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Was passiert, wenn eine zirkulierende naive B-Zelle auf ein Polysaccharid/Lipid-Antigen trifft?

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Diese Antigene sollten eine T-unabhängige Reaktion hervorrufen, werden sie sich also an Ort und Stelle zu kurzlebigen Plasmazellen differenzieren? Oder müssen sie zum Lymphgewebe gehen, in einen B-Follikel eindringen und dann differenzieren? und können sie sich in kurzlebige Gedächtniszellen und kurzlebige Plasmazellen differenzieren? Oder nur letzteres?


Navigation von CAR-T-Zellen durch die Mikroumgebung von soliden Tumoren

Der adoptive Transfer von T-Zellen, die manipuliert wurden, um chimäre Antigenrezeptoren (CARs) zu exprimieren, hat einen bemerkenswerten Erfolg bei der Behandlung von B-Zell-Malignomen gezeigt, aber nur eine begrenzte Wirksamkeit gegen andere Krebsarten, insbesondere solide Tumoren. Im Vergleich zu hämatologischen Erkrankungen stellen solide Tumoren eine einzigartige Reihe von Herausforderungen dar, darunter ein Mangel an robust exprimierten, tumorexklusiven Antigen-Targets sowie stark immunsuppressive und metabolisch herausfordernde Tumormikroumgebungen, die die Behandlungssicherheit und -wirksamkeit einschränken. Hier überprüfen wir Protein- und Zell-Engineering-Strategien, die darauf abzielen, diese Hindernisse zu überwinden und T-Zellen der nächsten Generation mit verbesserter Tumorspezifität und nachhaltiger Effektorfunktion für die Behandlung solider Malignome zu produzieren.


Ein modularer Rahmen für die multiskalige, multizelluläre, raumzeitliche Modellierung akuter primärer Virusinfektionen und Immunantworten in Epithelgeweben und deren Anwendung auf das Timing und die Wirksamkeit von Arzneimitteltherapien

  • T.J.Sego,
  • Josua O. Aponte-Serrano,
  • Juliano Ferrari Gianlupi,
  • Samuel R. Haufen,
  • Kira Breithaupt,
  • Lutz Brusch,
  • Jessica Crawshaw,
  • James M. Osborne,
  • Ellen M. Quardokus,
  • Richard K. Plemper

2. Makrophagen-Nomenklatur und -Identifikation

Mills und Kollegen führten erstmals in den frühen 2000er Jahren das M1- und M2-Paradigma der Makrophagen-Polarisation als Folge der Th1/Th2-Polarisation ein [7]. Dies geschah mit der Beobachtung, dass Makrophagen von Th1-dominanten Mausstämmen als Reaktion auf die Stimulation von Interferon-γ (IFNγ) oder Lipopolysaccharid (LPS) mehr Stickstoffmonoxid (NO) produzierten als Makrophagen von Th2-dominanten Stämmen, die mit . stimuliert wurden die gleichen Faktoren. Darüber hinaus hat die Beobachtung, dass Makrophagen aus Th2-dominanten Stämmen als Reaktion auf LPS einen Arginase-Metabolismus durchlaufen können, im Vergleich zu Makrophagen aus Th1-Gegenstücken diese beiden Polarisationszustände von Makrophagen dichotomisiert [7]. Im Laufe der Zeit und mit Fortschritten in der Genomik und Transkriptomik haben wir erkannt, dass die Diskretion dieser beiden Populationen eine übermäßige Vereinfachung komplexer, dynamischer Populationen darstellt und von einer Verfeinerung profitieren könnte [8,9]. Qian und Pollard haben seitdem argumentiert, dass Makrophagenpopulationen nach ihren funktionellen und biologischen Fähigkeiten definiert werden sollten [8]. Während Versuche unternommen wurden, die Makrophagennomenklatur auf der Grundlage der „Quelle der Makrophagen, der Definition der Aktivatoren und einer Konsensussammlung von Markern zur Beschreibung der Makrophagenaktivierung“ zu standardisieren, muss noch eine vereinheitlichende Sprache akzeptiert werden [10].

Im kanonischen Sinne werden M1-Makrophagen unter dem Einfluss von IFNγ oder LPS abgeleitet und sezernieren hohe Mengen an Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα), Interleukin (IL)-6, IL-12 und reaktiven Sauerstoffspezies zu Entzündungen fördern und Krankheitserreger abwehren [11]. Umgekehrt entwickeln sich M2-Makrophagen als Reaktion auf IL-4 und IL-13 und sezernieren hohe Mengen an IL-10 und transformierendem Wachstumsfaktor-β (TGFβ), um die Gewebereparatur und Angiogenese zu fördern Entzündungen lösen [12]. Obwohl das M1/M2-Konstrukt der Makrophagen-Polarisation die Th1/Th2-Definitionen widerspiegelt, weisen Th1/Th2-Zellen nicht ausschließlich die Makrophagen-Polarisation an. Vielmehr orchestrieren Makrophagen die T-Zell-Polarisation und Effektor-Reaktionen, und daher ist ein klares Verständnis dieser Makrophagen-vermittelten T-Zell-Modulationsprozesse entscheidend für das Verständnis der Krebsprogression. Trotz einiger Einschränkungen bietet das M1/M2-Paradigma einen nützlichen, wenn auch vereinfachenden Rahmen, um Makrophagen-vermittelte Prozesse zu klassifizieren, die an der Krebsprogression beteiligt sind. Während tumorfördernde Programme von Makrophagen bei Krebs weitgehend als M2-ähnlich innerhalb einer Th2-verzerrten TME beschrieben wurden [13], werden Anti-Tumor-Makrophagen-Eigenschaften umgekehrt auf M1-Phänotypen und Th1-polarisierte Antworten zurückgeführt [14]. Wichtig ist, dass Makrophagen innerhalb der TME eine beträchtliche Plastizität aufweisen und Polarisationszustände ändern können, wenn sie entsprechenden Umweltreizen ausgesetzt werden [15]. Tatsächlich besteht ein Hauptziel der Makrophagen-fokussierten Immuntherapie darin, eine Repolarisation von tumorfördernden Makrophagen zu tumorsuppressiven Makrophagen zu induzieren [16].


