehörte nicht dazu.


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Schwangere Frauen erleben zahlreiche Anpassungen in ihrem endokrinen System, die helfen, den sich entwickelnden Fötus zu unterstützen. Die fetal-plazentare Einheit sezerniert Steroidhormone und Proteine, die die Funktion verschiedener endokriner Drüsen der Mutter verändern. Manchmal können die Veränderungen bestimmter Hormonspiegel und deren Auswirkungen auf ihre Zielorgane zu Schwangerschaftsdiabetes und Schwangerschaftshypertonie führen.

Östrogen-, Progesteron- und humanes Choriongonadotropin (hCG)-Spiegel während der Schwangerschaft.

Östrogen-, Progesteron- und 17α-Hydroxyprogesteron (17α-OHP)-Spiegel während der Schwangerschaft bei Frauen. [1] Die gestrichelten vertikalen Linien trennen die Trimester. Die Bestimmungen erfolgten mittels Radioimmunoassay. [1]

Spiegel von Sexualhormonen und SHBG während der Schwangerschaft bei Frauen. [2] Die gestrichelten vertikalen Linien trennen die Trimester. Die Bestimmungen erfolgten mittels Radioimmunoassay. [2]

Fetal-Plazenta-Einheit Bearbeiten

Während der Schwangerschaft steigen die Progesteron- und Östrogenspiegel kontinuierlich an, wodurch die Hypothalamusachse und anschließend der Menstruationszyklus unterdrückt werden. Das Progesteron wird zuerst vom Gelbkörper und dann im zweiten Trimester von der Plazenta produziert. Frauen erleben auch erhöhtes humanes Choriongonadotropin (β-hCG), das von der Plazenta produziert wird.

Pankreasinsulin Bearbeiten

Die Plazenta produziert auch humanes Plazenta-Lactogen (hPL), das die mütterliche Lipolyse und den Fettsäurestoffwechsel stimuliert. Dadurch wird Blutglukose für die Verwendung durch den Fötus konserviert. Es kann auch die Empfindlichkeit des mütterlichen Gewebes gegenüber Insulin verringern, was zu Schwangerschaftsdiabetes führt. [3]

Hypophyse Bearbeiten

Die Hypophyse wächst um etwa ein Drittel als Folge einer Hyperplasie der Lactrotrophs als Reaktion auf den hohen Plasmaöstrogenspiegel. [4] Prolaktin, das von den Lactrotrophen produziert wird, nimmt während der Schwangerschaft progressiv zu. Prolaktin vermittelt eine Veränderung der Struktur der Brustdrüsen von duktalen zu lobulär-alveolären Drüsen und regt die Milchproduktion an.

Nebenschilddrüse Bearbeiten

Die Skelettbildung des Fötus und die spätere Laktation fordert den mütterlichen Körper heraus, seinen Kalziumspiegel aufrechtzuerhalten. [5] Das fetale Skelett benötigt bis zum Ende der Schwangerschaft etwa 30 Gramm Kalzium. [4] Der Körper der Mutter passt sich an, indem er das Parathormon erhöht, was zu einer erhöhten Kalziumaufnahme im Darm sowie einer erhöhten Kalziumresorption durch die Nieren führt. Das mütterliche Gesamtserumkalzium nimmt aufgrund der mütterlichen Hypoalbuminämie ab, der ionisierte Kalziumspiegel bleibt jedoch erhalten. [4]

Nebennieren Bearbeiten

Der Gesamtkortisolspiegel steigt bis zum dritten Trimester auf das Dreifache des nicht schwangeren Niveaus. [4] Das erhöhte Östrogen in der Schwangerschaft führt zu einer erhöhten Produktion von Kortikosteroid-bindendem Globulin und als Reaktion darauf produziert die Nebenniere mehr Kortisol. [4] Der Nettoeffekt ist ein Anstieg des freien Cortisols. Dies trägt zur Insulinresistenz der Schwangerschaft und möglicherweise zur Striae bei. [4] Trotz des Anstiegs des Cortisolspiegels zeigt die schwangere Mutter kein Cushing-Syndrom oder Symptome eines hohen Cortisolspiegels. Eine Theorie besagt, dass hohe Progesteronspiegel als Antagonist des Cortisols wirken.

Die Nebenniere produziert auch mehr Aldosteron, was zu einem achtfachen Anstieg des Aldosterons führt. [4] Frauen zeigen keine Anzeichen von Hyperaldosteron, wie Hypokaliämie, Hypernatriämie oder Bluthochdruck.

Die Nebenniere produziert auch mehr Androgene wie Testosteron, aber dies wird durch die Zunahme des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) durch Östrogen gepuffert. [4] SHBG bindet eifrig an Testosteron und in geringerem Maße an DHEA. [4]

Schilddrüse Bearbeiten

Die Schilddrüse vergrößert sich und kann im ersten Trimester leichter gefühlt werden. Die Erhöhung der Nierenclearance während der Schwangerschaft führt zu einer erhöhten Jodidausscheidung und zu einem relativen Jodmangel und in der Folge zu einer Vergrößerung der Schilddrüse. Eine Östrogen-stimulierte Erhöhung des Schilddrüsen-bindenden Globulins (TBG) führt zu einer Erhöhung des Gesamtthyroxins (T4), aber das freie Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) bleiben normal. [4]

Endokrine Funktionstests in der Schwangerschaft Bearbeiten

Einfluss einer Schwangerschaft auf endokrine Funktionstests. [4]
Hormon Prüfen Ergebnis
FSH, LH GnRH-Stimulation Nicht ansprechbar ab der dritten Schwangerschaft bis mehrere Wochen nach der Geburt
Wachstumshormon Insulintoleranztest Das Ansprechen nimmt während der ersten Hälfte der Schwangerschaft zu und normalisiert sich dann bis einige Wochen nach der Geburt
TSH TRH-Stimulation Antwort unverändert
Pankreasinsulin Glucose Toleranz Test Der Spitzenglukosespiegel steigt und die Glukosekonzentration bleibt länger erhöht
Nebennierenkortisol ACTH-Infusion Übertriebene Cortisol- und Aldosteron-Reaktionen
Metyrapon Verminderte Reaktion
Mineralokortikoide ACTH-Infusion Keine Desoxycorticosteron-Reaktion
Dexamethason Keine Desoxycorticosteron-Reaktion

Die Brüste einer Frau verändern sich während der Schwangerschaft, um sie auf das Stillen eines Babys vorzubereiten. Zu den normalen Änderungen gehören:

  • Zärtlichkeit der Brustwarze oder Brust
  • Eine Zunahme der Brustgröße im Laufe der Schwangerschaft
  • Veränderungen der Farbe oder Größe der Brustwarzen und des Warzenhofs
  • Ausgeprägteres Auftreten von Montgomerys Tuberkel (Beulen auf dem Warzenhof)

Ab etwa der 16. Schwangerschaftswoche können die Brüste mit der Milchproduktion beginnen. Es ist nicht ungewöhnlich, dass kleine Mengen einer strohfarbenen Flüssigkeit namens Kolostrum aus den Brustwarzen austreten. Während der Schwangerschaft treten manchmal auch Knoten in der Brust auf, aber dies sind im Allgemeinen gutartige Zysten oder Fibroadenome, die keinen Grund zur Besorgnis darstellen. Wenn aus den Brustwarzen blutige Flüssigkeit austritt, sollte eine Frau ihren Arzt aufsuchen. [6]

Die Brüste einer Frau wachsen während der Schwangerschaft, normalerweise 1 bis 2 Körbchengrößen [ Zitat benötigt ] und möglicherweise mehrere Körbchengrößen. Eine Frau, die vor ihrer Schwangerschaft einen C-Cup-BH trug, muss während des Stillens möglicherweise einen F-Cup oder einen größeren BH kaufen. [7] Der Oberkörper einer Frau wächst auch und ihre BH-Bandgröße kann um ein oder zwei Größen zunehmen. [8] [9] Durchschnittlich 80 % der Frauen tragen die falsche BH-Größe [10] und Mütter, die sich auf das Stillen vorbereiten, können von einer professionellen BH-Anpassung durch eine Stillberaterin profitieren. [9]

Nach der Geburt des Babys, nach der Anfangsphase des Stillens mit Kolostrum, wird die Mutter feststellen, dass sich ihre Brüste mit Milch füllen (manchmal auch als „die eintretende Milch“ bezeichnet). Dies kann bis zu etwa 50–73 Stunden nach der Geburt passieren. Sobald die Stillzeit beginnt, schwellen die Brüste der Frau stark an und können sich schmerzend, klumpig und schwer anfühlen (was als Brustschwellung bezeichnet wird). Ihre Brüste können sich um weitere 1 oder 2 Körbchengrößen noch einmal vergrößern, aber die individuelle Brustgröße kann variieren, je nachdem, wie viel das Baby von jeder Brust säugt. [8] [9] Ein regelmäßiges Stillen wird im Allgemeinen nach 8–12 Wochen etabliert, und die Brüste einer Frau werden normalerweise kleiner, können aber etwa eine Körbchengröße größer bleiben als vor ihrer Schwangerschaft. [8] Veränderungen der Brustgröße während der Schwangerschaft können mit dem Geschlecht des Säuglings zusammenhängen, da Mütter weiblicher Säuglinge größere Veränderungen der Brustgröße aufweisen als Mütter männlicher Säuglinge. [11]

Viele Menschen und sogar Mediziner glauben fälschlicherweise, dass das Stillen die Brüste erschlafft (bezeichnet als Ptosis). [12] [13] [14] Infolgedessen zögern einige frischgebackene Eltern, ihre Kinder zu stillen. Im Februar 2009 erzählte Cheryl Cole der britischen Vogue, dass sie wegen der möglichen Auswirkungen auf ihre Brüste zögerte, zu stillen. "Ich möchte stillen", sagte sie, "aber ich habe gesehen, was es kann, also muss ich es vielleicht noch einmal überdenken." [15] Tatsächlich wird das Stillen nicht als Hauptverursacher der Ptosis der Brüste angesehen. Tatsächlich sind die wichtigsten Faktoren, die die Ptosis beeinflussen, das Rauchen von Zigaretten, der Body-Mass-Index (BMI) einer Frau, ihre Anzahl der Schwangerschaften, ihre Brustkörbchengröße vor der Schwangerschaft und das Alter. [16] [17]

Die Brustgröße bestimmt nicht die Milchmenge, die eine Frau produziert oder ob sie ihr Baby erfolgreich stillen kann. [18] Eine größere Brust vor der Schwangerschaft ist ein Zeichen dafür, dass sich mehr Fettzellen in der Brust befinden, die die Milchproduktion nicht beeinträchtigen. Ein wichtiger Indikator sind Brustveränderungen im Verlauf der Schwangerschaft. Wenn bei einer Frau während der Schwangerschaft keine Brustwarzen- oder Brustveränderungen auftreten, ist dies ein Hinweis darauf, dass sie eine seltene Erkrankung wie eine Brusthypoplasie hat, die zu Schwierigkeiten beim Stillen führen kann. Frauen, deren Brüste einfach kleiner sind, aber einige Brustveränderungen erfahren haben, werden wahrscheinlich eine erfolgreiche Stillerfahrung haben.

Das Herz passt sich in vielerlei Hinsicht an den erhöhten Herzbedarf während der Schwangerschaft an.

  • Herzzeitvolumen (Lit./Min.): 6,26
  • Stoke-Volumen (Ml.): 75
  • Herzfrequenz (pro min.): 85
  • Blutdruck: Nicht betroffen

Das Herzzeitvolumen steigt während der frühen Schwangerschaft an und erreicht im dritten Trimester seinen Höhepunkt, normalerweise auf 30-50% über dem Ausgangswert. [5] Östrogen vermittelt diesen Anstieg des Herzzeitvolumens durch Erhöhung der Vorlast und des Schlagvolumens, hauptsächlich über ein höheres Gesamtblutvolumen (das um 40–50% ansteigt). [19] Die Herzfrequenz steigt, aber in der Regel nicht über 100 Schläge/Minute. Der systematische vaskuläre Gesamtwiderstand verringert sich um 20 % als Folge der vasodilatatorischen Wirkung von Progesteron. Insgesamt sinkt der systolische und diastolische Blutdruck im ersten Trimester um 10–15 mm Hg und kehrt dann in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft auf den Ausgangswert zurück. [5] Alle diese kardiovaskulären Anpassungen können zu häufigen Beschwerden wie Herzklopfen, verminderter Belastungstoleranz und Schwindel führen. [5] Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Bewegung zu einem Risiko für das Baby führt, auch nicht in den späten Stadien der Schwangerschaft. [20]

Eine Uterusvergrößerung über 20 Wochen hinaus kann die untere Hohlvene komprimieren, was den Blutrückfluss in das Herz oder die Vorbelastung deutlich verringern kann. Infolgedessen können bei gesunden Schwangerschaftspatientinnen in Rückenlage oder längerem Stehen Symptome einer Hypotonie auftreten. [21]


Kapitel 20 - Lungenfunktion beim alternden Menschen

In diesem Kapitel werden die Auswirkungen des Alterns auf das Atmungssystem untersucht und wie sich diese Veränderungen auf die Regulierung von Blutgasen auswirken können. Bei der Erforschung der chemischen und mechanischen Sensoren, die Abweichungen vom inhärenten Atemrhythmus auslösen, wurde festgestellt, dass die Atemreaktion auf hypoxische und hyperkapnische Herausforderungen bei den meisten, aber nicht allen älteren Personen weniger empfindlich zu sein scheint. Es ist möglich, dass die Chemorezeptor-Empfindlichkeit mit dem Alter abnimmt, aber die verfügbaren Belege für den Menschen sprechen eher für einen reduzierten inspiratorischen Muskelantrieb, der mit einer veränderten Funktion des Zentralnervensystems einhergeht. Tierstudien haben jedoch Hinweise auf eine Atrophie der Glomus caroticum bei älteren Ratten geliefert. Daher ist es möglich, dass altersabhängige Verringerungen der Beatmungssensibilität Veränderungen sowohl der Chemorezeptor- als auch der medullären Funktionen begleiten können. Darüber hinaus erhält das Atmungssystem Feedback von mechanischen und metabolischen Sensoren. Das Altern beeinflusst eindeutig das Mechanorezeptor-Feedback, wobei ältere Menschen weniger in der Lage sind, Veränderungen der elastischen und resistiven Atemlasten zu unterscheiden. Darüber hinaus kann es während des Trainings, insbesondere bei gewohnheitsmäßig sitzenden älteren Menschen, zu einer erheblichen Einschränkung des exspiratorischen Flusses kommen, wobei das Atemzugvolumen innerhalb der Schließkapazität fällt. In Kombination mit Veränderungen im Gasaustausch stellt man fest, dass ältere Menschen bei gleicher absoluter Arbeit in der Regel ein höheres Atemminutenvolumen benötigen. Das Altern fordert das Atmungssystem nicht so stark heraus, dass entweder der Beatmungs- oder der Gasaustauschmechanismus versagen können. Tatsächlich treten die meisten Veränderungen sehr allmählich und ohne signifikante negative Auswirkungen auf die Gesundheit auf, selbst bei den meisten älteren Menschen.


Inhalt

Teile

  • Wurzel des Penis (Radix): Es ist der angesetzte Teil, bestehend aus der Peniswulst in der Mitte und dem Penisschenkel, einer auf beiden Seiten der Zwiebel. Es liegt in der oberflächlichen Dammtasche.
  • Peniskörper (Korpus): Er hat zwei Oberflächen: dorsal (posteriorsuperior im erigierten Penis) und ventral oder urethral (nach unten und hinten im schlaffen Penis). Die ventrale Fläche ist in lateraler Richtung durch eine Rinne markiert. des Penis besteht aus der Schafthaut, der Vorhaut und der Präputialschleimhaut an der Innenseite der Vorhaut und bedeckt die Eichel. Das Epithel ist nicht am darunter liegenden Schaft befestigt, so dass es frei hin und her gleiten kann. [5]

Struktur

Der menschliche Penis besteht aus drei Gewebesäulen: dorsal liegen zwei Corpora cavernosa nebeneinander und ventral ein Corpus spongiosum dazwischen. [6]

Das vergrößerte und knollenförmige Ende des Corpus spongiosum bildet die Glans penis mit zwei spezifischen Arten von Sinusoiden, die die Vorhaut oder Vorhaut unterstützen, eine lose Hautfalte, die sich bei Erwachsenen zurückziehen kann, um die Eichel freizulegen. [7] Der Bereich an der Unterseite des Penis, an dem die Vorhaut befestigt ist, wird als Frenum oder Frenulum bezeichnet. Die abgerundete Basis der Eichel wird als Korona bezeichnet. Die perineale Raphe ist die sichtbare Linie entlang der Unterseite des Penis.

Die Harnröhre, der letzte Teil der Harnwege, durchquert das Corpus spongiosum, und ihre Öffnung, bekannt als Meatus / m iː eɪ t ə s / , liegt an der Spitze der Eichel. Es ist eine Passage sowohl für den Urin als auch für die Ejakulation von Sperma. Spermien werden in den Hoden produziert und in den daran befestigten Nebenhoden gespeichert. Während der Ejakulation werden die Spermien in den Samenleiter geschoben, zwei Gänge, die über und hinter der Blase verlaufen. Flüssigkeit wird durch die Samenbläschen zugeführt und der Samenleiter verwandelt sich in die Ejakulationsgänge, die in der Prostata mit der Harnröhre verbunden sind. Sowohl die Prostata als auch die Bulbourethraldrüsen führen weitere Sekrete zu und der Samen wird durch den Penis ausgeschieden.

Die Raphe ist der sichtbare Grat zwischen den seitlichen Penishälften, der sich an der ventralen oder Unterseite des Penis befindet und vom Meatus (Öffnung der Harnröhre) über den Hodensack bis zum Perineum (Bereich zwischen Hodensack und Anus) verläuft. [8]

Der menschliche Penis unterscheidet sich von denen der meisten anderen Säugetiere, da er kein Baculum (oder erektilen Knochen) hat und stattdessen vollständig auf die Anhäufung von Blut angewiesen ist, um seinen erigierten Zustand zu erreichen. Ein distales Ligament stützt die Eichel und spielt eine wesentliche Rolle für das Fibroskelett des Penis. [9] Es ist ein Überbleibsel des Baculums, das sich wahrscheinlich aufgrund einer Änderung in der Paarungspraxis entwickelt hat. [10]

Der menschliche Penis lässt sich nicht in die Leiste zurückziehen und ist im Verhältnis zur Körpermasse überdurchschnittlich groß im Tierreich. Der menschliche Penis bewegt sich von einer baumwollweichen zu einer knöchernen Steifigkeit, die sich aus dem arteriellen Fluss des Penis zwischen 2-3 und 60-80 ml/Min ergibt. Dies bedeutet das idealste Milieu, um das Pascalsche Gesetz im gesamten menschlichen Körper anzuwenden. [9]

Die Messungen des Penis variieren, wobei Studien, die sich auf Selbstmessungen stützen, eine deutlich höhere durchschnittliche Größe aufweisen als diejenigen, die sich auf Messungen von Angehörigen der Gesundheitsberufe stützen. Ab 2015 [Update] kam eine systematische Überprüfung von 15.521 Männern (und der bisher besten Forschung zu diesem Thema, da die Probanden von Gesundheitsexperten gemessen wurden) zu dem Schluss, dass die durchschnittliche Länge eines erigierten menschlichen Penis 13,12 cm (5,17 Zoll) beträgt. lang, während der durchschnittliche Umfang eines erigierten menschlichen Penis 11,66 cm (4,59 Zoll) beträgt. [3] [4]

Unter allen Primaten hat der menschliche Penis den größten Umfang, ist aber in der Länge mit dem Schimpansenpenis und den Penissen bestimmter anderer Primaten vergleichbar. [11] Die Penisgröße wird durch die Genetik beeinflusst, aber auch durch Umweltfaktoren wie Fruchtbarkeitsmedikamente [12] und die Exposition gegenüber Chemikalien/Umweltverschmutzung. [13] [14] [15] Der längste offiziell dokumentierte menschliche Penis wurde vom Arzt Robert Latou Dickinson gefunden. Es war 34,3 cm (13,5 Zoll) lang und 15,9 cm (6,26 Zoll) rund. [16]

Normale Variationen

    sind erhabene Beulen von etwas blasserer Farbe um die Basis (Sulcus) der Eichel, die sich typischerweise bei Männern im Alter von 20 bis 40 Jahren entwickeln. Bis 1999 hatten verschiedene Studien Schätzungen der Inzidenz von 8 bis 48 Prozent aller Männer vorgelegt. [17] Sie können mit Warzen verwechselt werden, sind aber nicht schädlich oder ansteckend und bedürfen keiner Behandlung. [18] sind kleine, erhabene, gelblich-weiße Flecken mit einem Durchmesser von 1–2 mm, die auf dem Penis auftreten können, die wiederum häufig und nicht infektiös sind.
  • Talgdrüsenvorsprünge sind erhabene Beulen, die den Fordyce-Flecken am Penisschaft ähneln, sich an den Talgdrüsen befinden und normal sind. ist die Unfähigkeit, die Vorhaut vollständig zurückzuziehen. Sie ist im Säuglingsalter und vor der Pubertät normal und harmlos und tritt bei etwa 8 % der Jungen im Alter von 10 Jahren auf. Nach Angaben der British Medical Association muss eine Behandlung (topische Steroidcreme und/oder manuelle Dehnung) erst im Alter von 19 Jahren in Betracht gezogen werden .
  • Krümmung: Nur wenige Penisse sind vollständig gerade, mit Krümmungen, die normalerweise in alle Richtungen zu sehen sind (oben, unten, links, rechts). Manchmal ist die Kurve sehr ausgeprägt, aber sie behindert selten den Geschlechtsverkehr. Eine Krümmung von bis zu 30° gilt als normal und eine medizinische Behandlung wird selten in Betracht gezogen, es sei denn, der Winkel überschreitet 45°. Veränderungen der Krümmung eines Penis können durch die Peyronie-Krankheit verursacht werden.

Unterschiede zwischen weiblichen und männlichen Organen

Beim sich entwickelnden Fötus entwickelt sich der Genitaltuberkel bei Männern zur Eichel des Penis und bei Frauen zur Klitoris-Eichel, die homolog ist. Die Urogenitalfalte entwickelt sich bei Männern in die Haut um den Penisschaft und die Harnröhre und bei Frauen in die kleinen Schamlippen. [1] Die Schwellkörper sind homolog zum Körper der Klitoris der Corpus spongiosum ist homolog zu den Bulbus vestibularis unterhalb der kleinen Schamlippen der Hodensack, homolog zu den großen Schamlippen und der Vorhaut, homolog zur Klitorishaube. [1] [19] Die Raphe existiert bei Frauen nicht, weil dort die beiden Hälften nicht verbunden sind.

Wachstum in der Pubertät

Beim Eintritt in die Pubertät vergrößern sich Penis, Hodensack und Hoden zur Reife hin. Während des Prozesses wachsen Schamhaare über und um den Penis herum. Eine groß angelegte Studie, die die Penisgröße bei Tausenden von 17- bis 19-jährigen Männern untersuchte, fand keinen Unterschied in der durchschnittlichen Penisgröße zwischen 17- und 19-Jährigen. Daraus kann geschlossen werden, dass das Peniswachstum in der Regel spätestens im Alter von 17 Jahren und möglicherweise auch früher abgeschlossen ist. [20]

Urinieren

Bei Männern erfolgt die Ausscheidung des Urins aus dem Körper durch den Penis. Die Harnröhre entleert die Blase durch die Prostatadrüse, wo sie durch den Ejakulationsgang und dann weiter zum Penis verbunden ist. An der Wurzel des Penis (dem proximalen Ende des Corpus spongiosum) liegt der äußere Schließmuskel. Dies ist ein kleiner Schließmuskel aus gestreiftem Muskelgewebe und steht bei gesunden Männern unter freiwilliger Kontrolle.Durch die Entspannung des Harnröhrenschließmuskels kann der Urin in der oberen Harnröhre richtig in den Penis gelangen und so die Harnblase entleeren.

Physiologisch beinhaltet das Wasserlassen die Koordination zwischen dem zentralen, autonomen und somatischen Nervensystem. Bei Säuglingen, einigen älteren Personen und solchen mit neurologischen Verletzungen kann das Wasserlassen als unwillkürlicher Reflex auftreten. Zu den Gehirnzentren, die das Wasserlassen regulieren, gehören das pontine Miktionszentrum, das periaquäduktale Grau und die Großhirnrinde. [21] Während der Erektion blockieren diese Zentren die Entspannung der Schließmuskeln, um als physiologische Trennung der Ausscheidungs- und Fortpflanzungsfunktion des Penis zu wirken und zu verhindern, dass Urin während der Ejakulation in den oberen Teil der Harnröhre gelangt. [22]

Entwertungsposition

Der distale Abschnitt der Harnröhre ermöglicht es einem männlichen Mann, den Urinstrahl zu lenken, indem er den Penis festhält. Diese Flexibilität ermöglicht es dem Mann, die Haltung zu wählen, in der er uriniert. In Kulturen, in denen mehr als nur ein Minimum an Kleidung getragen wird, ermöglicht der Penis dem Mann, im Stehen zu urinieren, ohne viel von der Kleidung zu entfernen. Bei manchen Jungen und Männern ist es üblich, im Sitzen oder in der Hocke zu urinieren. Die bevorzugte Position kann durch kulturelle oder religiöse Überzeugungen beeinflusst werden. [23] Es gibt Forschungen zur medizinischen Überlegenheit beider Positionen, aber die Daten sind heterogen. Eine Metaanalyse [24], die die Evidenz zusammenfasst, fand keine überlegene Position für junge, gesunde Männer. Bei älteren Männern mit LUTS unterscheidet sich die Sitzposition gegenüber der Stehposition jedoch wie folgt:

  • das Restvolumen nach dem Void (PVR, ml) wurde signifikant verringert
  • der maximale Harnfluss (Qmax, ml/s) wurde erhöht
  • die Entleerungszeit (VT, s) wurde verkürzt

Dieses urodynamische Profil steht im Zusammenhang mit einem geringeren Risiko für urologische Komplikationen wie Blasenentzündung und Blasensteine.

Erektion

Eine Erektion ist die Versteifung und Anhebung des Penis, die während der sexuellen Erregung auftritt, aber auch in nicht-sexuellen Situationen auftreten kann. Spontane Erektionen treten häufig im Jugendalter aufgrund von Reibung mit Kleidung, voller Blase oder Dickdarm, Hormonschwankungen, Nervosität und Entkleiden in einer nichtsexuellen Situation auf. Es ist auch normal, dass Erektionen im Schlaf und beim Aufwachen auftreten. (Siehe nächtliche Anschwellung des Penis.) Der primäre physiologische Mechanismus, der eine Erektion bewirkt, ist die autonome Erweiterung der Arterien, die den Penis mit Blut versorgen, wodurch mehr Blut die drei schwammigen Schwellkörperkammern im Penis füllen kann, wodurch dieser verlängert und versteift wird. Der jetzt angeschwollene Schwellkörper drückt gegen und verengt die Venen, die das Blut vom Penis wegführen. Es tritt mehr Blut in den Penis ein als es verlässt, bis ein Gleichgewicht erreicht ist, bei dem ein gleiches Blutvolumen in die erweiterten Arterien fließt und aus den verengten Venen eine konstante erektile Größe bei diesem Gleichgewicht erreicht wird. Der Hodensack zieht sich normalerweise während der Erektion zusammen.

Die Erektion erleichtert den Geschlechtsverkehr, obwohl sie für verschiedene andere sexuelle Aktivitäten nicht unbedingt erforderlich ist.

Aufstellwinkel

Obwohl viele erigierte Penisse nach oben zeigen (siehe Abbildung), ist es üblich und normal, dass der erigierte Penis fast senkrecht nach oben oder fast senkrecht nach unten oder sogar waagrecht gerade nach vorne zeigt, alles abhängig von der Spannung des Aufhängebandes, das ihn in Position hält.

Die folgende Tabelle zeigt, wie häufig verschiedene Erektionswinkel bei einem stehenden Mann aus einer Stichprobe von 1.564 Männern im Alter von 20 bis 69 Jahren sind. während 180 Grad direkt zu den Füßen zeigen würden. Ein nach oben zeigender Winkel ist am häufigsten. [25]

Auftreten von Erektionswinkeln
Winkel (°)
von senkrecht nach oben
Prozent
von Männern
0–30 4.9
30–60 29.6
60–85 30.9
85–95 9.9
95–120 19.8
120–180 4.9

Ejakulation

Ejakulation ist das Ausstoßen von Samen aus dem Penis. Es wird normalerweise von einem Orgasmus begleitet. Eine Reihe von Muskelkontraktionen liefert Samen aus dem Penis, der männliche Gameten enthält, die als Samenzellen oder Spermatozoen bekannt sind. Die Ejakulation erfolgt normalerweise als Folge einer sexuellen Stimulation, aber in seltenen Fällen kann sie auf eine Prostataerkrankung zurückzuführen sein. Die Ejakulation kann während des Schlafs spontan auftreten (bekannt als nächtlicher Auswurf oder feuchter Traum). Anejakulation ist der Zustand der Unfähigkeit zur Ejakulation.