Lektion 1: Proteine

Übersicht/Ziele

Nach Abschluss dieser Lektion sollten Sie in der Lage sein:

  1. Identifizieren Sie die 20 gängigen Aminosäuren.
  2. Beschreiben und zeichnen Sie eine Peptidbindung.
  3. Besprechen Sie, wie 20 Aminosäuren Tausende von Proteinen mit sehr deutlichen Unterschieden in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften produzieren können.
  4. Bestimmen Sie die vorherrschenden ionischen Formen jeder Aminosäure bei pH 1, pH 7 und pH 11.
  5. Definieren Sie die primäre, sekundäre, tertiäre und quartäre Proteinstruktur.
  6. Erklären Sie, wie ein Vergleich der Primärstruktur homologer Proteine ​​verwendet wird, um sowohl die evolutionäre Verwandtschaft als auch die Bedeutung der Sequenz zu bestimmen.
  7. Erklären Sie, warum sich Proteine ​​mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten entwickeln, obwohl die Mutationsraten mit der Zeit konstant sind.
  8. Nennen Sie die Hauptmerkmale der sekundären Proteinstruktur und erklären Sie die Rolle von H-Brücken.
  9. Erklären Sie, warum Glycin und Prolin an Positionen auftreten, an denen eine Polypeptidkette eine umgekehrte Drehung macht.
  10. Beschreiben Sie, wie die physikalisch-chemischen Eigenschaften (Löslichkeit, Polarität, Ladung, Größe usw.) seiner Aminosäuren die Tertiärstruktur eines Proteins bestimmen.
  11. Nennen Sie die Kräfte, die bei der Stabilisierung der Tertiärstruktur eine Rolle spielen.
  12. Beschreiben Sie, wie die Röntgenkristallographie zur Bestimmung der Tertiärstruktur eines Proteins verwendet wird.
  13. Zeigen Sie ein Verständnis der Proteindenaturierung und listen Sie die erforderlichen Bedingungen auf.
  14. Erklären Sie die Methode von Chou und Fasman zur Vorhersage der dreidimensionalen Proteinstruktur.
  15. Erklären Sie, wie sich Proteinfamilien aus einem einzigen Vorfahren entwickeln können.
  16. Listen Sie die Hauptrolle auf, die Proteine ​​spielen in vivo.

Lesungen und Aktivitäten

Außerdem können Sie sich fünf Videovorträge ansehen:

(Ein Link dazu befindet sich auch auf Seite 42 des Lehrbuchs.)

(Links dazu finden Sie auch auf den Seiten 44 und 47 des Lehrbuchs.)

(Links dazu finden Sie auch auf Seite 52 des Lehrbuchs.)

Kommentar

Aminosäuren

Die allgemeine Struktur einer α-Aminosäure kann wie folgt gezeichnet werden:

Notiz: Im obigen Diagramm bezeichnet &ldquoR&rdquo eine von mehreren verschiedenen Seitenketten. Die R-Gruppe ist ein Unterscheidungsmerkmal jeder Aminosäure.

Bei pH 7 sind sowohl die Aminogruppe als auch die Carbonsäuregruppe geladen, daher wird eine Aminosäure normalerweise auf diese Weise gezeichnet:

Diese Art von Molekül, bei dem sich auf beiden Seiten entgegengesetzte Ladungen befinden, wird als &ldquozwitterion bezeichnet.&rdquo

Dem &alpha-C sind vier verschiedene Gruppen zugeordnet ($ce<->$H, $ce<->$R, $ce<->$NH3 + , $ce<->$COO &minus ) und können somit als zwei verschiedene Enantiomere vorliegen (Spiegelbilder). In Proteinen kommt nur das &ldquoL&rdquo-Enantiomer vor. Wie auf Seite 43 des Textes gezeigt, ist es oft schwierig, sich die räumliche Anordnung einer Aminosäure ohne die Verwendung von &ldquoball-and-stick&rdquo-Molekülen vorzustellen.

Mehrere Konventionen wurden entwickelt, um ein Gefühl für die räumliche Organisation von Molekülen zu vermitteln, wenn sie auf Papier präsentiert werden. In den folgenden Strukturen wird beispielsweise davon ausgegangen, dass das α-C in der Ebene des Papiers liegt. Die gestrichelten Linien zeigen an, dass $ce<->$COO &minus und $ce<->$R unterhalb der Papierebene liegen die keilförmigen Linien zeigen an, dass $ce<->$NH3 + und $ce<->$H liegen über der Papierebene.

Zwanzig verschiedene R-Gruppen werden gefunden, wenn der Großteil der bekannten Proteine ​​analysiert wird, und vier oder fünf weitere R-Gruppen werden in ausgewählten Proteinen mit spezialisierter Funktion gefunden. (Notiz: &ldquoR&rdquo ist ein Begriff, der in der organischen Chemie verwendet wird, um die Seitenkette einer Gruppe darzustellen. In der organischen Chemie bezieht sich R auf eine funktionelle Alkylgruppe. In der Biochemie hat es eine breitere Bedeutung und bezieht sich auf jede kleine organische funktionelle Gruppe, die an das α-C einer Aminosäure gebunden ist.) Die R-Gruppen können unpolar oder polar sein. Polar R-Gruppen können aufgeladen werden.

Bei der Synthese von Proteinen wird die Carboxylgruppe einer Aminosäure an die Aminogruppe einer zweiten Aminosäure gebunden und Wasser wird eliminiert. Die neue Bindung (in der Abbildung unten eingekreist) wird als Peptidbindung bezeichnet.

Wenn zwei Aminosäuren durch eine Peptidbindung verbunden sind, wird das Ergebnis als &ldquordipeptid bezeichnet.&rdquo Drei durch Peptidbindungen verbundene Aminosäuren bilden „tripeptide&rdquo mehr als zehn Aminosäuren bilden &ldquoPolypeptide.&rdquo

Notiz: Das Aminoende der Polypeptidkette wird als &ldquor.N-terminaler Rest&rdquo und das Carboxylende als &ldquoC-terminaler Rest&rdquo bezeichnet (siehe Seite 44 des Textes).

Es ist wichtig, dass Sie sich daran erinnern, dass Peptidbindungen nur auf eine Weise hergestellt werden: durch die Verknüpfung von Aminogruppen und Carbonsäuregruppen, die an das &alpha-C. Daher ragen in der langen Kette, die wir Protein nennen, die R-Gruppen heraus. Vier Aminosäuren enthalten als R-Gruppe entweder eine Aminogruppe oder eine Carbonsäuregruppe (lys, arg bzw. glu, asp). Peptidbindungen werden niemals unter Verwendung einer Aminogruppe oder einer Carbonsäuregruppe in der R-Gruppe dieser Aminosäuren hergestellt. Um es zu wiederholen: Eine Peptidbindung wird nur über die α-Amino- und &alpha-Carbonsäuregruppen hergestellt.

Proteine: Primärstruktur

Aminosäuren sind durch kovalente Peptidbindungen miteinander verbunden, um Proteine ​​zu bilden. Aufgrund der geladenen Natur von Aminosäuren faltet sich die lange Polymerkette (das Protein) in eine kompakte Form, die ziemlich stabil ist. Bei der Diskussion der dreidimensionalen Form eines Proteins sprechen wir von seinen Primär-, Sekundär-, Tertiär- und Quartärstrukturen. Diese Lektion befasst sich mit der Primärstruktur von Proteinen. In den folgenden Lektionen werden Sie sehen, wie Proteine ​​kugelförmige Moleküle bilden.