Die Ejakulation hat zwei Phasen: Emission und eigentliche Ejakulation. Die Emissionsphase des Ejakulationsreflexes wird vom sympathischen Nervensystem gesteuert, während die Ejakulationsphase von einem Spinalreflex auf der Ebene der Spinalnerven S2–4 über den Pudendusnerv gesteuert wird. Auf die Ejakulation folgt eine Refraktärzeit, ihr geht die sexuelle Stimulation voraus. [26]

Es wird behauptet, dass der menschliche Penis mehrere evolutionäre Anpassungen aufweist. Der Zweck dieser Anpassungen besteht darin, den Fortpflanzungserfolg zu maximieren und die Spermienkonkurrenz zu minimieren. Bei der Spermienkonkurrenz befinden sich die Spermien zweier Männchen gleichzeitig im Fortpflanzungstrakt eines Weibchens und konkurrieren um die Befruchtung der Eizelle. [27] Wenn die Spermienkonkurrenz dazu führt, dass die Spermien des rivalisierenden Mannes die Eizelle befruchten, kann es zu einem Hahnrei kommen. Dies ist der Prozess, bei dem Männchen unwissentlich ihre Ressourcen in die Nachkommen eines anderen Männchens investieren, und sollte evolutionär gesehen vermieden werden. [28]

Die am besten erforschten menschlichen Penisanpassungen sind Hoden und Penisgröße, Ejakulatanpassung und Samenverdrängung. [29]

Hoden und Penisgröße

Die Evolution hat dazu geführt, dass sexuell selektierte Anpassungen in der Penis- und Hodengröße auftreten, um den Fortpflanzungserfolg zu maximieren und die Spermienkonkurrenz zu minimieren. [30] [31]

Die Spermienkonkurrenz hat dazu geführt, dass sich der menschliche Penis in Länge und Größe entwickelt hat, um Spermien zurückzuhalten und zu verdrängen. [31] Um dies zu erreichen, muss der Penis eine ausreichende Länge haben, um alle rivalisierenden Spermien zu erreichen und die Vagina maximal auszufüllen. [31] Um sicherzustellen, dass das Weibchen das Sperma des Männchens behält, wurden die Längenanpassungen des menschlichen Penis vorgenommen, so dass das Ejakulat in der Nähe des weiblichen Gebärmutterhalses platziert wird. [32] Dies wird erreicht, wenn eine vollständige Penetration erfolgt und der Penis gegen den Gebärmutterhals drückt. [33] Diese Anpassungen erfolgten, um Spermien am höchsten Punkt des Vaginaltrakts freizusetzen und zu halten. Infolgedessen macht diese Anpassung die Spermien auch weniger anfällig für Spermienverdrängung und Samenverlust. Ein weiterer Grund für diese Anpassung ist, dass die Schwerkraft aufgrund der Natur der menschlichen Körperhaltung eine Anfälligkeit für Samenverlust schafft. Daher könnte ein langer Penis, der das Ejakulat tief im Vaginaltrakt platziert, den Samenverlust reduzieren. [34]

Eine weitere evolutionäre Theorie der Penisgröße ist die weibliche Partnerwahl und ihre Assoziationen mit sozialen Urteilen in der modernen Gesellschaft. [31] [35] Eine Studie, die die weibliche Partnerwahl als Einfluss auf die Penisgröße veranschaulicht, präsentierte den Frauen lebensgroße, drehbare, computergenerierte Männer. Diese variierten in Größe, Körperform und schlaffer Penisgröße, wobei diese Aspekte Beispiele für Männlichkeit sind. [31] Weibliche Attraktivitätsbewertungen für jeden Mann zeigten, dass größere Penisse mit höheren Attraktivitätsbewertungen verbunden waren. [31] Diese Beziehungen zwischen Penisgröße und Attraktivität haben daher in populären Medien zu häufig betonten Assoziationen zwischen Männlichkeit und Penisgröße geführt. [35] Dies hat zu einer sozialen Voreingenommenheit geführt, die um die Penisgröße herum existiert, wobei größere Penisse bevorzugt werden und einen höheren sozialen Status haben. Dies spiegelt sich in der Assoziation zwischen geglaubten sexuellen Fähigkeiten und Penisgröße und der gesellschaftlichen Beurteilung der Penisgröße in Bezug auf „Männlichkeit“ wider. [35]

Wie beim Penis hat die Spermienkonkurrenz dazu geführt, dass sich die menschlichen Hoden durch sexuelle Selektion in der Größe verändert haben. [30] Dies bedeutet, dass große Hoden ein Beispiel für eine sexuell selektierte Anpassung sind. Die menschlichen Hoden sind im Vergleich zu anderen Tieren wie Gorillas und Schimpansen mäßig groß und liegen irgendwo in der Mitte. [36] Große Hoden sind aufgrund ihrer Fähigkeit, eine größere Ejakulation zu produzieren, bei der Spermienkonkurrenz von Vorteil. [37] Die Forschung hat gezeigt, dass eine positive Korrelation zwischen der Anzahl der ejakulierten Spermien und der Hodengröße besteht. [37] Es wurde auch gezeigt, dass größere Hoden eine höhere Spermienqualität vorhersagen, einschließlich einer größeren Anzahl beweglicher Spermien und einer höheren Spermienmotilität. [30]

Die Forschung hat auch gezeigt, dass evolutionäre Anpassungen der Hodengröße von dem Brutsystem abhängen, in dem die Art lebt. [38] Einzelmännchen-Zuchtsysteme – oder monogame Gesellschaften – neigen dazu, eine kleinere Hodengröße zu zeigen als Mehrmännchen-Zuchtsysteme oder Extra-Paar-Kopulationsgesellschaften (EPC). Menschliche Männchen leben größtenteils in monogamen Gesellschaften wie Gorillas, und daher ist die Hodengröße im Vergleich zu Primaten in Mehrmännchen-Zuchtsystemen wie Schimpansen kleiner. Der Grund für die Differenzierung der Hodengröße ist, dass Männchen die Fähigkeit besitzen müssen, mehrere voll befruchtende Ejakulationen nacheinander zu produzieren, um in einem Mehrmännchen-Zuchtsystem reproduktiv erfolgreich zu sein. [30] Dies ist jedoch in monogamen Gesellschaften nicht der Fall, wo eine Verringerung der befruchtenden Ejakulationen keinen Einfluss auf den Fortpflanzungserfolg hat. [30] Dies spiegelt sich beim Menschen wider, da die Spermienzahl bei Ejakulationen abnimmt, wenn die Kopulation mehr als drei- bis fünfmal pro Woche stattfindet. [39]

Einstellung des Ejakulats

Eine der wichtigsten Möglichkeiten, wie sich das Ejakulat eines Mannes entwickelt hat, um die Spermienkonkurrenz zu überwinden, ist die Geschwindigkeit, mit der es sich fortpflanzt. Ejakulate können sich bis zu 30–60 Zentimeter weit bewegen, was in Kombination mit der Platzierung am höchsten Punkt des Vaginaltrakts die Chancen eines Mannes erhöht, dass eine Eizelle von seinem Sperma befruchtet wird (im Gegensatz zu einem potenziellen Rivalen). Sperma des Mannes), wodurch seine väterliche Sicherheit maximiert wird. [34]

Darüber hinaus können Männchen ihre Ejakulate als Reaktion auf die Spermienkonkurrenz und entsprechend den wahrscheinlichen Kosten-Nutzen der Paarung mit einer bestimmten Frau anpassen – und tun dies auch. [40] Die Forschung hat sich hauptsächlich auf zwei grundlegende Wege konzentriert, wie Männer dies erreichen: die Anpassung der Ejakulatgröße und die Anpassung der Ejakulatqualität.

Die Anzahl der Spermien in einem bestimmten Ejakulat variiert von einem Ejakulat zum anderen. [41] Es wird angenommen, dass diese Variation der Versuch eines Mannes ist, seine Spermienkonkurrenz zu beseitigen, wenn nicht zu reduzieren. Ein Mann wird die Anzahl der Spermien, die er in eine Frau besamt, entsprechend seiner wahrgenommenen Spermienkonkurrenz ändern [29] und eine höhere Anzahl von Spermien befruchten, wenn er eine größere Konkurrenz durch andere Männer vermutet.

Zur Unterstützung der Ejakulatanpassung hat die Forschung gezeigt, dass ein Mann normalerweise die Menge an Spermien erhöht, die er seinem Partner besamt, nachdem er für einen bestimmten Zeitraum getrennt war. [42] Dies liegt vor allem daran, dass die Chancen, dass das Weibchen von einem anderen Männchen besamt wird, umso größer werden, je weniger Zeit ein Paar zusammen verbringen kann, [43] daher eine größere Spermienkonkurrenz. Die Erhöhung der Anzahl der Spermien, die ein Männchen in ein Weibchen befruchtet, dient dazu, die Spermien eines rivalisierenden Männchens loszuwerden, die aufgrund ihrer potenziellen Extra-Paar-Kopulationen (EPCs) während dieser Trennung möglicherweise im Weibchen gespeichert sind. Durch die Erhöhung der Besamungsmenge seiner Partnerin nach der Trennung erhöht ein Männchen seine Chancen auf väterliche Gewissheit. Diese Zunahme der Spermienzahl, die ein Mann als Reaktion auf die Spermienkonkurrenz produziert, wird bei masturbatorischen Ejakulaten nicht beobachtet. [29]

Qualität

Männer passen ihre Ejakulate auch als Reaktion auf die Spermienkonkurrenz in Bezug auf die Qualität an. Die Forschung hat zum Beispiel gezeigt, dass das bloße Betrachten eines sexuell expliziten Bildes einer Frau und zweier Männchen (dh hohe Spermienkonkurrenz) dazu führen kann, dass Männchen eine größere Menge beweglicher Spermien produzieren, als wenn ein sexuell explizites Bild angezeigt wird, das ausschließlich drei Weibchen zeigt (dh geringe Spermienkonkurrenz). [44] Ähnlich wie die Erhöhung der Spermienzahl erhöht die Erhöhung der Spermienqualität, die ein Mann ein Weibchen besamt, seine väterliche Gewissheit, wenn die Gefahr einer Spermienkonkurrenz hoch ist.

Weibliche phänotypische Qualität

Die phänotypische Qualität einer Frau ist ein entscheidender Faktor für die Ejakulatinvestition eines Mannes. [45] Untersuchungen haben gezeigt, dass Männchen bei der Paarung mit einem Weibchen höherer Qualität größere Ejakulate produzieren, die bessere, beweglichere Spermien enthalten. [40] Dies dient hauptsächlich dazu, die Spermienkonkurrenz eines Mannes zu verringern, da wahrscheinlich attraktivere Weibchen von mehr Männchen angesprochen und anschließend besamt werden als weniger attraktive Weibchen. Steigende Investitionen in Weibchen mit hochwertigen phänotypischen Merkmalen wirken daher als Ausgleich für die Ejakulatinvestitionen anderer. [45] Darüber hinaus hat sich die weibliche Attraktivität als Indikator für die Reproduktionsqualität erwiesen, mit einem höheren Wert bei höherwertigen Weibchen. [46] Es ist daher für Männchen von Vorteil, ihre Ejakulatgröße und -qualität bei der Paarung mit attraktiveren Weibchen zu erhöhen, da dies wahrscheinlich auch ihren Fortpflanzungserfolg maximiert. Durch die Beurteilung der phänotypischen Qualität einer Frau können Männer beurteilen, ob sie in eine bestimmte Frau investieren (oder mehr investieren), was ihre spätere Ejakulatanpassung beeinflusst.

Samenverdrängung

Es wird angenommen, dass sich die Form des menschlichen Penis als Ergebnis der Spermienkonkurrenz entwickelt hat. [47] Die Samenverdrängung ist eine Anpassung der Form des Penis, um Fremdsamen vom Gebärmutterhals wegzuziehen. Dies bedeutet, dass im Falle, dass sich das Sperma eines rivalisierenden Mannes im Fortpflanzungstrakt einer Frau befindet, der menschliche Penis in der Lage ist, das rivalisierende Sperma zu verdrängen und durch sein eigenes zu ersetzen. [48]

Die Vertreibung des Samens hat zwei Hauptvorteile für einen Mann. Erstens wird durch die Verdrängung der Spermien eines rivalisierenden Mannes das Risiko einer Befruchtung der Eizelle durch das rivalisierende Spermium verringert, wodurch das Risiko einer Spermienkonkurrenz minimiert wird. [49] Zweitens ersetzt das Männchen das Sperma des Rivalen durch sein eigenes, wodurch seine eigene Chance erhöht wird, das Ei zu befruchten und sich erfolgreich mit dem Weibchen fortzupflanzen. Männchen müssen jedoch darauf achten, dass sie ihre eigenen Spermien nicht verdrängen. Es wird angenommen, dass der relativ schnelle Verlust der Erektion nach der Ejakulation, die Überempfindlichkeit des Penis nach der Ejakulation und das flachere, langsamere Stoßen des Mannes nach der Ejakulation dies verhindert. [48]

Der Koronarkamm ist der Teil des menschlichen Penis, von dem angenommen wird, dass er sich entwickelt hat, um eine Samenverschiebung zu ermöglichen. Die Forschung hat untersucht, wie viel Sperma durch anders geformte künstliche Genitalien verdrängt wird. [49] Diese Forschung zeigte, dass die koronale Kante des Penis in Kombination mit dem Stoßen in der Lage ist, die Samenflüssigkeit eines rivalisierenden Mannes aus dem weiblichen Fortpflanzungstrakt zu entfernen. Dies geschieht, indem der Samen unter das Frenulum des Kronenkamms gedrückt wird, wodurch er sich hinter dem Kronenkammschaft sammelt. [49] Bei der Verwendung von Modellpenis ohne Koronarkamm wurde weniger als die Hälfte der künstlichen Spermien verdrängt, verglichen mit Penissen mit Koronalkamm. [49]

Das Vorhandensein eines koronalen Kamms allein reicht jedoch für eine effektive Samenverdrängung nicht aus. Es muss mit ausreichendem Schub kombiniert werden, um erfolgreich zu sein. Es hat sich gezeigt, dass die Samenverdrängung umso größer ist, je tiefer der Stoß erfolgt. Beim flachen Stoßen tritt keine Samenverdrängung auf. [49] Einige haben daher das Stoßen als Samenverdrängungsverhalten bezeichnet. [50]

Es hat sich gezeigt, dass die mit der Samenverdrängung verbundenen Verhaltensweisen, nämlich das Stoßen (Anzahl der Stöße und Tiefe der Stöße) und die Dauer des Geschlechtsverkehrs, [50] variieren, je nachdem, ob ein Mann das Risiko einer Partneruntreue als hoch einschätzt oder nicht. Männer und Frauen berichten von einem stärkeren Verdrängungsverhalten der Samen nach Vorwürfen der Untreue. Insbesondere nach Vorwürfen der Untreue berichten Männer und Frauen von tieferen und schnelleren Stößen beim Geschlechtsverkehr. [49]

Es wurde vorgeschlagen, dass die Beschneidung die Samenverdrängung beeinflusst. Die Beschneidung führt dazu, dass der koronale Kamm stärker ausgeprägt ist, und es wurde vermutet, dass dies die Samenverdrängung verstärken könnte. [34] Dies wird durch Berichte von Frauen über Geschlechtsverkehr mit beschnittenen Männern gestützt. Frauen berichten, dass ihre Vaginalsekret mit fortschreitendem Geschlechtsverkehr mit einem beschnittenen Mann abnimmt und dass beschnittene Männer tiefer stoßen. [51] Es wurde daher vermutet, dass der ausgeprägtere koronale Kamm in Kombination mit dem tieferen Stoßen dazu führt, dass das Vaginalsekret der Frau auf die gleiche Weise wie rivalisierende Spermien verdrängt wird. [34]


Abstrakt

Hintergrund-

Die 3 Isoformen von Nicht-Muskel-Myosin (NM) II (NMII-A, NMII-B und NMII-C) spielen verschiedene Rollen während der embryonalen Entwicklung der Maus. Frühere Arbeiten mit Knockout- und hypomorphen Mäusen zeigten, dass Myh10, das die Myosin-Schwerkette II-B kodiert, für die Herz- und Gehirnentwicklung entscheidend ist. Eine Ablation oder Verringerung von NMII-B um 80 % führt zu Herz- (ventrikulärer Septumdefekt, doppelter Auslass des rechten Ventrikels) und Gehirndefekten, jedoch nicht zu Defekten der Mittellinienfusion. Weder NMII-A noch II-C scheinen eine Rolle in der frühen Myokardentwicklung zu spielen.

Methoden und Ergebnisse—

Wir hatten zuvor punktmutierte Knock-in-Mäuse erzeugt und berichten nun über neue Erkenntnisse als Ergebnis der Expression von motorisch defizientem NMII-B auf Wildtyp-Niveau. Homozygote Mäuse sterben am embryonalen Tag 14,5 an Herzversagen und zeigen Anomalien, die bei NMII-B-Null- und hypomorphen Mäusen nicht beobachtet wurden: ein Versagen der Mittellinienfusion, das zu einer Gaumenspalte, Ektopie cordis und einer großen Omphalozele führt. Die Fusion des Brustbeins und der endokardialen Kissen ist bei den mutierten Mäusen beeinträchtigt, verbunden mit einem Versagen der Apoptose der mesenchymalen Zellen. Das Versäumnis, Myozyten-Zell-Zell-Adhäsionen während der Entwicklung des kardialen Ausflusstrakts zu zerlegen, trägt zu einer beeinträchtigten Myokardialisierung des Ausflusstrakts und einer Verlagerung der Aorta in den rechten Ventrikel bei.

Schlussfolgerungen—

Die Expression von motorisch beeinträchtigtem NMII-B stört den normalen Verschluss der ventralen Körperwand aufgrund eines dominant-negativen Effekts. Dies ist nicht auf den Verlust der NMII-B-Funktion zurückzuführen, sondern auf einen Funktionsgewinn, der aus einer verlängerten Vernetzung von NMII-B mit Aktinfilamenten resultiert, wodurch die Dynamik der Aktomyosin-Zytoskelettstruktur beeinträchtigt wird. Darüber hinaus hemmt eine beeinträchtigte motorische Aktivität von NMII-B die Myokardialisation des Ausflusstrakts, was zu einer Fehllokalisation der Aorta führt.