  • &ldquoPrimärstruktur&rdquo bezieht sich auf die lineare Abfolge von Aminosäuren als Beispiel, siehe Abbildung auf Seite 45 des Textes. Jede Kette des Proteinmoleküls besteht aus einer Reihe von Aminosäuren, die durch Peptidbindungen verbunden sind.
  • &ldquoSekundärstruktur&rdquo bezieht sich auf regelmäßige, leicht erkennbare Anordnungen des Proteinrückgrats, beispielsweise α-Helices (Korkenzieherformen) und β-Faltblätter (Zickzack-Formen).
  • „Tertiärstruktur&rdquo bezieht sich auf die dreidimensionale Struktur eines gesamten Polypeptids.
  • &ldquoQuaternäre Struktur&rdquo beschreibt die räumliche Anordnung von Untereinheiten in einem Protein mit mehr als einer Polypeptidkette.

Mit einer Ausnahme (später diskutiert) sind die Kräfte, die die Sekundär-, Tertiär- und Quartärstrukturen eines Proteins stabilisieren, nicht kovalent: H-Brücken, hydrophobe Kräfte, ionische Wechselwirkungen und Van-der-Waals-Kräfte. Wir betrachten diese Bindungen in den folgenden Lektionen genauer.

Zuvor in diesem Kommentar wurde gezeigt, dass eine Peptidbindung eine Einfachbindung zwischen C und N ist. Diese Darstellung ist nicht genau richtig. Die Peptidbindung hat einen Doppelbindungscharakter (erinnern Sie sich an die Elektronendelokalisierung aus Ihrem Kurs in organischer Chemie?) und kann wie unten gezeigt gezeichnet werden.

Aufgrund des partiellen Doppelbindungscharakters ist eine völlig freie Rotation um die Peptidbindung nicht möglich. Benachbarte Aminosäuren werden sich jedoch gegeneinander verdrehen, um R-Gruppen-Wechselwirkungen zu minimieren. Diese Faktoren tragen zur starren Struktur von Peptiden und zu einer natürlichen &alpha-Helix bei. Die Verdrillung von Peptidbindungen und ihre relative Starrheit bauen Sekundärstrukturen in Proteinen auf.

Es gibt eine Reihe chemischer Verfahren zur Analyse und Synthese von Proteinen. Es ist wichtig, darüber nachzudenken, warum Proteinanalyse und -synthese in der Biochemie und der aktuellen Forschung so wichtig sind. Einheit 9 wird Methoden für Proteinanalysen vorstellen, aber im Folgenden werden wir diskutieren, wie diese Methoden zum Verständnis beitragen, wie Proteinsequenzen die Verwandtschaft von Organismen bestimmen und wie sie sich entwickelt haben.

Diese Techniken sind mächtige Werkzeuge, die es uns ermöglichen, die Evolutionsgeschichte und Verwandtschaft von Arten zu bestimmen. Diese Bestimmung kann durchgeführt werden, wenn die Primärstrukturen eines Proteins (allen Mitgliedern der Spezies gemeinsam) bekannt sind. Der phylogenetische Baum, abgeleitet von Cytochrom C illustriert diese Technik. Um einen phylogenetischen Baum zu erstellen, bestimmt ein Wissenschaftler nicht nur, wie viele Aminosäuren sich zwischen den Arten unterscheiden, sondern auch die Wahrscheinlichkeit, dass eine Aminosäure direkt zu einer anderen Aminosäure mutiert. Die Analyse wird typischerweise an einem kleinen Protein durchgeführt. Es wäre nützlich, mehrere phylogenetische Bäume zu erstellen, die auf mehreren verschiedenen Proteinen basieren, um sie zu überprüfen. Leider gibt es nur wenige Proteine ​​außer Cytochrom C sind ausreichend klein und weit verbreitet.

Durch Proteinanalyse ermittelte phylogenetische Bäume sind nicht das A und O der Evolutionsstudien. Die Häufigkeit der Expression eines Proteins ist für die biochemischen Eigenschaften einer Zelle mindestens ebenso wichtig wie seine Aminosäuresequenz.

3-D-Struktur von Proteinen I: Sekundärstruktur

Was wir in einem Protein „Sekundärstruktur&rdquo nennen, besteht aus kurzen Abschnitten der helikalen oder Zickzack-Struktur des Proteinrückgrats. Diese Merkmale (α-Helices und β-Faltblätter) entstehen, weil die R-Gruppen in diesen Regionen des Proteins klein genug sind, um die "natürliche" Form des Proteinrückgrats nicht zu stören. Diese Eigenschaften werden beide durch H-Brücken stabilisiert. Denken Sie an Ihr Studium der organischen Chemie zurück. Große Moleküle nehmen Formen an, die die Wechselwirkungen zwischen benachbarten Atomen minimieren. Aminosäuren (und damit Proteine) bestehen aus Atomen, die ungefähr gleich groß sind: Kohlenstoff, Sauerstoff und Stickstoff. Wenn Aminosäuren in einer Peptidbindung miteinander verbunden sind, verdrehen sich die an das α-C gebundenen Gruppen voneinander, um atomare Wechselwirkungen zu minimieren.

Wenn jedoch die Minimierung der atomaren Wechselwirkungen die einzige wichtige Kraft wäre, würden alle Proteine ​​aus α-Helices bestehen und wären so regelmäßig wie die DNA. Wie Sie wissen, existiert die DNA als Doppelhelix und ist eine der regelmäßigsten bekannten makromolekularen Strukturen. Es entsteht, weil die an das DNA-Rückgrat gebundenen Gruppen alle ungefähr die gleiche Größe, Form und Ladung haben und sich daher in einem regelmäßigen Muster um das DNA-Rückgrat drehen, um atomare Wechselwirkungen zu minimieren.

&beta-Faltblätter in Proteinen entstehen, wenn die R-Gruppen sehr klein (Wasserstoff oder Methyl) und ungeladen sind. In β-Faltenblättern treten H-Brücken zwischen Polypeptidketten auf. (Denken Sie daran, dass in α-Helices H-Brücken innerhalb einer Polypeptidkette vorkommen.) Siehe Seite 46 des Textes für eine Abbildung eines &beta-Faltblatts.

Denken Sie darüber nach, wie wichtig die Merkmale der Sekundärstruktur für die Funktion eines Proteins sein könnten. Betrachten Sie die folgenden zwei Beispiele: Seidenfibroin (&beta-Blätter) und Kollagen (&alpha-Helix). Seidenfasern sind stark, weil sie nicht gedehnt werden können, ohne die kovalenten Bindungen des Rückgrats zu brechen. Seidenfasern sind jedoch auch flexibel, da benachbarte β-Faltblätter nur durch Van-der-Waals-Kräfte assoziieren. Kollagen hat eine starre, dreifach-helikale Struktur, die eine große Zugfestigkeit verleiht. Einige Kollagene, wie das in der Achillessehne, können jedoch gedehnt werden, da die α-Helix dehnbar ist. In einer α-Helix bricht das Dehnen nur H-Brücken, keine kovalenten Bindungen. Eine schematische Darstellung von Kollagen, einem faserigen helikalen Protein, befindet sich auf Seite 46 des Textes.

Zusammenfassend ergibt die H-Bindung und die Minimierung der sterischen Enge die &ldquonatürliche&rdquo Proteinform: α-Helices. Wenn die Aminosäure-R-Gruppen sehr klein sind, können H-Bindungskräfte zwischen Peptidketten zu β-Faltblättern führen.

3-D-Struktur von Proteinen II: Tertiär- und Quartärstrukturen

Tertiärstrukturen entstehen, weil einige Aminosäure-R-Gruppen sehr groß oder stark geladen sind und somit die „natürliche&rdquo „&agr;-Helix oder &bgr;-Faltblatt stören. Tertiäre Strukturen bilden sich auch aufgrund der hydrophoben (wasserhassenden) oder hydrophilen (wasserliebenden) Natur der R-Gruppen. Geladene oder polare R-Gruppen (hydrophil) finden sich am häufigsten auf der äußeren Oberfläche eines Proteins. (Denken Sie daran, dass bei pH 7 Aminogruppen und Carbonsäuregruppen geladen sind. Daher haben asp, glu, lys und arg alle ionische R-Gruppen bei physiologischem pH.) Unpolare R-Gruppen (hydrophob) werden am häufigsten in Wasser gefunden. freies Inneres eines Proteins.

Sehr wenige Proteine ​​besitzen nur &alpha-Helices oder &beta-Faltblätter. Die meisten enthalten einige Helices und &beta-Faltungen, aber ihre Gesamtform kann als &ldquoglobular&rdquo bezeichnet werden, dh sie bestehen aus kompakten Eiformen. Die Gesamtform (die &agr;-Helices, &bgr;-Faltblätter und scheinbar desorganisierte Regionen umfasst) wird als „ldquotertiärstruktur&rdquo eines Proteins bezeichnet. Die Tertiärstruktur entsteht durch

  • H-Brücken zwischen verschiedenen Teilen der Peptidkette
  • hydrophobe Wechselwirkungen zwischen den unpolaren R-Gruppen zum Ausschluss von Wasser
  • Wechselwirkungen zwischen ionischen und polaren R-Gruppen und Wasser (d. h. Bildung der äußeren Oberfläche des Proteins)
  • die Bildung einer Disulfid-(kovalenten) Bindung durch zwei Cysteine, die zwei Teile der Peptidkette zusammenhält. (Wenn Sie jemals ein „perm&rdquo in Ihrem Haar hatten, haben Sie vorhandene Disulfidbindungen in Haarproteinen mit einem Reduktionsmittel chemisch aufgebrochen und dann mit einer neutralisierenden Lösung verschiedene Disulfidbindungen gebildet.)

Beachten Sie, dass einige Proteine ​​„Kofaktoren&rdquo enthalten (die Hämgruppe, ein zweiwertiges Metallion oder eine kleine organische Nicht-Aminosäuregruppe). Cofaktoren werden bei der Vorstellung von Enzymen ausführlicher besprochen. Sie werden in dieser Lektion erwähnt, da ihre Bindung an ein Protein (das kovalent, ionisch oder hydrophob sein kann) auch dazu beiträgt, die dreidimensionale Struktur eines Proteins zu bestimmen. Die meisten Informationen, die wir über die Proteinstruktur haben, stammen aus der Röntgenkristallographie oder der Kernspinresonanzspektroskopie. Eine Abbildung der Struktur von Myoglobin, die seine Tertiärstruktur zeigt, befindet sich auf Seite 48.

&ldquoQuaternäre Struktur&rdquo beschreibt die Form eines Proteins, das aus mehr als einer Polypeptidkette besteht. In diesem Fall gibt es normalerweise eine gerade Anzahl von Polypeptidketten (zwei, vier oder sechs), die als "Untereinheiten" bezeichnet werden. Die Kräfte, die die Untereinheiten zusammenhalten, sind nicht kovalent. Hämoglobin ist ein Beispiel. Hämoglobin besteht aus zwei Sätzen von zwei identischen Polypeptidketten: &alpha2 &Beta2. Die Quartärstruktur (zusammengehalten durch H-Brücken, hydrophobe Wechselwirkungen und in einigen Fällen Disulfidbindungen) kann normalerweise durch mildere Lösungsbedingungen als die Tertiärstruktur zerstört werden. Eine Abbildung, die die Quartärstruktur von Hämoglobin veranschaulicht, befindet sich auf Seite 52 des Textes.

&ldquoProteindenaturierung&rdquo bezieht sich auf die Entfaltung oder Zerstörung der tertiären und quartären Strukturen von Proteinen. Die dreidimensionale Struktur eines Proteins ist ein Gleichgewicht von H-Brücken, hydrophoben Wechselwirkungen und Assoziation mit Wasser. Alles, was dieses Gleichgewicht stört (erhöhte Temperatur, Änderung des pH-Werts, Änderung des Lösungsmittels oder heftige Bewegung) fördert die Denaturierung. Die Verwendung von Isopropanol (Wechsel des Lösungsmittels) zur Reinigung der Haut vor Injektionen denaturiert bakterielle Proteine. Das Kochen eines Eies denaturiert das Albumin im Eiweiß. Geschlagenes Eiweiß (Baiser) ist auch denaturiertes Albumin. In Zitronensaft getränkter roher Fisch weist ebenfalls denaturierte Proteine ​​auf. Denaturierung und Renaturierung der Ribonuklease ist in der Abbildung auf Seite 56 des Textes dargestellt.

Proteinfaltung und Proteindynamik

Angenommen, wir kennen die Primärstruktur eines Proteins, haben aber keinen Zugang zur Röntgenkristallographie. Können wir etwas zu den Sekundär- und Tertiärstrukturen sagen? Ja wir können. Wenn wir die Primärstruktur eines Proteins kennen, können wir grobe Vorhersagen über die Sekundärstruktur treffen. Die zuverlässigste Methode, solche Vorhersagen zu treffen, wurde von Peter Y. Chou und Gerald D. Fasman (1925&ndash2003) entwickelt. Sie analysierten die Strukturen einer Vielzahl von Proteinen, deren Röntgenkristallstrukturen bekannt waren, und ermittelten, wie häufig eine bestimmte Aminosäure in einer α-Helix und wie oft in einem &beta-Faltblatt vorkommt. Wenn ihr Klassifikationsschema auf ein Protein unbekannter dreidimensionaler Struktur angewendet wird, kann die Sekundärstruktur des unbekannten Proteins mit angemessener Genauigkeit vorhergesagt werden.