Einführung

Nichtmuskuläres Myosin (NM) II spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen zellulären Prozessen, einschließlich Zellmigration, Zellmorphologie, Zytokinese und Zell-Zell-Adhäsion. 1 Drei verschiedene schwere NMII-Ketten (NMHCs) werden von drei verschiedenen Genen exprimiert und kodiert: Myh9 2,3 Myh10, 2 und Myh14. 4,5 Die Proteinprodukte werden als NMHCII-A, NMHCII-B bzw. NMHCII-C bezeichnet, und Mutationen in NMHCII-A 6,7 und NMHCII-C 8,9 verursachen mehrere menschliche Syndrome. Um zu untersuchen, wie eine Mutation in NMII-B pathophysiologische Prozesse in vivo beeinflussen könnte, mutierten wir Arg709 zu Cys in der motorischen Domäne von NMHCII-B bei Mäusen (B R709C /B R709C ). Diese Aminosäure und die umgebenden Reste sind in allen Mitgliedern der Myosin-II-Familie, einschließlich Skelett-, Herz- und Glattmuskelmyosin, konserviert.

Klinische Perspektive auf S. 265

Um die Wirkung der R709C-Mutation auf die NMII-B-Aktivität zu verstehen, haben wir zuvor ein Baculovirus-exprimiertes schweres Meromyosin (HMM)-Fragment, R709C-HMMII-B, charakterisiert, das die enzymatische und aktinbindende NMII-Domäne enthält. 10 R709C-HMMII-B zeigte im Vergleich zu Wildtyp-HMMII-B zwei wichtige Veränderungen der biologischen Eigenschaften: eine 70-prozentige Abnahme seiner Aktin-aktivierten MgATPase-Aktivität und ein vollständiger Verlust seiner Fähigkeit, Aktinfilamente in einem In-vitro-Motilitätstest anzutreiben . Darüber hinaus zeigte R709C-HMMII-B eine erhöhte Affinität für Aktin und war während des Cross-Bridge-Cycling über einen längeren Zeitraum an Aktinfilamente gebunden. 11

Als Teil der Generierung von B R709C /B R709C-Mäusen durch homologe Rekombination fügten wir die Neomycin-Kassette zur Selektion der mutierten embryonalen Stammzellen in die Myh10 Intron, 5' von Exon 16, wodurch anfänglich hypomorphe Mäuse (B R709CN /B R709CN ) erzeugt wurden, die eine verringerte (20%) Menge des mutierten NMII-B exprimierten. Diese Mäuse entwickelten Herz- und Gehirnanomalien ähnlich den NMII-B-Null (B – /B – )-Mäusen, obwohl der Beginn der Anomalien im Vergleich zu den Knockouts verzögert war. 12,13 Etwas überraschenderweise wurden der Hydrozephalus und Defekte in der Myozyten-Zytokinese gerettet, als wir die Kassette, die für die Neomycin-Resistenz kodiert, entfernten und dadurch die Expression von mutiertem NMII auf Wildtyp-Niveaus erhöhten, obwohl die Anomalien bei der neuronalen Zellmigration dies nicht waren. 11,14 Wir interpretierten diese Ergebnisse so, dass NMII in vivo zwei unterschiedliche Funktionen hat: eine Struktur-Gerüst-Funktion, die für die Zell-Zell-Adhäsion wichtig ist und auf der Fähigkeit von NMII beruht, bipolare Filamente zu bilden, die Aktin vernetzen. Dies würde die Fähigkeit des mutierten NMII-B und anderer Isoformen erklären, den Defekt der Zelladhäsion in den Neuroepithelzellen, die den Spinalkanal auskleiden, zu beheben, der den Hydrozephalus verursacht. 14 Im Gegensatz dazu wurde angenommen, dass die Unfähigkeit der NMII-B-Mutante, die neuronalen Migrationsdefekte zu retten, den Defekt in der motorischen Aktivität der mutierten NMII-B widerspiegelt, gemessen an der verringerten MgATPase-Aktivität und dem Verlust der In-vitro-Motilität, eine einzigartige Eigenschaft zu jeder Isoform.

Im vorliegenden Bericht charakterisieren wir die neuen Anomalien, die bei B R709C /B R709C- und B + /B R709C-Mäusen gefunden wurden, die sich signifikant von B – /B – und hypomorphen Mäusen unterscheiden. Dazu gehören ein schwerwiegender Defekt in der Mittellinienfusion, der zu einer Gaumenspalte (nur Homozygote), Ektopie cordis (nur Homozygote) und einer Omphalozele, die Leber und Darm umfasst, und Zwerchfellherniation und strukturelle Herzanomalien (nur Homozygote), Defekte ähnlich denen erstmals am Menschen beschrieben von Cantrell et al. fünfzehn

Materialen und Methoden

NMHCII-B-Mutante Mäuse

B – /B – , B R709CN /B R709CN und B R709C /B R709C , B a* /B a*-Mäuse wurden wie zuvor beschrieben 12,16,17 erzeugt und sind über die Mutant Mouse Regional Resource Centers (Nr. 16991, 16142, 15983 und 16998). B – /B – , B R709CN /B R709CN und B a* /B a*-Mäuse werden in einem gemischten Hintergrund von 129/Sv und C57BL/6 gehalten. Alle Verfahren wurden unter Verwendung eines genehmigten Tierprotokolls in Übereinstimmung mit dem National Heart, Lung, and Blood Institute Animal Care and Use Committee durchgeführt.

Histologie und Immunfluoreszenzfärbung

Die Färbung wurde wie beschrieben durchgeführt. 12 Primärantikörper (Tabelle I in der Datenergänzung) für die Immunfärbung wurden nach Antigengewinnung in 10 mmol/l Citratpuffer (pH 6) über Nacht bei 4 °C inkubiert. Die konfokalen Bilder wurden unter Verwendung eines Zeiss LSM 510-META gesammelt. In allen Fällen wurde, wenn möglich, ein Vergleich zwischen den Wurfgeschwistern angestellt. Für jeden Genotyp analysierten wir ≥5 Mäuse.

TUNEL-Assay

Der dUTP-Nick-End-Labeling-Assay (TUNEL) der terminalen Desoxynukleotidyl-Transferase wurde unter Verwendung des In-Situ-Zelltod-Detektions-Fluorescein-Kits gemäß den Anweisungen des Herstellers (Roche Applied Science) durchgeführt.

Statistische Analysen

Die Daten werden als Mittelwert ± SD ausgedrückt. Der Student T Test wurde durchgeführt, um 2 Mittelwerte zu vergleichen. Eine 1-Weg-ANOVA wurde verwendet, um ≥3-Mittelwerte gleichzeitig zu vergleichen. Die Daten haben den Normalitätstest für die statistische Analyse bestanden.

Ergebnisse

Defekte im ventralen Wandverschluss bei B R709C /B R709C und B + /B R709C Mäusen

Die B R709C /B R709C-Mäuse starben während der Embryonalentwicklung zwischen Embryonaltag (E) 14.5 und E16.5. Wie in 1B gezeigt, entwickelten E14.5 B R709C /B R709C-Mäuse ein generalisiertes Ödem (weißer Pfeil), was auf eine schwerwiegende Störung der Herzfunktion hinweist. Abbildung Ib in der Datenergänzung zeigt Hinweise auf ein massives Stauungsversagen in der Leber von B R709C /B R709C-Mäusen, die durch das Vorhandensein einer sinusförmigen Dilatation, fokale Blutungen und Stauung angezeigt werden (vergleiche mit Wildtyp-Abbildung 1A Abbildung Ia in der Datenergänzung). . Messungen der Herzfunktion mittels In-utero-Echokardiographie bei E14.5 zeigten eine deutliche Abnahme der fraktionalen Verkürzung und der Herzfrequenz und eine Zunahme der linksventrikulären Dimension in der Systole bei B R709C/B R709C-Embryonen (Tabelle II in der Datenergänzung). B R709C /B R709C-Embryonen entwickeln einen Nabelbruch (Abbildung 1B, oranger Pfeil), was auf ein Versagen beim Verschluss der ventralen Körperwand hindeutet. 1C und 1D zeigen Sagittalschnitte von E13.5-Embryonen aus B + /B R709C- und B R709C /B R709C-Embryos. In beiden Fällen ist die Leber außerhalb des Körpers abnormal vorgefallen (Pfeile). Ungefähr 50% der B + /B R709C-Mäuse und alle B R709C /B R709C-Mäuse entwickeln eine Omphalozele. Darüber hinaus entwickeln ~50% der B R709C /B R709C-Mäuse eine Ektopie cordis, wobei das Herz aus der Brustkammer herausragt ( 1F , schwarzer Pfeil). Ectopia cordis wurde bei B + /B R709C-Mäusen nicht beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Schwere der Defekte beim Verschluss der ventralen Körperwand von der Dosierung des mutierten NMII-B abhängt.

Abbildung 1. Kongestive Herzinsuffizienz und Mittellinien-Fusionsdefekte bei B R709C/B R709C-Mäusen. Repräsentative Bilder des Wildtyps (B + /B + EIN) und B R709C /B R709C (B). Hämatoxylin und Eosin (H&E)-gefärbte Sagittalschnitte von E13.5-Embryonen zeigen einen Lebervorfall in B + /B R709C (C, Pfeil) und B R709C /B R709C (D, Pfeil) Mäuse. E und F, H&E-gefärbte Querschnitte von E14.5-Embryonen zeigen eine Ektopie cordis in einer B R709C /B R709C-Maus (F, schwarzer Pfeil). Ein ähnlicher Ausschnitt einer B + /B + -Maus ist in gezeigt E. Bei 50 % der B R709C /B R709C-Mäuse sind die beiden Hälften des unteren Brustbeins weit auseinander (F, grüne Pfeile im Vergleich zu E, grüner Pfeil), wodurch das Herz aus der Brustkammer herausragen kann. g und h, H&E-gefärbte Querschnitte von E14.5-Embryonen zeigen eine Gaumenspalte in einer B R709C /B R709C-Maus (h, Pfeile). Im Abschnitt B + /B + (g), berühren sich die 2 Gaumenplatten (Pfeil). Maßstabsleisten (EINF), 1 mm g und h, 500 μm.

B R709C /B R709C-Embryonen entwickeln auch Gaumenspalten. Bei E14.5 werden das linke und rechte Gaumensegel von B + /B + -Mäusen in einer horizontalen Ebene über der Zunge positioniert und verbunden (Abbildung 1G, Pfeil). Im Gegensatz dazu sind die Gaumensegel B R709C /B R709C viel kürzer, vertikal positioniert und flankieren die Zunge mit einem großen Abstand zwischen ihnen (Abbildung 1H, Pfeile). Dieser Defekt scheint nicht auf eine Verzögerung in der Entwicklung von B R709C /B R709C-Embryonen zurückzuführen zu sein. Die wenigen B R709C /B R709C-Embryonen, die bis E16.5 überleben, zeigen noch Gaumenspalten (Abbildung II in der Datenergänzung).

Angeborene Zwerchfellhernie bei heterozygoten und homozygoten NMII-B-mutanten Mäusen

B R709C /B R709C und B + /B R709C Mäuse zeigen eine abnormale Entwicklung des Zwerchfells, die zu einer Herniation der Leber in die Brusthöhle führt. Die Abbildungen 2A, 2B und 2C zeigen sagittale Schnitte des sich entwickelnden Zwerchfells von B + /B + , B + /B R709C und B R709C /B R709C Mäusen bei E13.5, gefärbt mit Antikörpern gegen NMHCII-A (grün) und gestreift Muskelmyosin (MF20, rot). Die Skelettmuskelzellen von B + /B + -Mäusen sind gleichmäßig über den gesamten dorsalen Bereich des Zwerchfells verteilt (A, rote gelbe und weiße Kästchen, vergrößert in D und G). Sowohl bei B + /B R709C (B) als auch bei B R709C /B R709C (C) Mäusen häufen sich Skelettmuskelzellen jedoch abnormal in der zentralen Region an (weiße Kästchen in B und C, vergrößert in H und I). Dies führt zu deutlich weniger Muskelzellen im äußersten lateralen Bereich des Zwerchfells (gelbe Kästchen in B und C, vergrößert in E und F), was auf einen Migrationsdefekt der Skelettmuskelzellen hinweist. Um die Verteilung der Muskelzellen zu quantifizieren, teilten wir das Zwerchfell in 3 gleiche Segmente – ventral, Mitte und lateral – und berechneten die Prozentsätze der Muskelzellen für jedes Segment von 3 Mäusen jedes Genotyps. Diese Werte sind 38,5 ± 1,3 %, 30,3 ± 1,8 % und 31,1 ± 1,2 % für ventrale, mittlere bzw. laterale Segmente im B + /B + -Zwerchfell 56,2 ± 1,3 %, 38,1 ± 0,5 % und 5,8 ± 1,7 % bei der B + /B R709C-Membran und 57,9 ± 1,5 %, 41,7 ± 1,2 % bzw. 0,43 ± 0,3 % bei der B R709C /B R709C-Membran. Die statistische Analyse zeigt eine signifikante Zunahme der Muskelzellen in den ventralen Segmenten und eine signifikante Reduktion in den lateralen Segmenten von B + /B R709C und B R709C /B R709C im Vergleich zum B + /B + Zwerchfell (ANOVA, P<0,05). Das Fehlen von Muskelzellen macht diesen Teil des Zwerchfells anfällig für Hernien. Da die ventrale Körperwand bei B R709C /B R709C-Mäusen weit geöffnet ist, wird die Zwerchfellhernie bei B + /B R709C-Mäusen leichter beobachtet (Abbildung IIIb und IIIc in der Datenergänzung). Die amuskuläre laterale Region des Zwerchfells einer E19.5 B + /B R709C-Maus wird ungewöhnlich dünn, sodass die Leber in die Brusthöhle hineinragen kann (Abbildung IIIb in der Datenergänzung, schwarzer Pfeil). Abbildung IIIa in der Datenergänzung zeigt einen äquivalenten Abschnitt eines Kontroll-E19.5 B + /B + -Embryos. Abbildung IIIc in der Datenergänzung zeigt eine 2 Monate alte B + /B R709C-Maus, die keine offensichtliche Omphalozele entwickelte, aber dennoch eine schwere Zwerchfellhernie entwickelte, die es dem Darm ermöglichte, in die Brusthöhle vorzudringen. Das Fehlen von Muskelzellen in den lateralen Regionen der mutierten Diaphragmen ist nicht mit einer erhöhten Apoptose verbunden, da in den sich entwickelnden Diaphragmen der 3 Genotypen keine offensichtlichen apoptotischen Zellen beobachtet wurden.

Figur 2. Defekte in der Zwerchfellentwicklung bei Embryonen B + /B R709C und B R709C /B R709C. EIN zu ich, Immunfluoreszenz-Konfokalbilder vom embryonalen Tag (E) 13,5 Sagittalschnitte der Maus nahe der Mitte des Torsos, gefärbt auf die schwere Kette des Nicht-Muskel-Myosins II-A (NMHCII-A grün) und quergestreiftes Muskelmyosin (MF20, rot) zeigen den Verlust von Skelettmuskelzellen im äußersten lateralen Bereich des Zwerchfells bei Embryonen B + /B R709C und B R709C /B R709C (B und C, gelbe Kästchen vergrößert in E und F). Im B + /B + -Embryo sind in dieser Region zahlreiche Skelettmuskelzellen vorhanden (EIN, gelbes Kästchen vergrößert in D). Skelettmuskelzellen sammeln sich in der Nähe der Mittellinie des B + /B R709C und B R709C /B R709C Zwerchfells an (B und C, weiße Kästchen vergrößert in h und ich) im Vergleich zur B + /B + -Membran (EIN, weißes Kästchen vergrößert in g). 4',6-Diamidino-2-phenylindol (blau) färbt Kerne. Maßstabsleisten (EINC), 200 μm D zu ich, 50 µm.