Zu Beginn dieser Einheit haben wir festgestellt, dass die Struktur eines Proteins als relativ starr angesehen wird. Diese Aussage ist sowohl wahr als auch unwahr. Es ist richtig, dass ein Protein eine bestimmte Form behält, weil alle Bindungskräfte und die hydrophilen/hydrophoben Wechselwirkungen mit der Umgebung des Proteins im Gleichgewicht stehen. (Diese Aussage bedeutet, dass sich, wenn sich Salzkonzentration, pH-Wert und Temperatur einer Lösung nicht ändern, auch die Form des Proteins in dieser Lösung nicht ändert.) Auf molekularer Ebene kommt es jedoch immer zu geringfügigen Änderungen in die Umgebung des Proteins (die &ldquoMikroumgebung&rdquo). Andere Moleküle interagieren mit dem Protein, und der pH-Wert ändert sich lokal als Ergebnis benachbarter Reaktionen. Daher unterliegt ein Protein geringfügigen und kontinuierlichen Veränderungen in der Form (diese Veränderungen werden als Konformationsflexibilität oder „Atmung&rdquo bezeichnet).

Proteinfunktion

Proteine ​​variieren in der Masse von etwa 10 3 Dalton (Insulin) bis 10 6 Dalton (Immunglobuline). Die meisten Proteine ​​sind aufgrund der geladenen und polaren R-Gruppen an ihrer äußeren Oberfläche wasserlöslich. Die meisten Proteine ​​sind bei pH 7,0 negativ geladen, da Proteine ​​im Allgemeinen mehr saure als basische R-Gruppen enthalten. Einige Proteine ​​finden sich jedoch auch im nichtwässrigen Membranteil der Zelle. Da die mehr als 20 Aminosäuren in nahezu beliebiger Kombination zu Proteinen zusammengesetzt werden können, können Sie sehen, dass Proteine ​​eine sehr große und heterogene Gruppe sind und tatsächlich viele verschiedene Funktionen haben. In den folgenden Abschnitten werden die wichtigsten Rollen beschrieben, die Proteine ​​spielen in vivo:

  • Einige Proteine ​​(Enzyme genannt) wirken als Katalysatoren. Nahezu alle Reaktionen im Körper werden durch Enzyme gesteuert. Um eine Vorstellung davon zu bekommen, wie effizient Enzyme sind, denken Sie an eine Zeit, in der Sie an „niedrigem Blutzucker&rdquo litten und wie schnell Sie wieder belebt wurden, wenn Sie Orangensaft tranken oder einen Schokoriegel aßen. Hunderte von Reaktionen, alle enzymgesteuert, sind daran beteiligt, den Zucker im Saft oder Schokoriegel in dieses Wohlgefühl zu verwandeln.
  • Enzyme enthalten häufig Abschnitte der Primärstruktur, die über alle Spezies hinweg praktisch identisch sind. Diese Strukturen, die als "invariante Regionen" bekannt sind, sind normalerweise der Teil des Enzyms, der das katalytische Zentrum darstellt.
  • Da Enzyme eine so wichtige Klasse von Proteinen sind, werden sie in Einheit 4 ausführlicher behandelt.
  • Hormone, die die Enzymaktivität regulieren, lassen sich in zwei Klassen einteilen: Proteine ​​bilden eine dieser Klassen, die andere basiert auf Cholesterin, einem Lipid.
  • Wachstumsfaktoren sind eine Gruppe von Proteinmolekülen, die das Wachstum und die Differenzierung bestimmter Zellen induzieren.
  • Einige Proteine, meist Proteine ​​mit sich regelmäßig wiederholenden Aminosäuresequenzen, wirken als Strukturbausteine. Seidenfasern und Kollagen sind Beispiele für diese Klasse.
  • Proteine ​​fungieren als Transportmoleküle (z. B. die Sauerstoffträger Hämoglobin und Myoglobin) und als Speichermoleküle (z. B. das eisenhaltige Protein Ferritin).
  • Die Mitglieder einer globulären Klasse von Proteinen, genannt Immunglobuline, die einen Teil des Immunsystems darstellen, erkennen und binden fremde Moleküle, um sie schließlich aus dem Körper zu entfernen.
  • Proteine ​​bilden die kontraktilen Elemente, die an den Bewegungen aller nicht-stationären Lebensformen beteiligt sind. Muskeln sind ein Beispiel für solche kontraktilen Elemente.
  • Positiv geladene Proteine, Histone genannt, umgeben die negativ geladenen DNA-Moleküle eng, um die DNA vor Abbau und unangemessenen Reaktionen mit anderen Biomolekülen zu schützen. Sie spielen auch eine wichtige Rolle bei der &ldquo-Verpackung&rdquo der DNA.
  • Eine sehr vielfältige, nicht histonische Klasse von Proteinen interagiert mit DNA, um die RNA-Produktion zu hemmen, die RNA-Produktion zu steigern, anzuzeigen, wo die RNA-Produktion beginnen und enden soll, Fehler in der DNA zu reparieren und im Allgemeinen alle Aspekte der DNA-Aktion zu kontrollieren.

Studienfragen

Zeichnen Sie die Struktur jeder der 20 Aminosäuren und füllen Sie die folgende Tabelle mit der richtigen Abkürzung für jede aus.


SAA-Gene und Molekularbiologie

Morgen et al. (1981) zeigten, dass der Spiegel an muriner hepatischer mRNA für SAA nach Induktion der APR durch intraperitoneale Verabreichung von bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) um das 500-fache anstieg und dass die SAA-Synthese auf 2,5% der gesamten hepatischen Proteinsynthese der Maus ansteigen könnte. Dies ermöglichte die Klonierung von mRNA für Maus-SAA durch Lowell et al. (1986a). Alle Gene sind dem Maus-Chromosom 7 zugeordnet (Taylor und Rowe 1984). Zwei Mitglieder dieser Genfamilie (Saa1, 2) zeigen 96% Homologie über ihre gesamte Länge ein drittes Gen (Saa3) ist in der allgemeinen Struktur ähnlich, weist jedoch deutliche Sequenzunterschiede auf. In der Maus Saa1, Saa2 und Saa3 sind alle Akutphasen-Gene. Die Maus-SAA-Genfamilie umfasst einen 42-kb-Cluster von 5 Mitgliedern (Butler und Whitehead 1996) einen (Saa5) ist ein Pseudogen.