Wichtig ist, dass keiner der oben beschriebenen Defekte in Bezug auf die Mittellinienfusion bei B – /B – - oder B R709CN /B R709CN-Mäusen gesehen wird. 12,16 Es ist unwahrscheinlich, dass die Fusionsdefekte in der Mittellinie auf Unterschiede im Hintergrund der Stammzellen dieser Mauslinien zurückzuführen sind. Sowohl B + /B R709C als auch B - /B R709C , aber nicht B + /B - Nachkommen von B + /B - und B + /B R709C-Kreuzungen entwickelten Defekte im ventralen Körperwandverschluss. Als nächstes untersuchten wir die zellulären Mechanismen, die diesen Defekten zugrunde liegen.

Beeinträchtigte Apoptose im fusionierenden Sternum von B R709C /B R709C-Mäusen

Ectopia cordis ist normalerweise mit Defekten in der Sternumfusion verbunden. 18 Bei B + /B + -Mäusen bei E14.5 sind die verschmelzenden Hälften des unteren Sternums nebeneinander ausgerichtet (Abbildung 1E, grüner Pfeil). In B R709C /B R709C-Mäusen sind sie weit voneinander getrennt (Abbildung 1F, grüne Pfeile Abbildung 3D, Einschub). Um die diesem Defekt zugrunde liegenden zellulären Mechanismen zu verstehen, untersuchten wir die apoptotische Aktivität im fusionierenden Sternum von E14.5 B + /B + - und B R709C /B R709C-Mäusen. Die meisten der B + /B + -Sternal-Mesenchymzellen durchlaufen eine Apoptose, die sich durch Kernkondensation und -Fragmentierung manifestiert (Fig. 3A, Pfeile). Im Gegensatz dazu wurden in B R709C/B R709C-Mäusen wenige apoptotische Zellen im gleichen Bereich gefunden (Fig. 3B). TUNEL-Assays bestätigten die Apoptose in B + /B + -Sternums (Abbildung 3C, grün), die bei B R709C /B R709C-Mäusen (Abbildung 3D, grün) verringert war. Der Prozentsatz apoptotischer mesenchymaler Zellen in B + /B + und B R709C /B R709C-Sternum betrug 14,4 ± 7,7% und 1,4 ± 0,8% (P<0,001, T Test) bzw. (n = 5 Mäuse für jeden Genotyp). Frühere Studien mit kultivierten Zellen haben gezeigt, dass NMII für die letzten Stadien der Apoptose erforderlich ist. 19–21 Als nächstes untersuchten wir einen Schritt im Upstream-Weg, die Aktivierung von Caspase-3, indem wir eine Immunfärbung für aktivierte Caspase-3 verwendeten. Bei B + /B + -Mäusen war eine signifikante Anzahl mesenchymaler Zellen (46,2 ± 7,2 %) im fusionierenden Brustbein positiv für aktivierte Caspase-3 (Abbildung 3E, rot), während wenige mesenchymale Zellen (5,4 ± 2,3 % n = 5 .) Mäuse jeden Genotyp P<0,001, T Test) positiv für aktivierte Caspase-3 im Brustbein B R709C /B R709C gefärbt (Abbildung 3F, rot). Wir untersuchten dann dieselben Zellen auf die Expression von p53, dem Signalmolekül, das die Apoptose initiiert. Es gab keinen größeren Unterschied in der p53-Expression in B R709C /B R709C-Sternum-Mesenchymzellen im Vergleich zu B + /B + -Mesenchymzellen (Fig. 3E und 3F, grün). Die relativen durchschnittlichen Fluoreszenzintensitäten der p53-Färbung von B + /B + und B R709C /B R709C-Sternums betrugen 52,8 ± 1,5 % und 61,9 ± 5,3 % (jeweils n = 3 Mäuse .). P>0.05, T Prüfung). Diese Ergebnisse zeigen, dass NMII-B stromaufwärts von Caspase-3, aber stromabwärts von p53 bei der Regulierung der Apoptose der mesenchymalen Zellen des fusionierenden Brustbeins funktioniert. Das Erfordernis einer enzymatischen NMII-Aktivität bei der Apoptose wurde bei verschiedenen Zelltypen in Kultur berichtet. Wir fragten weiter, welche Enzyme für die Aktivierung von NMII während der Sternumfusion verantwortlich sind. Wir untersuchten die Expression von Myosin-Leichtketten-Kinase (MLCK) und Rho-Kinase (ROCK1) im fusionierenden Brustbein und fanden heraus, dass ROCK1, aber nicht MLCK, exprimiert wird (Abbildung IV in der Datenergänzung). Somit ist die ROCK1-vermittelte NMII-Aktivierung höchstwahrscheinlich an der normalen Sternumfusion beteiligt, obwohl weitere Untersuchungen erforderlich sind, um diese Hypothese zu testen.

Figur 3. Beeinträchtigte Apoptose im fusionierenden unteren Sternum von B R709C /B R709C-Embryonen. EIN und B, Hämatoxylin und Eosin (H&E) – gefärbte mesenchymale Zellen in der Mitte des embryonalen Tages (E) 14,5 fusionierendes Sternum zeigt eine umfangreiche Akkumulation apoptotischer Zellen mit kondensierten und fragmentierten Chromosomen in B + /B + -Mäusen (EIN, grüne Pfeile). In B R709C /B R709C-Mäusen sind nur wenige apoptotische Zellen zu sehen (B). Konfokale Bilder von terminalen Desoxynukleotidyltransferase-dUTP-Nick-End-Labeling (TUNEL)-Assays zeigen apoptotische Zellen nahe der Mittellinie im fusionierenden Brustbein von B + /B + -Mäusen (C, grün), die bei B R709C /B R709C-Mäusen nicht zu sehen sind (D). Die Einschübe (H&E-Bilder) zeigen die in gezeigten Bereiche an C und D. Konfokale Bilder des mit Antikörpern für aktivierte Caspase-3 (rot) und p53 (grün) gefärbten Brustbeinbereichs von E14.5-Mausembryonen zeigen eine Abnahme der Caspase-3-positiven Zellen bei B R709C /B R709C-Mäusen (F, rot) im Vergleich zu B + /B + -Mäusen (E, rot). Zwischen B + /B + - und B R709C /B R709C-Mäusen wurde kein Unterschied in der p53-Färbung festgestellt (E und F, Grün). g zu ich, Konfokale Bilder von E14.5-Mausembryonen, gefärbt mit Antikörpern für die schwere Kette des Nicht-Muskel-Myosins (NMHC) II-A (g, rot), II-B (h, rot) und II-C (ich) zeigen, dass sowohl NMHCII-A als auch NMHCII-B, aber nicht NMHCII-C, im fusionierenden Sternum exprimiert werden. 4',6-Diamidino-2-phenylindol (blau) färbt Kerne. Maßstabsleisten (EIN und B), 25 μm C zu ich, 50 µm.

Sternale Mesenchymzellen exprimieren sowohl NMII-A als auch NMII-B, aber nicht NMII-C

Es wurde bereits berichtet, dass der Verschluss der dorsalen Wand in Drosophila (entspricht dem ventralen Wandverschluss bei Säugetieren) erfordert Reißverschluss, die Sohle Drosophila NMII-Isoform. 22 Mäuse und Menschen exprimieren jedoch 3 verschiedene Isoformen von NMII. Wir untersuchten daher die Expressionsmuster von NMII-A, NMII-B und NMII-C im sich entwickelnden Brustbein der Maus. 3G bis 3I zeigen konfokale Immunfluoreszenzbilder für NMII-A, NMII-B und NMII-C von einem E14.5-Wildtyp-Mausembryo. Sowohl NMII-A (G) als auch II-B (H), jedoch nicht II-C (I), wurden in mesenchymalen Zellen des sich entwickelnden Sternums nachgewiesen. Frühere Berichte haben gezeigt, dass die Ablation von NMII-B den Verschluss der ventralen Körperwand bei Mäusen nicht beeinträchtigte, 16 was darauf hinweist, dass die Expression von NMII-A allein ausreicht, um den Verschluss der ventralen Körperwand zu unterstützen. Wichtig ist, dass die Expression von R709C-NMII-B trotz normaler Expression von NMII-A zu Defekten beim Verschluss der ventralen Körperwand führt. Da diese Defekte bei B – /B – -Mäusen nicht auftraten, sind sie unwahrscheinlich das Ergebnis eines Verlusts der NMII-B-Funktion. Dies wirft die Möglichkeit auf, dass bei B R709C/B R709C-Mäusen die mutierte NMII-B-Isoform die normale Funktion von NMII-A während der Sternumfusion stört.

Versagen bei Fusion und Umbau der atrioventrikulären Kissen in B R709C /B R709C Mausherzen

B R709C /B R709C Mausherzen zeigen Defekte in der Fusion und Remodellierung der atrioventrikulären endokardialen Kissen, die bei B – /B – oder Wildtyp-Herzen nicht zu sehen sind. 4A bis 4I zeigen die sich entwickelnden atrioventrikulären Klappen von B + /B + , B R709C /B R709C und B – /B – -Mausherzen von E11.5 bis E14.5. Bei E11.5, vor der Fusion der oberen und unteren Kissen, wurden keine Unterschiede in Form, Größe und Positionierung der Kissen zwischen B + /B + (A), B R709C /B R709C (B) und B − . gefunden /B − (C) Herzen, was auf einen normalen endothelial-mesenchymalen Übergang bei der Entwicklung von B R709C /B R709C und B − /B − -Herzen hinweist. Bei E12.5 sind die atrioventrikulären B + /B + -Kissen verschmolzen und beginnen sich zu verlängern (D). Im Gegensatz dazu sind die Kissen B R709C /B R709C nicht verschmolzen und zeigen keine Dehnung (E). Bis E14.5 haben sich die atrioventrikulären B + /B + -Kissen zu verlängerten, reifen Mitral- und Trikuspidalklappen entwickelt (G).Die überlegenen und unterlegenen Polster von B R709C /B R709C-Mäusen sind immer noch nicht fusioniert oder umgebaut (H), was darauf hindeutet, dass die Defekte der atrioventrikulären Polster von B R709C /B R709C nicht einfach auf eine Entwicklungsverzögerung zurückzuführen sind. Bei B – /B – -Herzen waren die atrioventrikulären Kissen bei E12,5 normal fusioniert (Abbildung 4F). Die Reifung zu Herzklappen wird jedoch um E14.5 (Abbildung 4I) zu dem Zeitpunkt verzögert, zu dem B – /B – -Mäuse zu sterben beginnen.

Figur 4. Defekte bei der Fusion und Remodellierung der atrioventrikulären Kissen in B R709C /B R709C Mausherzen. EIN zu ich, Hämatoxylin- und Eosin-gefärbte Herzschnitte von B + /B + , B R709C /B R709C und B – /B – Embryonen zeigen eine Entwicklungsprogression der atrioventrikulären (AV) Kissen vom Embryonaltag (E) 11,5 bis E14,5. E11.5 AV-Kissen zeigen keine Unterschiede in Größe, Morphologie und Positionierung zwischen B + /B + (EIN), B R709C / B R709C (B) und B − /B − (C) Herzen. B + /B + AV-Kissen verschmelzen und beginnen sich bei E12.5 zu verlängern (D) und erwerben reife Mitral- (MV) und Trikuspidalklappen (TV) nach E14.5 (g). B R709C /B R709C Kissen bleiben ungeschmolzen und zeigen keine Reifungserscheinungen bei E12.5 (E) und E14.5 (h). Die Verschmelzung von AV-Kissen in B − /B − -Herzen erscheint bei E12,5 normal (F) jedoch verzögert sich die weitere Reifung zu Herzklappen bei E14,5 (ich) im Vergleich zur B + /B + -Maus (E). J und K, Terminale Desoxynukleotidyl-Transferase-dUTP-Nick-End-Labeling (TUNEL)-Assay zeigt eine defekte Apoptose bei der Entwicklung von B R709C/B R709C-Kissen. Apoptotische Zellen sind in B + /B + -Kissen leicht zu sehen (J, grün), aber nur wenige apoptotische Zellen finden sich in B R709C /B R709C-Kissen (K). Maßstabsleisten (EINich), 40 μm J und K, 25 µm. IC steht für minderwertiges AV-Kissen und SC für überlegenes AV-Kissen.

Ähnlich wie bei der Sternumbildung spielt die Apoptose auch bei der Entwicklung der endokardialen atrioventrikulären Kissen eine wichtige Rolle. Als nächstes untersuchten wir, ob die Apoptose in den sich entwickelnden B R709C /B R709C-Endokardkissen unter Verwendung von TUNEL-Assays beeinträchtigt war. Bei E12.5 wurde die Fusion der oberen und unteren Kissen in B + /B + -Herzen von einer signifikanten Anzahl apoptotischer Mesenchymzellen begleitet ( 4J , grün 11,2 ± 3,0 %). Allerdings wurden in B R709C /B R709C-Kissen bei E12.5 nur wenige apoptotische Zellen nachgewiesen, die bei der Fusion scheitern (Abbildung 4K 1,1 ± 0,9 % n = 5 Mäuse pro Genotyp P<0,001, T Prüfung). Beachten Sie, dass bei E11.5 keine offensichtlichen apoptotischen Zellen in den atrioventrikulären Kissen B + /B + oder B R709C /B R709C nachgewiesen wurden (Abbildung Va und Vb in der Datenergänzung). Darüber hinaus haben wir in B R709C /B R709 . keine offensichtlichen apoptotischen Zellen beobachtetC Kissen bei E14.5 (Abbildung Vd in der Datenergänzung), was darauf hindeutet, dass der Apoptosedefekt nicht auf eine Entwicklungsverzögerung im B R709C /B R709C-Mausherz zurückzuführen ist. Diese Ergebnisse unterstreichen die Rolle von NMII bei der Apoptose. Ähnlich dem sich entwickelnden Brustbein exprimieren mesenchymale Zellen in sich entwickelnden atrioventrikulären Kissen NMII-A (Abbildung VIa im Datenergänzung, grün) und NMII-B (Abbildung VIb im Datenergänzung, grün), aber kein nachweisbares II-C (Abbildung VIc in die Datenergänzung). Diese Ergebnisse stimmen mit der Hypothese überein, dass mutantes NMII-B die normale Funktion von NMII-A bei der Entwicklung des kardialen atrioventrikulären Kissens B R709C /B R709C stört. Dies stimmt auch mit unseren Ergebnissen überein, dass NMII-B/II-C-Doppelablationsmäuse keinen Defekt beim ventralen Wandverschluss oder der atrioventrikulären Kissenfusion zeigten. 23

Defekte in der Myokardialisation des Ausflusstrakts bei B R709C /B R709C und B − /B − Mouse Hearts

Sowohl B − /B − 16 als auch B R709C /B R709C-Herzen zeigten Defekte in der Ausrichtung des Ausflusstrakts (OFT), wobei sowohl die Aorta als auch die Pulmonalarterie vom rechten Ventrikel ausgingen (doppelter Auslass des rechten Ventrikels [DORV] Abbildung 5A– 5C 10 von 10 B R709C /B R709C-Mäusen). Während der Herzentwicklung bestehen die OFT-Herzkissen zunächst aus Herzgelee. Nach Invasion durch Endokardzellen und kardiale Neuralleistenzellen dehnen sich die Kissen aus, verschmelzen und bilden folglich ein mesenchymales Austrittsseptum. Das Mesenchym der proximalen Region des Auslassseptums wird dann während eines als Myokardialisierung bezeichneten Prozesses durch Herzmuskelzellen ersetzt. 24 Bei Mäusen erfolgt die Invasion von Herzmuskelzellen zwischen E10.5 und E13.5. Abbildung 5D und 5E zeigen Hämatoxylin- und Eosin-gefärbte Bilder von sich entwickelnden Herzen um E11.5, die die Invasion durch die Herzmuskelzellen des B + /B + -Herzkissens (Abbildung 5D, Pfeil) veranschaulichen, aber keine Invasion in B R709C /B R709C-Mäuse (Fig. 5E, Pfeil). Dabei verlieren die Herzmuskelzellen der äußeren Myokardschicht im OFT ihre feste Zell-Zell-Adhäsion, werden polarisiert und wandern in die angrenzenden Polster. Die Hemmung der Myokardialisation führt zu einer abnormalen Ausrichtung des OFT. 24 Daher untersuchten wir die Myokardialisation in den OFTs von Wildtyp- und B R709C /B R709C-Mäusen unter Verwendung von konfokaler Immunfluoreszenzmikroskopie mit Antikörpern gegen MF20 zur Abgrenzung der Herzmuskelzellen und Antikörpern gegen NMHCII-B, um sowohl Herzmuskelzellen als auch kardiale Nichtmyozyten zu identifizieren. Abbildung 5F zeigt, dass bei E11.5 die B + /B + -Myokardzellen, die das OFT begrenzen, polarisiert sind, wobei ausgedehnte lamellipodia- und filopodien-ähnliche Strukturen in die angrenzenden mesenchymalen Zellen der Kissen hineinragen (Abbildung 5F, Pfeile Abbildung VIIa in der Datenergänzung). Bei B R709C /B R709C-Mäusen gibt es jedoch eine diskrete Grenze zwischen dem OFT-Myokard und dem Kissen, da die Herzmyozyten ohne Anzeichen einer Invasion kompakt bleiben (Abbildung 5G Abbildung VIIb in der Datenergänzung).