Die bemerkenswerte evolutionäre Konservierung von SAA-Proteinsequenzen ermöglichte die Verwendung von Maus-SAA-cDNA-Klonen, um ihre humanen genomischen Gegenstücke zu isolieren (Sack 1983). Die humane SAA-Genfamilie ist innerhalb einer 160-kb-Region des Chromosoms 11p15.1 geclustert (Kluve-Beckerman et al. 1986 Sack et al. 1989), eine Region analog zur Chromosom-7-Region in der Maus (Taylor und Rowe 1984). Menschlich Saa1 und Saa2 sind Akutphasen-Gene.

Menschen und Mäuse enthalten beide ein weiteres Genfamilienmitglied (Saa4) Mapping innerhalb des Clusters (Steel et al. 1993a DeBeer et al. 1996 Uhlar und Whitehead 1999a). Das entsprechende Protein SAA4, das auch als Apoliprotein von HDL vorkommt, wird konstitutiv synthetisiert (d.h. es wird nicht in der APR induziert) und sowohl in der murinen als auch in der menschlichen Leber und umfasst eine Insertion von 8 AS zwischen den Resten 69 und 70 von Saa1 und Saa2. Abbildung 5a zeigt eine Karte des Menschen Saa Gen-Familie. Alle Gene teilen die gleiche Organisation von 4 Exons und 3 Introns (z.B. Abb. 5b). Eine 18 Aminosäuren lange Signalsequenz ist im anfänglichen Transkript vorhanden, wird aber in den Serumproteinen entfernt.

ein Organisation der vier Glieder des Menschen Saa Genfamilie auf Chromosom 11p. B Exon/Intron-Struktur des humanen SAA1-Gens (ein gemeinsames Muster für alle Saa Genfamilienmitglieder)

Trotz der bemerkenswerten Konservierung vieler ihrer Sequenzen gibt es erhebliche kurz- und langfristige Variationen zwischen den Menschen Saa Gene und Proteine ​​(siehe Fig. 2), ihre Beziehung(en) zum APR und ihre Transkriptions-/Translationsstelle(n). Saa1 und Saa2 sind die Gene für die klassischen APR-Serumproteine ​​bei Mensch und Maus. Die Leber, eine Hauptquelle für APR-Serumproteine, wurde ursprünglich als der einzige Ort der SAA 1/2-Synthese angesehen. Es ist jedoch heute bekannt, dass SAA 1/2-Proteine ​​in vielen anderen Geweben synthetisiert werden, einschließlich Makrophagen, Niere, Lunge, Adipozyten und Brustdrüse (Urieli-Shoval et al. 1998 Sack et al. 2018). Transkription wurde auch in Synovialzellen, im Gehirn und in der Brustdrüse gefunden (Sack und Zink 1992 Tucker und Sack 2001 Larson et al. 2003a).

Wie oben erwähnt, ist die Saa5 locus ist ein Pseudogen in der Maus. Der Status des Menschen ist jedoch Saa3 Lokus war verwirrend. Die erste berichtete Sequenz eines genomischen Klons (Sack und Talbot 1989) sagte ein mit 104 Aminosäuren transkribiertes Protein voraus, das sich aufgrund von Veränderungen in der N-terminalen Region von den APR-Serumproteinen unterscheidet. Die vorhergesagte Sequenz war der eines SAA-ähnlichen Proteins ähnlich, das von Kaninchenmakrophagen nach Behandlung mit Phorbolester produziert wurde und als autokriner Induktor von Kollagenase fungierte (Brinckerhoff et al. 1989). Später Teilsequenzierung eines Klons aus einer anderen Humanbibliothek (Kluve-Beckerman et al. 1991) fanden ein frühes Stoppcodon, was darauf hindeutet, dass es sich um ein nicht-translatiertes Pseudogen handelt. In jüngerer Zeit hat Larson et al. (2003a) entdeckten ein RT-PCR-Produkt in menschlichen Brustepithelzellen, die mit Prolaktin oder LPS stimuliert wurden und SAA3 entsprechen. Ihre Daten sagten eine mRNA voraus, die für ein Protein mit einer N-terminalen Sequenz kodiert, die mit 29/31 Resten des ursprünglichen Berichts (Sack und Talbot 1989) übereinstimmt. Ihre Nukleinsäuresequenz enthielt jedoch auch einen zusätzlichen T-Rest an ihrer nt 204, der den Leseraster änderte, und daher die aa-Sequenz jenseits von Rest 31 mit einem Stopp bei Rest 42 (nach der 18 aa-Signalsequenz). Darüber hinaus sagte die RACE-3'-Erweiterung eine lange 3'-UTR von 406 nt voraus (aufgrund des vermutlich „frühen“ Stopcodons, das durch den veränderten Leserahmen erzeugt wird), während der frühere Bericht (Sack und Talbot 1989) nur eine 145 nt 3' vorhersagte. UTR. Beide sagten das gleiche Polyadenylierungssignal (AAUAAAA) voraus. Die Position des Terminationscodons würde zu einem Transkript führen, das wahrscheinlich für Nonsense-vermittelten Zerfall anfällig ist (Nagy und Maquat 1998). Das entsprechende kurze Protein wurde nicht gefunden. GenBank-Daten, die auf mehreren Arten basieren, zeigen, dass dieses „frühe“ Stoppcodon in Human-, Schimpansen- und Bonobo-Genen eine Rasterverschiebung aufgrund eines einzelnen „A“-Nukleotids in der Genomsequenz widerspiegelt (nach Codon 30 des mutmaßlich sezernierten Proteins (Sack und Talbot 1989)) in diesen Organismen Saa3 wird daher als Pseudogen angesehen. Bei anderen Säugetieren ist die Sequenz mit der Transkription und Translation eines 104-aa-Proteins voller Länge kompatibel, dessen Translationsstelle(n) auf Brustepithel beschränkt sein kann (Larson et al. 2003a) und Fettgewebe (Benditt und Meek 1989 Lin et al. 2001). So ist der Mensch Saa3 Ort ist transkribiert aber ist nicht eine Quelle für ein 104-AA-Protein (mit vermutlich der gleichen Situation bei Schimpansen und Bonobos). Diese Unterscheidung ist wichtig, weil Saa3 ist ein authentisches Gen bei anderen Säugetieren (z.B. Mäuse (Benditt und Meek 1989), siehe auch unten).

Read-through-Transkription, vermutlich durch alternatives Spleißen, zwischen humanen Saa Gene wurde berichtet. Wie in Abb. 5 gezeigt, Saa2, Saa3, und Saa4 die gleiche transkriptionelle Orientierung haben. Ein Low-Level-Transkript, das verbindet Saa2 (Exon 3) mit Saa4 (Exon 2) wurde identifiziert, aber das mutmaßliche 208 aa-Protein wurde nicht gefunden. Der Abstand zwischen diesen Exons ist relativ kurz – 10 kb. Im Gegensatz dazu ist Tomita et al. (2015) berichteten von Read-Through-Transkripten, die Exon 3 von verbinden Saa2 mit Exon 1 von Saa3 in mehreren menschlichen Zelllinien. Der C-Terminus des resultierenden Proteins befindet sich an aa 42 des potentiell sekretierten Proteins, im Einklang mit der Rasterverschiebung und dem frühen Stoppcodon in Saa3 oben beschrieben. Ein solches Durchlesen impliziert eine lange Distanz (≈130 kb) für das Spleißen, was selten zu sein scheint (Nacu et al. 2011 Hiratsuka et al. 2008).


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Wissenschaft Translationale Medizin

Band 6, Ausgabe 221
29. Januar 2014

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Von Leonel Maldonado , Jessica E. Teague , Matthew P. Morrow , Iveta Jotova , T. C. Wu , Chenguang Wang , Cindy Desmarais , Jean D. Boyer , Benjamin Tycko , Harlan S. Robins , Rachael A. Clark , Cornelia L. Trimble

Wissenschaft Translationale Medizin 29.01.2014 : 221ra13

T-Helfer 1 (Th1) Immunantworten sind in Zielläsionen nach therapeutischer Impfung nachweisbar.


CMB2004 (Immunität)

Decrease in Ig means the immune response has been successful.

Has different domains, Hc identical as are Lc

IgA---- mucosal immunity, including tears and saliva

IgD--- coexpression with IgM, Secreted in blood serum

IgG---Most common, crosses placenta so protects the fetus, causes opsonisation

The heavy chain has 4 or 5 whilst the light has 2

Composed of 2 beta sheets held via disulphide bridges

It's a heterodimer of alpha and beta

each chain possesses a V and C region

V domains interact with antigen

they are heterodimers where the alpha and beta chains are similar in size as they are both transmembrane

encoded by seperate genes

alpha 2 and beta 2= Ig like

RAG (recombination activating gene) needed. type one and type two. (encode enzymes)
RAG encodes lymphoid specific components of the recombinase therefore helps rejoin the DNA
Also cleave to create a hair pin

Mutations lead to immunodeficiency

In a single b cell one allele of heavy chain expressed and one allele of light chain

Light chain isotype exclusion also must occur

2) combinatorial diversity (different V,D and J sequences recombine)

3) Junctional Diversity (different positions of joints, imprecise) and N regions, random addition of nucleotides at genes junctions by terminal transferase

4) The combinations of Heavy and Light chains

Portions of Ig heavy constant removed from the chromosome
the break is made through switch regions
the substitution is introduced

3 class 1 loci: HLA-A, HLA-B, HLA-C

if heterozygous at each loci one person can express 6 different class 1 molecules

2) Antigen is cleaved to peptide by acid proteases (in endocytic pathway)

3)Vesicle fuses with vesicle containing class II

5) Peptides bind class II molecules

CLIP is a part of the IR (Ii)

MHC class II and Ii are transported through gogli into a compartment where Ii is digested but CLIP remains and binds so it blocks.

2)Negative selection in the bone marrow occurs, the immature b cells which bind to self surface antigens on stromal cells are removed from the repertoire.

3) Migration to the peripheral lymphoid organs and activation (when the mature b cell is bound to foreign antigen)

4)In circulation waiting to meet an antigen, if not they die!

gene rearrangement that is successful produces mu heavy chains

lamda 5- closely resembles constant of lamda chain

It promotes Allelic exclusion by:
-reducing RAG1 and RAG2 expression
This turns it off
5-6 cycles of cell division occur
Surrogate light chain expression will also stop

2 chromosomes per locus so there are 4 attempts, double the chance of success

Acquire other markers (CD molecules)

each lobe is divided into many lobes

each lobule has outer cortex and inner medulla

Then double positive on the pre TCR

zeta chain dimer (intracellular) also present

Apoptosis if not recognised

Depleted of self reactive cells

2)The TCR then scans the APC peptide/MHC complexes,
if no recognition occurs it will disengage
If however recognition occurs then there will be a signal from the TCR complex,

SIGNAL 2: professional APC (those efficient at internalizing antigens) also express co-stimulatory molecules, such as B7.1/2, That bind CD28 to deliver this signal to the T cell. This process is known as SURVIVAL

Icos is related to CD28 and binds to IcosL on APC to induce Cytokine secretion by the T cells

The binding of pathogen associated molecules activates APC (danger signal)

APC upregulates MHC and co-stimulatory molecules

2) TLR signal molecules will induce CCR7 and enhance processing of pathogen derived antigens

3) CCR7 directs migration into lymphoid tissues and augments expression of co-stimulatory molecules and MHC molecules

Express MHC Class II and B7, increases T cell help

Resident in many peripheral tissues as well as lymphoid tissues

They are poor at phagocytosis (don't engulf the microorganism)

Ag binding to BCR upregulates B7 (can provide signal 2)

Found in lymphoid nodes presenting to T cells

Naive T cells, have a low affinity IL2R
Mature T cells, a high affinity IL2R and secrete IL2

Th2: On eosinophils, mast cells and the plasma

TFH: B cell, involved in isotype switching

Opsonisation: Antibody promotes phagocytosis

c3b activated the CR2 (complement receptor 2) also known as CD21 when on the b cell surface

the two signals: 1 is from the BCR, 1 from TLR leading to B cell activation, proliferation and Ig secretion

B cell binds bacterial polysaccharide epitope linked to a toxoid protein (tetanus/diptheria) inactivated bacterial toxin

Antigen is internalised and processed

Peptides from protein component are presented to T cell

Protection requires Ig to capsular polysaccharide

coupling to tetanus converts it to TD

germline centres for within the follicle

B cells rapidly divide forming centroblasts,

2)Form long lived memory cells which recirculate

1 mutation/region/cell division

capture via FCR and CR as immune complexes

centrocytes will compete for Ag on FDC and the signal from TFH

works for 3D and linear epitopes
very sensitive method
detects presence of biological material in wide range of samples

2)INDIRECT
unlabelled primary Ig, Labelled seconday Ig, then substrate, Measure colour

protected by antibodies, IgA and antimicrobial peptides

Tuberculoid Leprosy: Strong Th1 response, few live bacteria, slow progression, granuloma formation

Lepromatous Leprosy: Strong Th2 response, large number of bacteria in macrophages, disseminated infection, fatal if widespread