Abbildung 5. Defekte Myokardialisation des sich entwickelnden Ausflusstraktes (OFT) in B R709C /B R709C Mausherzen. EIN zu C, Serielle Hämatoxylin und Eosin (H&E)-gefärbte Herzschnitte von einem Embryonaltag (E) 14,5 B R709C /B R709C Embryo zeigen eine abnormale Konfiguration der großen Arterien mit doppeltem Ausgang des rechten Ventrikels. D und E, H&E-gefärbte Schnitte von E11.5-Mausherzen zeigen, dass die Herzmuskelzellen im sich entwickelnden OFT in die darunter liegenden Herzkissen (CC) im B + /B + -Mausherzen eindringen (D, Pfeil) aber nicht im B R709C /B R709C Herz (E, Pfeil). F und g, Immunfluoreszenz-Konfokalmikroskopaufnahmen des OFT aus E11.5-Mausherzen, gefärbt mit Antikörpern für die schwere Kette des Nicht-Muskel-Myosins II-B (NMHCII-B grün) und MF20 (rot, Marker für sarkomerisches Myosin, das auf Herzmuskelzellen hinweist) zeigen, dass die B + / B + Herzmuskelzellen dringen in das Herzkissen ein (F, Pfeile), aber die Myozyten B R709C /B R709C nicht (g). h und ich, Immunfluoreszenzbilder des sich entwickelnden OFT aus E11.5-Mausherzen, die mit Antikörpern für N-Cadherin (grün) gefärbt wurden, zeigen, dass im B + /B + -OFT keine offensichtliche Anreicherung von N-Cadherin an den Grenzen zwischen Herzmyozyten vorliegt (h). Im Gegensatz dazu ist in den B R709C /B R709C-Myozyten N-Cadherin an den Zell-Zell-Grenzen angereichert (ich, Pfeile). 4',6-Diamidino-2-phenylindol (blau) färbt Kerne. Maßstabsleisten (EINE, 200 μm) F und g, 50 μm h und ich, 10 µm. AO bezeichnet Aorta PA, Pulmonalarterie und RV, rechte Herzkammer.

Als nächstes suchten wir nach der Ursache für das Versagen der Migration in den B R709C /B R709C Myozyten. Da die Phosphorylierung des regulatorischen MLC (MLC20) für die Aktivierung von NMII erforderlich ist, verwendeten wir Antikörper gegen die beiden wahrscheinlichsten Kinasen, von denen bekannt ist, dass sie MLC20, ROCK1 und MLCK phosphorylieren, um zu sehen, ob sie im OFT vorhanden waren und ob ihr Muster von Expression wurde im B R709C /B R709C OFT verändert. Die Abbildungen VIIa und VIIb in der Datenergänzung zeigen, dass ROCK1 in den Herzmuskelzellen im OFT von sowohl B + /B + - als auch B R709C /B R709C-Mäusen vorhanden ist. Diese Kinase wird in den ventrikulären Myozyten nicht nachgewiesen (Abbildung VIIc und VIId in der Datenergänzung). Im Gegensatz dazu wurde MLCK in den OFT- und ventrikulären Myozyten sowohl der normalen als auch der mutierten Mäuse nachgewiesen (Abbildung VIII in der Datenergänzung). Abbildung VIIe und VIIf in der Datenergänzung zeigen, dass MLC20 sowohl in Wildtyp- als auch in B R709C /B R709C-Herzmyozyten phosphoryliert ist. Dies macht es unwahrscheinlich, dass das Versagen der Migration auf eine fehlende MLC20-Phosphorylierung oder eine Veränderung der ROCK1- oder MLCK-Expression zurückzuführen ist, und legt nahe, dass der Defekt bei der Myozytenmigration eine intrinsische kinetische Eigenschaft der mutierten NMII-B mit sich bringt.

Wir suchten nach einem Mechanismus im Zusammenhang mit den kinetischen Eigenschaften der mutierten und Wildtyp-NMII, um den Migrationsdefekt in B R709C /B R709C-Herzmyozyten zu erklären. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass der Abbau von Zell-Zell-Adhäsionsverbindungen NMII-Aktivität erfordert. 25,26 Die Untersuchung der Zell-Zell-Adhäsionsgrenzen in den Myozyten des OFT durch konfokale Immunfluoreszenzmikroskopie zeigte deutliche Unterschiede zwischen B + /B + und B R709C /B R709C Herzmyozyten. Abbildung 5I (Pfeile) zeigt, dass das Zelladhäsionsmolekül N-Cadherin (das einzige klassische Cadherin, das im Myokard exprimiert wird) an der Zell-Zell-Grenze der Herzmuskelzellen im B R709C /B R709C OFT konzentriert ist. Dies weist darauf hin, dass die kardialen Myozyten B R709C /B R709C eine feste Zell-Zell-Adhäsion beibehalten. Im Gegensatz dazu gibt es keine kortikale Konzentration von N-Cadherin in den aktiv migrierenden B + /B + -Herzmyozyten bei E11.5 (Fig. 5H). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Mutation R709C, die die NMII-B-MgATPase-Aktivität verringert und die Zeit verlängert, in der NMII-B an Aktin gebunden ist, den Abbau von Zell-Zell-Adhäsionen in den Herzmuskelzellen hemmt. Dies führt zu einem Versagen der Myokardialisation und trägt so zur Entwicklung von DORV bei.

Die Aorta von B – /B – -Herzen ist, wie bereits berichtet, ebenfalls abnormal im rechten Ventrikel lokalisiert. 16 Abbildung 6 zeigt, dass ähnlich dem B R709C /B R709C OFT der B − /B − OFT Defekte bei der Myokardialisierung (Abbildung 6C) und der Demontage von Herzmuskelzellen-Zell-Zell-Adhäsionen (Abbildung 6D) im Vergleich zu einem B + /B . aufweist + Wurfgeschwister (Abbildung 6A und 6B). Da die normale Ausrichtung der Aorta in B R709C /B R709C- und B – /B – -Herzen beeinträchtigt ist, legen diese Ergebnisse nahe, dass eine enzymatische Motoraktivität von Wildtyp NMII-B in diesen Prozessen während der normalen Entwicklung des Mausherzens erforderlich ist. Dies stimmt auch mit unserer Feststellung überein, dass der genetische Ersatz von NMII-B durch NMII-A das DORV 17 aufgrund der Defekte bei der OFT-Myokardialisierung nicht rettet (Abbildung IX in der Datenergänzung).

Abbildung 6. Defekte Myokardialisation des sich entwickelnden Ausflusstraktes (OFT) in B – /B – -Mausherzen. EIN zu D, Immunfluoreszenz-Konfokalmikroskopaufnahmen vom embryonalen Tag (E) 11,5 Herzausflusstrakte der Maus, gefärbt mit Antikörpern für Desmin (EIN und C, rot, ein Marker für Herzmuskelzellen) oder N-Cadherin (EIND, Grün). Die N-Cadherin-Lokalisierung zeigt, dass die Herzmuskelzellen in die darunter liegenden Herzkissen im B + /B + -Mausherzen eindringen (EIN, rot) aber nicht im B − /B − Herz (C, rot) verursacht einen Defekt der OFT-Myokardialisation in B – /B – -Mausherzen. Die Färbung des kardialen interzellulären Adhäsionsmoleküls N-Cadherin zeigt, dass im B + /B + OFT keine offensichtliche Lokalisation von N-Cadherin an den Grenzen zwischen Herzmyozyten vorliegt (EIN und B, Grün). Im B − /B − OFT ist N-Cadherin an den Zell-Zell-Grenzen lokalisiert (C und D, grün), was auf ein Versagen beim Zerlegen von Zell-Zell-Adhäsionen von Herzmuskelzellen hindeutet. Maßstabsbalken, 10 µm.

Diskussion

Die Tabelle fasst die Phänotypen zusammen, die von unseren 3 genetisch veränderten NMII-B-Mausmodellen beobachtet wurden. Die Ergebnisse dieser mutierten Mäuse haben zu 2 Hypothesen bezüglich des Mechanismus geführt, der der NMII-B-Mutation zugrunde liegt. Der erste ist, dass die bei diesen Mäusen gefundenen neuartigen Funktionsverstärkungsdefekte auf die Störung von R709C-NMII-B mit der normalen Funktion eines zweiten NMII, NMII-A, zurückzuführen sind. Der zweite ist, dass der Mechanismus, der diesen Defekten zugrunde liegt, aus den 2 verschiedenen Funktionen des NMII-B-Moleküls resultiert: der motorischen Funktion und der strukturellen Funktion.

Tisch. Phänotypen von nicht-muskulären Myosin II-B-Knockout- und R709C-mutanten Mäusen

Wir haben 10 Mäuse für jeden Genotyp analysiert. Die bei mutierten Mäusen beobachteten Phänotypen sind zu 100 % penetrant, außer wie angegeben.

Es gibt folgende Hinweise darauf, dass die NMII-B-Mutante die normale Funktion von NMII-A während des ventralen Wandverschlusses oder der endokardialen Kissenfusion stört: doppelt ablatiert für NMII-B und NMII-C zeigen einen normalen Verschluss der ventralen Körperwand und eine normale endokardiale Kissenfusion. Daher ist die Expression von NMII-A allein für die Entwicklung der ventralen Körperwand ausreichend. Darüber hinaus werden diese Defekte auch bei den B R709C /B R709C homozygoten Mäusen beobachtet, die kein normales NMII-B enthalten, so dass eine Störung der normalen Isoform von NMII-B nicht möglich ist. Darüber hinaus exprimieren die beiden betroffenen Gewebe signifikante Mengen an NMII-A (aber nicht NMII-C). Dies wirft die neue Möglichkeit auf, dass die mutante NMII-B mit NMII-A interferiert. In-vitro-Motilitätsstudien mit Baculovirus-exprimiertem NMII-A HMM und mutiertem NMII-B HMM zeigten, dass die Anwesenheit des R709C-NMII-B HMM die Bewegung von NMII-A HMM deutlich verlangsamte. 10 Mechanistisch könnte eine verlängerte Bindung von R709C-NMII-B an Aktinfilamente 11 die Dynamik von Actomyosin-Stressfasern 27 beeinflussen, die im Allgemeinen sowohl NMII-A als auch NMII-B enthalten. 28 Es ist von Interesse, dass es mehrere Berichte gibt, die eine Mutation in NMII-A 29–31, aber nicht NMII-C 32 bei der Entstehung einer Gaumenspalte beim Menschen implizieren, was mit unserer Hypothese übereinstimmt, dass die mutante NMII-B die NMII-A. Natürlich können wir Störungen mit einem NM einer anderen Klasse nicht ausschließen.

Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass NMII-A-ablatierte Mäuse bei E6.5 sterben und die heterozygoten II-A-Mäuse völlig normal sind 33, sodass wir unsere Hypothese nicht direkt testen können. Dieser Mechanismus wird jedoch durch unseren Befund eines signifikanten Gen-Dosis-abhängigen Effekts gestützt: Alle Mäuse mit B R709C /B R709C-Mutation sind stark betroffen und zeigen Anomalien wie Gaumenspalte, Ektopie cordis (50%) und Omphalozele. Ungefähr die Hälfte der B + /B R709C-Mäuse, die 50% mutiertes NMII-B im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen exprimieren, werden nur mit einer Omphalozele geboren, und hypomorphe Mäuse (B R709CN /B R709CN ), die nur 20% mutiertes Myosin exprimieren, zeigen keines von beiden Defekt.

Das Erfordernis der NMII-Funktion beim Verschluss der ventralen Körperwand wird auch durch Ergebnisse von ROCK-ablatierten Mäusen gestützt, die ein Versagen beim Verschluss der Körperwand zeigen, das mit einer unzureichenden Bildung von Aktomyosinbündeln im Nabelring einhergeht. 34 In einem Hühnermodell für einen defekten ventralen Körperwandverschluss wurde diese Anomalie einer verringerten Myosinaktivität aufgrund einer verminderten ROCK-Expression zugeschrieben. 35 In beiden Fällen sind die Defekte ähnlich wie bei unseren B + /B R709C-Mäusen, aber viel milder im Vergleich zu B R709C /B R709C-Mäusen. Dies ist höchstwahrscheinlich auf eine teilweise Inaktivierung der NMII-Funktion bei ROCK-ablatierten Mäusen zurückzuführen, da andere Kinasen auch in der Lage sind, NM-II zu aktivieren. 1

Unsere zweite Hypothese ist, dass die Defekte, die wir bei B R709C /B R709C-Mäusen beobachtet haben, auf 2 verschiedene, wenn auch nicht unzusammenhängende Funktionen von Myosin zurückzuführen sind: NMII kann entweder seine enzymatische Motordomäne verwenden, um Aktinfilamente zu translozieren, oder NMII kann eher als Strukturprotein zu Aktinfilamente vernetzen. Beide Funktionen erfordern die Bindung von Myosin an Aktin, jedoch erfordert die Translokation von Aktin eine bestimmte Isoform-spezifische, Aktin-aktivierte MgATPase-Aktivität und einen Arbeitszyklus (Zeitraum, in dem der Myosinkopf stark an Aktin gebunden bleibt), um eine normale funktionelle Rolle zu erfüllen bei beweglichen Prozessen wie der Zellmigration. Diese Funktionen von NMII reagieren empfindlicher auf Mutationen, die kinetische Eigenschaften verändern und können nicht durch andere NMII-Isoformen mit anderen motorischen und kinetischen Eigenschaften gerettet werden. 17 Ein Beispiel hierfür ist die Erzeugung des DORV in den B R709C /B R709C-Mäusen, bei denen die Mutante NMII-B weder den Zell-Zell-Adhäsionskomplex dissoziieren noch an der Migration der Myozyten in das Herzkissen teilnehmen kann. Wir postulieren, dass das Ergebnis dieser Unfähigkeit, normal in das Herzkissen zu wandern, eine Fehllokalisation der Aortenwurzel zum rechten Ventrikel ist. Bemerkenswert ist ein Bericht von Phillips et al. 36, der die Entwicklung eines DORV auf Anomalien der NMII-Funktion zurückführt. Ein weiteres Beispiel für eine fehlerhafte Migration findet sich in den Skelettmuskelzellen der sich entwickelnden Zwerchfell-R709C-NMII-B-Mäuse, die zu einer Zwerchfellherniation führen. Eine weitere Folge der motorischen NMII-B-Mutation ist das offensichtliche Versagen der Herz- und Sternum-Mesenchymzellen, ein normales apoptotisches Programm zu durchlaufen. Der Verlust der Apoptose führt zu einer abnormalen Klappenbildung und einem Defekt in der Sternumfusion, 2 neue Defekte, die bei NMII-B-ablatierten oder hypomorphen Mäusen nicht beobachtet wurden.