IFNalpha and IFNbeta induce resistance to viral replication, this occurs by inducing mx proteins, 2'-5' linked adenosine oligomers and the kinase PKR, these genes cause destruction of mRNA so prevent translation of viral proteins

Increase MHC class I expression and antigen presentation in all cells

Activate DC and macropages

Activate NK cells to kill virus infected cells

How is it controlled by the immune system?

some opportunistic infections that arise are Oral Candidiasis, kaposi's sarcoma and pneunmocystis

Antibodies to HIV won't protect the individual but the infections may be controlled by Cytotoxic T cells
(The higher the levels the slower the progression)


8. Blood and Immunity

B cell is activated following binding of antigen
- secrete IgM antibodies
- or undergo class switching to produce any of the other Ig antibodies = changing the CH domains without changing the VH domain or light chains

IgG = most plentiful blood and tissue fluids can be transferred across from the placenta (ma->ba) because of special IgG binding receptor (FcRn) expressed on placenta

IgA = blood and internal tissue fluids as monomers dimeric IgA transported across mucosal epithelium into mucosal secretions of GI, respiratory and Genito-urinary tracts - due to IgA binding receptor expressed by mucosal epithelial cells

IgE = very low levels in blood because most binds to specific receptors (FceR1) expressed by mast cells in tissues

fetus + neonate - liver and spleen

thrombopoietin levels determine platelet count levels
- too high = risk of clot formation
- too low = risk of bleeding

CSF are stimulated by infection

recombinant CSFs useful to improve reduced WBC counts after anticancer drugs


Cell Glycobiology and Development Health and Disease in Glycomedicine

H. Yamada , H. Kiyohara , in Comprehensive Glycoscience , 2007

4.34.3.1.3 Mode of action of anticomplementary activity

All the active pectic polysaccharides activate both the classical and alternative complement pathways. Other acidic polysaccharides such as Plantago mucilage A and paniculatan also activate both pathways. 47,64

The complement system is also assumed to contribute to the prevention of the development of tumors. Host-mediated, anti-tumor (1→3)-β- d -glucans have been indicated to activate the alternative pathway. 53 One such antitumor water-insoluble 6-branched (1→3)-β- d -glucan, lentinan, which was isolated from an edible mushroom, L. edodes (Berk.) Sing., activated C3 but not C1, and results in the generation of the corresponding complement fragments, C3b (large fragment of C3), C5a (small fragment of C5), and factor Ba (small fragment of complement regulator B) by the activation of the alternative complement pathway. 54 It has been postulated that the production of these complement fragments leads to activation of macrophages through enhancement of the incorporation of the C3b–lentinan complex into macrophages. 53,54 Hence the antitumor effect of lentinan has been suggested to be potentiated by the activation of the complement system.

The particulate forms of inulin are known to be activators for the alternative pathway of complement (APC) without affecting classical complement pathway . 4,51 Three polymorphic forms are present for the particulate inulin based on their water solubility β-inulin is instantly soluble in water at 23 °C, α-inulin is soluble at 37 °C with a halftime of 8 min, and γ-inulin is insoluble at 37 °C. 51 γ-Inulin has the highest molecular weight (10000–8500), and shows the most potent activating activity for APC compared with the other particulate forms of inulin. 51 C3 plays several important roles for specific immune response such as antigen presentation and antibody response, induction of redistribution of peptide–MHC complexes, promotion of antigen uptake and expression of costimulatory factors. 56 It has been reported that the intraperitoneal injection of γ-inulin in mice induced deposition of C3 fragment to antigen-presenting cells by APC activation, and enhanced the proliferation of antigen-specific T-cells through this C3 fragment deposition. 65 From these results, it has been deduced that γ-inulin might be a useful adjuvant for systemic vaccination. 66 Several studies have been performed to establish the effectiveness of γ-inulin as vaccine adjuvant against HPV E7 protein of cervical cancer, HbsAg of hepatitis B virus, whole and live viruses and their hemagglutinin of influenza virus, carcinoma, melanoma, whole meningcoccus, tetanus toxoid, diphtheria toxoid, etc. 66

Activation of the complement system through the classical pathway is initiated by the formation of immune complexes. 57 When IgG-depleted normal human serum was used to measure the complement-activating activity of pectic polysaccharides (AAFIIb-2 and-IIb-3) from leaves of Artemisia princeps PAMP, the activity was significantly reduced in comparison to the activity of untreated serum. 67 This observation raises the hypothesis that normal human serum contains antibodies against complement-activating polysaccharides. Because some immunoglobulin receptors are expressed in B-cells, macrophages, dendritic cells, natural killer (NK) cells, and mast cells, 8 this antibody may play an important role in the expression of immunopharmacological activity via the complement-activating pectic polysaccharides in medicinal herbs.

Kiyohara et al. 68 found that normal human sera and human colostrums contained IgM, IgG, immunoglobulin A (IgA), and secretory IgA classes of natural antibodies, which react with the complement-activating pectins, pectic polysaccharides, and arabinogalactans from medicinal herbs by different degrees. The reacting IgG antibody in normal human serum recognized the ramified regions of the active pectins as the active sites for the complement-activating activity. Correlation analysis indicated that a significant and positive correlation was observed between reactivity with the reacting antibody of the IgG class and the degree of complement-activating activity of the active polysaccharides. 68

Sakurai et al. 69 have reported that the pectic polysaccharide, bupleuran 2IIc from B. falcatum, was present in the liver after oral administration to the mice by using antipolysaccharide antibody, and based on this observation they postulated that bupleuran 2IIc can be absorbed from the digestive system into the blood stream. Because immunoglobulin receptors are expressed in several immune cells, 70 the pectic polysaccharide-reacting natural antibodies are assumed to contribute to the expression of immunopharmacological activities of the pectic polysaccharides through the immunoglobulin receptors after absorption. The presence of pectic polysaccharide-reacting natural and secretory IgA antibody in human colostrums also suggested that the same antibody exists in mucosal sites such as the human intestine. 71,72 The IgA receptor has been found to be located on microfold (M) cells of Peyer's patches in the human intestine, and the receptor contributes to the uptake of antigen–IgA immune complexes into Peyer's patches. 73 Sakurai et al. 69 have also reported that bupleuran 2IIc is accumulated in Peyer's patches after oral administration to mice. Meanwhile, dimeric IgA has been assumed to contribute to activate the alternative complement pathway to produce some biologically active complement fragments, 74 and complement components such as C3 and C4 which are known to be produced by the epithelial cells of the intestinal tract. 75 It is also speculated that the formation of immune complexes of pectic polysaccharide-reacting natural IgA antibody with the active pectic polysaccharide in the intestinal fluid may not only participate in effective incorporation of the active pectic polysaccharides into Peyer's patches but also activate complement components in the fluid to result in certain modulations of the intestinal immune system. 68



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