Mäuse, die entweder für NMII-B ablatiert sind oder R709C-NMII-B entweder in reduzierten (20 %) oder Wildtyp-Mengen exprimieren, entwickeln Anomalien der Myokardialisation während der kardialen OFT-Entwicklung, was zu einer Fehlausrichtung der Aorta mit dem rechten Ventrikel führt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass sowohl das Expressionsniveau als auch die normale enzymatische Aktivität von NMII-B für eine normale OFT-Myokardialisierung essentiell sind. MLCK und ROCK sind 2 der Hauptkinasen, die die NMII-Aktivität aktivieren. Die spezifische Expression von ROCK1 in OFT-Herzmyozyten während der Myokardialisierung legt nahe, dass ROCK1 die wichtigste stromaufwärts gelegene Kinase ist, die NMII-B aktiviert. Dies wird durch Ergebnisse von Loop-Tail (Lp)-Mäusen unterstützt, bei denen eine abnormale OFT-Myokardialisierung mit einer Unterbrechung der nichtkanonischen Wnt/planaren Zellpolarität-vermittelten RhoA/ROCK1-Signalgebung verbunden ist. 36 Eine verminderte Expression von ROCK1 in den proximalen OFT-Herzmyozyten wurde auch bei Connexin 43-Knockout-Mäusen beschrieben, die DORV mit abnormaler OFT-Myokardialisierung entwickelten. 37 Da im B R709C /B R709C OFT keine Veränderungen der ROCK1-Expression und NMII-Aktivierung (MLC20-Phosphorylierung) beobachtet wurden, führen wir die Myokardialisierungsdefekte direkt auf die beeinträchtigte enzymatische Aktivität von R709C-NMII-B zurück. Unsere Ergebnisse weisen außerdem auf die Bedeutung der NMII-B-vermittelten Unterbrechung der Zell-Zell-Kontakte von Herzmuskelzellen während der OFT-Myokardialisierung hin. Herzmuskelzellen verlieren ihren epithelialen Kontext und wandern während der Myokardialisation in die angrenzenden mesenchymalen Polster. Die Expression von R709C-NMII-B in Mäusen verhindert, dass sich OFT-Herzmyozyten von den umgebenden Zellen ablösen, und die Retention von Zell-Zell-Adhäsionen hemmt dadurch deren Migration in das Polstergewebe. Der Verlust der enzymatischen Aktivität von NMII und die verlängerte Bindung des mutierten NMII an Aktin tragen dazu bei, dass R709C-NMII-B nicht in der Lage ist, Zell-Zell-Adhäsionen zu unterbrechen. Dies steht im Einklang mit der Forderung nach NMII-Aktivität, um bereits bestehende Epithelzell-Zell-Adhäsionen in Kultur zu stören. 38,39 Alle oben genannten Beweise stimmen mit einem Wnt/RhoA/ROCK1/NMII-B-Signalweg bei der Regulierung der Myokardialisation während der OFT-Entwicklung überein. Eine abnormale OFT-Ausrichtung ist einer der häufigsten angeborenen Herzfehler. Defekte in der OFT-Myokardialisation scheinen der häufigste Endweg zu sein, der zu dieser Anomalie führt.

Während der Überarbeitung dieses Artikels berichtete die Gruppe von Dr. Wendy Chung über einen Patienten mit einer Nonsense-Mutation, die zu einem vorzeitigen Stoppcodon im MYH10-Transkript führte.40 Unter verschiedenen Anomalien entwickelte der Patient eine angeborene Zwerchfellhernie, die einer der Defekte der Cantrell-Pentalogie ist und bei unseren hier berichteten NMII-B-Mutanten-Mäusen zu sehen ist. Unsere gegenwärtigen Pläne sehen vor, unsere Hypothese zu testen, indem nach möglichen Mutationen in NMII-B und verwandten Proteinen bei Patienten mit der Diagnose Cantrell-Pentalogie gesucht wird.

Danksagung

Wir danken Dr. Mary Anne Conti für ihre bedeutenden Beiträge zu diesem Artikel. Auch Dr. Sachiyo Kawamoto und Mitglieder des Labors für Molekulare Kardiologie kommentierten den Artikel kritisch. Wir danken auch Dr. Kazuyo Takeda für die Echokardiographie. Drs Chengyu Liu und Yubin Du (National Heart, Lung, and Blood Institute [NHLBI] Transgenic Core) sowie Drs. Christian A. Combs und Daniela Malide (NHLBI Light Microscopy Core) boten hervorragenden Service und Beratung. Antoine Smith und Dalton Saunders leisteten hervorragende technische Unterstützung.

Finanzierungsquellen

Diese Forschung wurde von der Abteilung für intramurale Forschung, dem National Heart, Lung, and Blood Institute unterstützt.


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Schindler TH, Schelbert HR, Quercioli A, Dilsizian V

Lee BK, Lim HS, Fearon WF, Yong AS, Yamada R, Tanaka S, Lee DP, Yeung AC, Tremmel JA

Taqueti VR, Hachamovitch R, Murthy VL, Naya M, Foster CR, Hainer J, Dorbala S, Blankstein R, Di Carli MF

Schindler TH, Cardenas J, Prior JO, Facta AD, Kreissl MC, Zhang XL, Sayre J, Dahlbom M, Licinio J, Schelbert HR

Bajaj NS, Osborne MT, Gupta A, Tavakkoli A, Bravo PE, Vita T, Bibbo CF, Hainer J, Dorbala S, Blankstein R, et al.

Quercioli A, Montecucco F, Pataky Z, Thomas A, Ambrosio G, Staub C, Di Marzo V, Ratib O, Mach F, Golay A, et al.

Nomura A, Zareba W, Moss AJ

Adachi H, Hashimoto R, Tsuruta M, Jacobs DR, Crow RS, Imaizumi T

Karason K, Lindroos AK, Stenlöf K, Sjöström L

Gondoni LA, Titon AM, Nibbio F, Augello G, Caetani G, Liuzzi A

Lear SA, Brozic A, Myers JN, Ignaszewski A

Chrysohoou C, Skoumas J, Georgiopoulos G, Liontou C, Vogiatzi G, Tsioufis K, Lerakis S, Soulis D, Pitsavos C, Tousoulis D

Bires AM, Lawson D, Wasser TE, Raber-Baer D

Korbee RS, Boiten HJ, Ottenhof M, Valkema R, van Domburg RT, Schinkel AF

Chow BJ, Dorbala S., Di Carli MF, Merhige ME, Williams BA, Veledar E, Min JK, Pencina MJ, Yam Y, Chen L, et al.

Supariwala A, Makani H, Kahan J, Pierce M, Bajwa F, Dukkipati SS, Teixeira J, Chaudhry FA

Argulian E, Halpern DG, Agarwal V, Agarwal SK, Chaudhry FA

Hu SJ, Liu SX, Katus HA, Luedde M

Lerakis S, Kalogeropoulos AP, El-Chami MF, Georgiopoulou VV, Abraham A, Lynch SA, Lewis AJ, Leach GC, Osier EJ, Veledar E, et al.

Mulvagh SL, DeMaria AN, Feinstein SB, Burns PN, Kaul S, Miller JG, Monaghan M, Porter TR, Shaw LJ, Villanueva FS

Legault S, Sénéchal M, Bergeron S, Arsenault M, Tessier M, Guimond J, Poirier P

Shah RV, Heydari B, Coelho-Filho O, Abbasi SA, Feng JH, Neilan TG, Francis S, Blankstein R, Steigner M, Jerosch-Herold M, et al.

Grönland P, Bonow RO, Brundage BH, Budoff MJ, Eisenberg MJ, Grundy SM, Lauer MS, Post WS, Raggi P, Redberg RF, et al.

Y. Chang, B.K. Kim, KE Yun, J. Cho, Y. Zhang, S. Rampal, D. Zhao, HS Jung, Y. Choi, J. Ahn et al.

Kronmal RA, McClelland RL, Detrano R, Shea S, Lima JA, Cushman M, Bild DE, Burke GL

Siehe R, Abdullah SM, McGuire DK, Khera A, Patel MJ, Lindsey JB, Grundy SM, de Lemos JA

Park J, Lee ES, Lee DY, Kim J, Park SE, Park CY, Lee WY, Oh KW, Park SW, Rhee EJ

Labouty TM, Gomez MJ, Achenbach S, Al-Mallah M, Berman DS, Budoff MJ, Cademartiri F, Callister TQ, Chang HJ, Cheng V, et al.

Imai A, Komatsu S, Ohara T, Kamata T, Yoshida J, Miyaji K, Takewa M, Kodama K

Husmann L, Leschka S, Boehm T, Desbiolles L, Schepis T, Koepfli P, Gaemperli O, Marincek B, Kaufmann P, Alkadhi H

Hibbert B, Simard T, Wilson KR, Hawken S, Wells GA, Ramirez FD, Le May MR, So DY, Glover CA, Froeschl M, et al.

McNulty PH, Ettinger SM, Field JM, Gilchrist IC, Kozak M, Chambers CE, Gascho JA

Wong P, Harding S, Walters D, Hull ML, Jang IK

Plourde G, Pancholy SB, Nolan J, Jolly S, Rao SV, Amhed I, Bangalore S, Patel T, Dahm JB, Bertrand OF

Motoyama S, Ito H, Sarai M, Kondo T, Kawai H, Nagahara Y, Harigaya H, Kan S, Anno H, Takahashi H, et al.

Ohashi N, Yamamoto H, Horiguchi J, Kitagawa T, Kunita E, Utsunomiya H, Oka T, Kohno N, Kihara Y

Khan SS, Ning H, Wilkins JT, Allen N, Carnethon M, Berry JD, Sweis RN, Lloyd-Jones DM

Lavie CJ, Laddu D, Arena R, Ortega FB, Alpert MA, Kushner RF

Elagizi A, Kachur S, Lavie CJ, Carbone S, Pandey A, Ortega FB, Milani RV

Horwich TB, Fonarow GC, Clark AL

Bassi N, Karagodin I, Wang S, Vassallo P, Priyanath A, Massaro E, Stone NJ

Lien LF, Brown AJ, Ard JD, Loria C, Erlinger TP, Feldstein AC, Lin PH, Champagne CM, King AC, McGuire HL, et al.

Wing R, Bolin P, Brancati FL, Bray GA, Clark JM, Coday M, Crow RS, Curtis JM, Egan CM, Espeland MA, et al.

Ma C, Avenell A, Bolland M, Hudson J, Stewart F, Robertson C, Sharma P, Fraser C, MacLennan G

Sierra-Johnson J, Romero-Corral A, Somers VK, Lopez-Jimenez F, Thomas RJ, Knappen RW, Allison TG

Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, Sjöström CD, Karason K, Wedel H, Ahlin S, Anveden Å, Bengtsson C, Bergmark G, et al.

Batsis JA, Sarr MG, Collazo-Clavell ML, Thomas RJ, Romero-Corral A, Somers VK, Lopez-Jimenez F

Cornier MA, Després JP, Davis N., Grossniklaus DA, Klein S, Lamarche B, Lopez-Jimenez F, Rao G, St-Onge MP, Towfighi A, et al.

R. Estruch, E. Ros, J. Salas-Salvadó, MI Covas, D. Corella, F. Arós, E. Gómez-Gracia, V. Ruiz-Gutiérrez, M. Fiol, J. Lapetra et al.

Heffron SP, Parham JS, Pendse J, Alemán JO

Gregg EW, Jakicic JM, Lewis CE, Regensteiner JG, Pi-Sunyer X, Wing RR, Curtis JM, Yanovski SZ, Evans M, Lang W, et al.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, et al.

Bohula EA, Wiviott SD, Scirica BM

Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, Wadden T, Buse JB, Bakris G, Perez A, Smith SR

Fisher DP, Johnson E, Haneuse S, Arterburn D, Coleman KJ, O’Connor PJ, O’Brien R, Bogart A, Theis MK, Anau J, et al.

Payvar S, Kim S, Rao SV, Krone R, Neely M, Paladugu N, Daggubati R

Joncas SX, Poirier P, Ardilouze JL, Träger N, Fayad T, Farand P

Buschur ME, Smith D, Share D, Campbell W, Mattichak S, Sharma M, Gurm HS

Holroyd EW, Sirker A, Kwok CS, Kontopantelis E, Ludman PF, De Belder MA, Butler R, Cotton J, Zaman A, Mamas MA

Terada T., Forhan M., Norris CM, Qiu WY, Padwal R, Sharma AM, Nagendran J, Johnson JA

Lancefield T, Clark DJ, Andrianopoulos N, Brennan AL, Reid CM, Johns J, Freeman M, Charter K, Duffy SJ, Ajani AE, et al.

Mehta L, Devlin W, McCullough PA, O’Neill WW, Skelding KA, Stone GW, Boura JA, Grines CL

Park DW, Kim YH, Yun SC, Ahn JM, Lee JY, Kim WJ, Kang SJ, Lee SW, Lee CW, Park SW, et al.

Ma WQ, Sun XJ, Wang Y, Han XQ, Zhu Y, Liu NF

Li YH, Lin GM, Lin CL, Wang JH, Han CL

Unek IT, Bayraktar F, Solmaz D, Ellidokuz H, Sisman AR, Yuksel F, Yesil S

Biber CJ, Heron P, Smyth SS, Bain JA, Macaulay TE

Farb MG, Bigornia S, Mott M, Tanriverdi K, Morin KM, Freedman JE, Joseph L, Hess DT, Apovian CM, Vita JA, et al.

Neergaard-Petersen S, Hvas AM, Kristensen SD, Grove EL

Bordeaux BC, Qayyum R, Yanek LR, Vaidya D, Becker LC, Faraday N, Becker DM

Tamminen M, Lassila R, Westerbacka J, Vehkavaara S, Yki-Järvinen H

Bhatt DL, Grosser T, Dong JF, Logan D, Jeske W, Angiollillo DJ, Frelinger AL, Lei L, Liang J, Moore JE, et al.

Stohlawetz P, Folman CC, von dem Borne AE, Pernerstorfer T, Eichler HG, Panzer S, Jilma B

Guthikonda S, Alviar CL, Vaduganathan M, Arikan M, Tellez A, DeLao T, Granada JF, Dong JF, Kleiman NS, Lev EI

Pankert M, Quilici J, Loundou AD, Verdier V, Lambert M, Deharo P, Bonnet G, Gaborit B, Morange PE, Valéro R, et al.

Deharo P, Pankert M, Bonnet G, Quilici J, Bassez C, Morange P, Alessi MC, Bonnet JL, Cuisset T

Prabhakar G, Haan CK, Peterson ED, Coombs LP, Cruzzavala JL, Murray GF

Moulton MJ, Creswell LL, Mackey ME, Cox JL, Rosenbloom M

Birkmeyer NJ, Charlesworth DC, Hernandez F, Leavitt BJ, Marrin CA, Morton JR, Olmstead EM, O’Connor GT

Oreopoulos A, Padwal R, Norris CM, Mullen JC, Pretorius V, Kalantar-Zadeh K

Prapas SN, Panagiotopoulos IA, Salama Ayyad MA, Protogeros DA, Linardakis IN, Kotsis VN, Katinioti AA, Michalopoulos AS

Wagner BD, Grunwald GK, Rumsfeld JS, Hill JO, Ho PM, Wyatt HR, Shroyer AL

Benedetto U, Danese C, Codispoti M

Virani SS, Nambi V, Lee VV, Elayda MA, Pan W, Petersen LA, Wilson JM, Willerson JT, Ballantyne CM

Nolan HR, Davenport DL, Ramaiah C

Hernandez AV, Kaw R, Pasupuleti V, Bina P, Ioannidis JP, Bueno H, Boersma E, Gillinov M

Chassé M, Mathieu P, Voisine P, Despres JP, Pibarot P, Baillot R, Lellouche F, Poirier P

Ruka E, Dagenais F, Mohammadi S, Chauvette V, Poirier P, Voisine P

Alpert MA, Lavie CJ, Agrawal H, Aggarwal KB, Kumar SA

Csige I, Ujvárosy D, Szabó Z, Lőrincz I, Paragh G, Harangi M, Somodi S

Obokata M, Reddy YNV, Pislaru SV, Melenovsky V, Borlaug BA

Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, Wilson PW, Benjamin EJ, Larson MG, Kannel WB, Vasan RS

Hu G, Jousilahti P, Antikainen R, Katzmarzyk PT, Tuomilehto J

B. Bozkurt, D. Aguilar, A. Deswal, SB Dunbar, GS Francis, T. Horwich, M. Jessup, M. Kosiborod, AM Pritchett, K. Ramasubbu et al.

Loehr LR, Rosamond WD, Poole C, McNeill AM, Chang PP, Folsom AR, Chambless LE, Heiss G

Levitan EB, Yang AZ, Wolk A, Mittleman MA

Rodriguez Flores M, Aguilar Salinas C, Piché ME, Auclair A, Poirier P

Neeland IJ, Gupta S, Ayers CR, Turer AT, Rame JE, Das SR, Berry JD, Khera A, McGuire DK, Vega GL, et al.

Murase T, Hattori T, Ohtake M, Abe M, Amakusa Y, Takatsu M, Murohara T, Nagata K

Pandey A, Patel KV, Vaduganathan M, Sarma S, Haykowsky MJ, Berry JD, Lavie CJ

Pandey A, LaMonte M, Klein L, Ayers C, Psaty BM, Eaton CB, Allen NB, de Lemos JA, Carnethon M, Grönland P, et al.

Pandey A, Cornwell WK, Willis B, Neeland IJ, Gao A, Leonard D, DeFina L, Berry JD

Clark AL, Chyu J, Horwich TB

Clark AL, Fonarow GC, Horwich TB

Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO

Futter JE, Cleland JG, Clark AL

Dosch C, Suselbeck T, Leweling H, Fluechter S, Haghi D, Schönberg SO, Borggrefe M, Papavassiliu T

Martin J, Bergeron S, Pibarot P, Bastien M, Biertho L, Lescelleur O, Bertrand F, Simard S, Poirier P

Emami A, Saitoh M, Valentova M, Sandek A, Evertz R, Ebner N, Loncar G, Springer J, Doehner W, Lainscak M, et al.

Ventura HO, Carbone S, Lavie CJ

Carbone S, Billingsley HE, Rodriguez-Miguelez P, Kirkman DL, Garten R, Franco RL, Lee DC, Lavie CJ

Pathak RK, Mahajan R, Lau DH, Sanders P

Plourde B, Sarrazin JF, Nault I, Poirier P

Chiuve SE, Sun Q, Sandhu RK, Tedrow U, Cook NR, Manson JE, Albert CM

Adabag S, Huxley RR, Lopez FL, Chen LY, Sotoodehnia N, Siscovick D, Deo R, Konety S, Alonso A, Folsom AR

Aune D, Schlesinger S, Norat T, Riboli E

Hookana E, Junttila MJ, Puurunen VP, Tikkanen JT, Kaikkonen KS, Kortelainen ML, Myerburg RJ, Huikuri HV

Empana JP, Ducimetière P, Charles MA, Jouven X

Messerli FH, Nunez BD, Ventura HO, Snyder DW

Fraley MA, Birchem JA, Senkottaiyan N, Alpert MA

Pietrasik G, Goldenberg I, McNitt S, Moss AJ, Zareba W

Sabbag A, Goldenberg I, Moss AJ, McNitt S, Glikson M, Biton Y, Jackson L, Polonsky B, Zareba W, Kutyifa V

Lalani AP, Kanna B, John J, Ferrick KJ, Huber MS, Shapiro LE

Kasper EK, Hruban RH, Baughman KL

Duflou J, Virmani R, Rabin I, Burke A, Farb A, Smialek J

Russo C, Jin Z, Homma S, Rundek T, Elkind MS, Sacco RL, Di Tullio MR

T. Konno, K. Hayashi, N. Fujino, R. Oka, A. Nomura, Y. Nagata, A. Hodatsu, K. Sakata, H. Furusho, M. Takamura et al.

Narayanan K, Zhang L, Kim C, Uy-Evanado A, Teodorescu C, Reinier K, Zheng ZJ, Gunson K, Jui J, Chugh SS

Brenyo A, Pietrasik G, Barsheshet A, Huang DT, Polonsky B, McNitt S, Moss AJ, Zareba W

Gulati A, Jabbour A, Ismail TF, Guha K, Khwaja J, Raza S, Morarji K, Brown TD, Ismail NA, Dweck MR, et al.

Littlejohns B, Pasdois P, Duggan S, Bond AR, Heesom K, Jackson CL, Angelini GD, Halestrap AP, Suleiman MS

Zarzoso M, Mironov S, Guerrero-Serna G, Willis BC, Pandit SV

Wu CK, Tsai HY, Su MY, Wu YF, Hwang JJ, Tseng WY, Lin JL, Lin LY

Fuller B, Garland J, Anne S, Beh R, McNevin D, Tse R

Chi PC, Chang SC, Yun CH, Kuo JY, Hung CL, Hou CJ, Liu CY, Yang FS, Wu TH, Bezerra HG et al.

Cheng VY, Dey D, Tamarappoo B, Nakazato R, Gransar H, Miranda-Peats R, Ramesh A, Wong ND, Shaw LJ, Slomka PJ, et al.

Al-Mosawi AA, Nafakhi H, Hassan MB, Alareedh M, Al-Nafakh HA

Pouliopoulos J, Chik WW, Kanthan A, Sivagangabalan G, Barry MA, Fahmy PN, Midekin C, Lu J, Kizana E, Thomas SP, et al.

Fumagalli S, Boni N, Padeletti M, Gori F, Boncinelli L, Valoti P, Baldasseroni S, Di Bari M, Masotti G, Padeletti L, et al.

Jain R, Nallamothu BK, Chan PS

M. Shahreyar, G. Dang, M. Waqas Bashir, G. Kumar, J. Hussain, S. Ahmad, B. Pandey, A. Thakur, S. Bhandari, K. Thandra et al.

Wong CX, Brooks AG, Lau DH, Leong DP, Sun MT, Sullivan T, Roberts-Thomson KC, Sanders P

Huxley RR, Lopez FL, Folsom AR, Agarwal SK, Loehr LR, Soliman EZ, Maclehose R, Konety S, Alonso A

Schnabel RB, Yin X, Gona P, Larson MG, Beiser AS, McManus DD, Newton-Cheh C, Lubitz SA, Magnani JW, Ellinor PT, et al.

Rosengren A, Hauptman PJ, Lappas G, Olsson L, Wilhelmsen L, Swedberg K

Tedrow UB, Conen D, Ridker PM, Cook NR, Koplan BA, Manson JE, Buring JE, Albert CM

CX Wong, T. Sullivan, MT Sun, R. Mahajan, RK Pathak, M. Middeldorp, D. Twomey, AN Ganesan, G. Rangnekar, KC Roberts-Thomson et al.

Tsang TS, Barnes ME, Miyasaka Y, Cha SS, Bailey KR, Verzosa GC, Seward JB, Gersh BJ

Abed HS, Samuel CS, Lau DH, Kelly DJ, Royce SG, Alasady M, Mahajan R, Kuklik P, Zhang Y, Brooks AG, et al.

Mahajan R, Lau DH, Brooks AG, Shipp NJ, Manavis J, Wood JP, Finnie JW, Samuel CS, Royce SG, Twomey DJ et al.

Munger TM, Dong YX, Masaki M, Oh JK, Mankad SV, Borlaug BA, Asirvatham SJ, Shen WK, Lee HC, Bielinski SJ, et al.

Mahajan R, Nelson A, Pathak RK, Middeldorp ME, Wong CX, Twomey DJ, Carbone A, Teo K, Agbaedeng T, Linz D, et al.

Al Chekakie MO, Welles CC, Metoyer R, Ibrahim A, Shapira AR, Cytron J, Santucci P, Wilber DJ, Akar JG

Wong CX, Abed HS, Molaee P, Nelson AJ, Brooks AG, Sharma G, Leong DP, Lau DH, Middeldorp ME, Roberts-Thomson KC, et al.

Wong CX, Sun MT, Odutayo A, Emdin CA, Mahajan R, Lau DH, Pathak RK, Wong DT, Selvanayagam JB, Sanders P

Lavie CJ, Pandey A, Lau DH, Alpert MA, Sanders P

Lavie CJ, Mehra MR, Ventura HO

Lavie CJ, Cahalin LP, Chase P, Myers J, Bensimhon D, Peberdy MA, Ashley E, West E, Forman DE, Guazzi M, et al.

McAuley PA, Keteyian SJ, Brawner CA, Dardari ZA, Al Rifai M, Ehrman JK, Al-Mallah MH, Whelton SP, Blaha MJ

Pandey A, Patel KV, Lavie CJ

Flynn KE, Piña IL, Whellan DJ, Lin L, Blumenthal JA, Ellis SJ, Fine LJ, Howlett JG, Keteyian SJ, Kitzman DW et al.

Beck-da-Silva L, Higginson L, Fraser M, Williams K, Haddad H

Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, Givertz MM, Oliveira GH, Cole R, Mann DL, Whellan DJ, Kiernan MS, Felker GM, et al.

Jorsal A, Kistorp C, Holmager P, Tougaard RS, Nielsen R, Hänselmann A, Nilsson B, Møller JE, Hjort J, Rasmussen J, et al.

Ghosh RK, Ghosh GC, Gupta M, Bandyopadhyay D, Akhtar T, Deedwania P, Lavie CJ, Fonarow GC, Aneja A

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Bělohlávek J, et al.

Koshino Y, Villarraga HR, Somers VK, Miranda WR, Garza CA, Hsiao JF, Yu Y, Saleh HK, Lopez-Jimenez F

Shimada YJ, Tsugawa Y, Brown DFM, Hasegawa K

Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA, Horwich T, Januzzi JL, et al.

Pathak RK, Middeldorp ME, Meredith M, Mehta AB, Mahajan R, Wong CX, Twomey D, Elliott AD, Kalman JM, Abhayaratna WP, et al.

Abed HS, Wittert GA, Leong DP, Shirazi MG, Bahrami B, Middeldorp ME, Lorimer MF, Lau DH, Antic NA, Brooks AG, et al.

Pathak RK, Middeldorp ME, Lau DH, Mehta AB, Mahajan R, Twomey D, Alasady M, Hanley L, Antic NA, McEvoy RD, et al.

Middeldorp ME, Pathak RK, Meredith M, Mehta AB, Elliott AD, Mahajan R, Twomey D, Gallagher C, Hendriks JML, Linz D, et al.


Abstrakt

Zweck: Bestimmung der klinischen Auswirkungen des respiratorischen Gating-Systems Varian Real-Time Position Monitor (RPM) zur Behandlung von Lebertumoren.

Methoden und Materialien: Zehn Patienten mit Lebertumoren wurden für die Evaluierung dieses passiven Systems ausgewählt, das die Bewegung von reflektierenden Markern am Bauch mit einer infrarotempfindlichen Kamera verfolgt. Bei der Simulation wurden ein Durchleuchtungsfilm, Atemspuren und CT-Scans synchronisiert bei Endexspiration (E-E) und Endinspiration in Behandlungsposition mit dem RPM-System aufgenommen. Organe und Bruttotumorvolumen wurden auf jedem CT konturiert. Die Positionsänderung jedes Organs zwischen zwei Scan-Sets wurde durch Berechnung des Zentrums der Volumenverschiebung und eines „Indexkoeffizienten“ quantifiziert, der als das gemeinsame Volumen der beiden Versionen des Organs mit dem Volumen in mindestens einem (Schnittpunkt/Vereinigung) definiert ist. . Die Behandlungsdosis wurde unter Verwendung von Wahrscheinlichkeitsberechnungen für normale Gewebekomplikationen und Dosis-Volumen-Histogrammen bestimmt. Gated-Portal-Bilder wurden aufgenommen, um die Reproduzierbarkeit des Gatings mit der Behandlung zu überwachen.

Ergebnisse: Acht Patienten erhielten 177 Behandlungen mit RPM-Gating. Die durchschnittliche Zwerchfellbewegung von oben nach unten (SI) bei der anfänglichen Durchleuchtung wurde von 22,7 mm ohne Gating auf 5,1 mm mit Gating reduziert. Beim Vergleich der Endinspiration mit E-E-CT-Scans betrug die durchschnittliche SI-Bewegung des rechten Zwerchfells 11,5 mm vs. 2,2 mm für zwei E-E-CT-Scans. Für alle Organe betrug die durchschnittliche E-I-SI-Organbewegung 12,8 mm gegenüber 2,0 mm für E-E-Studien. Die Indexkoeffizienten lagen bei E-E näher bei 1,0 als bei End-Inspirations-Scans, was auf die Reproduzierbarkeit des Gatings hinweist. Die durchschnittliche SI-Verschiebung der Zwerchfellspitze auf Gated-Portal-Bildern im Vergleich zum DRR betrug 2,3 mm. Die Behandlung wurde mit Gating um weniger als 10 Minuten verlängert. Die reproduzierbare Abnahme der Organbewegung mit Gating ermöglichte eine Reduzierung des Bruttotumorvolumens in Bezug auf das geplante Zielvolumen von 2 auf 1 cm. Dies ermöglichte bei 6 Patienten berechnete Dosiserhöhungen von 7–27 % (Median: 21,3 %) und ermöglichte die Behandlung bei 2.

Schlussfolgerung: Gating der Strahlentherapie bei Lebertumoren ermöglicht eine sichere Margenreduktion des Tumorvolumens, was wiederum eine Dosiseskalation ermöglichen kann.


Abschluss

Zusammenfassend haben wir hier eine neuartige netzwerkbasierte Darstellung des Bewegungsapparates entwickelt, einen mathematischen Modellierungsrahmen zur Vorhersage der Erholung konstruiert und diese Vorhersage mit Daten aus Sportverletzungen validiert. Darüber hinaus haben wir die Netzwerkstruktur des Bewegungsapparates direkt mit der Organisation der kortikalen Architektur verbunden, was auf einen evolutionären Druck für eine optimale Netzwerkkontrolle des Körpers hindeutet. Wir haben die Struktur, Funktion und Kontrolle des menschlichen Bewegungsapparates mit einem Nullsystem verglichen, in dem kleine Gruppen eng verwandter Muskeln miteinander verbunden sind. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Struktur, Funktion und Kontrolle des Bewegungsapparates aus der hochdetaillierten, kleinräumigen Organisation hervorgeht, und wenn diese kleinräumige Organisation zerstört wird, sind es auch die entstehenden Merkmale. Unsere Arbeit motiviert direkt zukünftige Studien, um zu testen, ob eine schnellere Erholung erreicht werden kann, indem nicht nur die Rehabilitation auf den verletzten primären Muskel konzentriert wird, sondern auch die Anstrengungen auf die Muskeln gerichtet werden, auf die der primäre Muskel einwirkt. Darüber hinaus unterstützt unsere Arbeit die Entwicklung eines prädiktiven Rahmens zur Bestimmung des Ausmaßes muskuloskelettaler Rückwirkungen von Insulten auf den primären motorischen Kortex. Als wichtiger Schritt in der Netzwerkwissenschaft der klinischen Medizin [87] informieren unsere Ergebnisse über die Abschwächung von Sekundärverletzungen und die Beschleunigung der Genesung.


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